Antipsicóticos
Gabriela Jufe
Federico Rebok
Gabriela Jufe
Médica especialista en Psiquiatría.
Directora del Curso Superior de Psicofarmacología Clínica,
ISFP, APSA.
Ex Directora del Hospital de Emergencias Psiquiátricas
T. de Alvear (GCABA).
Master in Psychopharmacology (Neuroscience Education
Institute, USA).
Co Directora del Curso Centralizado de Psicofarmacología
para residentes (GCBA).
Integrante del Consejo de Redacción de Vertex Revista
Argentina de Psiquiatría.
Federico Rebok
Medico especialista en Psiquiatría y Medicina Legal.
Jefe del Servicio de Emergencia, Hospital “Dr. Braulio A.
Moyano”, GCBA.
Investigador independiente, Carrera de Investigador,
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires.
Profesor Titular, Catedra de Urgencias Psiquiatricas, Facultad
de Medicina, USAL.
Co Director de la Carrera de Especializacion en Psiquiatria,
UCES.
ÍNDICE
Coordinación de edición: Lic. Carolina Pangas - editorial@polemos.com.ar
Diseño y diagramación: D.I. Pilar Diez- mdpdiez@gmail.com
Imágen de tapa / interior: Foto cuidado de salud, de Racool_studio - www.freepik.es
3
4
12
55
115
117
138
Presentación
Introducción
1. Antipsicóticos típicos (neurolépticos)
2. Antipsicóticos atípicos
3. Precauciones para realizar el cambio de un
antipsicótico por otro (típicos y atípicos)
4. Indicaciones de los antipsicóticos
(típicos y atípicos)
Bibliografía general
Este nuevo ebook reproduce el capítulo 4 dedicado a los antipsicóticos, co-
rrespondiente a la quinta edición (2023) de Psicofarmacología Práctica de la
Dra. Jufe, una obra de referencia tanto para los profesionales en formación,
como de orientación clínica imprescindible para la prescripción psicofarma-
cológica racional.
Editorial Polemos agradece a la Dra. Gabriela Jufe y al Dr. Federico Rebok,
por permitir la difusión de este nuevo y signicativo aporte.
PRESENTACIÓN
4
INTRODUCCIÓN
La era moderna en el tratamiento de las psicosis comenzó con la síntesis de
la clorpromazina en 1950. Hasta ese momento se habían utilizado barbitúri-
cos para sedar a individuos psicóticos agitados, pero, a pesar de la marcada
sedación que experimentaban, los pacientes continuaban con los síntomas
psicóticos una vez desaparecido el efecto sedante. En la era pre-antipsicótica
los tratamientos también incluían la aplicación de compresas heladas o los ba-
ños de agua fría, lo que a veces podía empeorar la agitación u otros síntomas.
El conocimiento de la capacidad de la clorpromazina para disminuir la tempe-
ratura corporal en animales contribuyó al interés inicial en esta droga como
sedante preanestésico (1951), y también como agente para controlar a pa-
cientes psicóticos agitados, algunos de los cuales parecían responder favora-
blemente a lo que se consideraba una inducción química de la hipotermia.
Pero la administración, por Deniker y sus colaboradores, de inyecciones de
clorpromazina en dosis de 75 a 150 mg/día a pacientes psicóticos no produjo
cambios signicativos en la temperatura corporal, aunque sí se asoció con una
signicativa disminución de la agitación psicótica. También fue interesante la
observación temprana de que el efecto antipsicótico de la clorpromazina apa-
recía con dosis que producían una mínima sedación, en contraste con lo que
sucedía con los barbitúricos.
Generalidades
Debido a su acción impactante sobre las alucinaciones y las ideas delirantes,
el descubrimiento de los antipsicóticos puso el énfasis en esos síntomas de la
esquizofrenia (síntomas positivos). Pero con el tiempo se vio que esos efectos,
5
Antipsicóticos
si bien disminuían los episodios agudos y las internaciones, no llevaban a un
buen control de la enfermedad. Se fue otorgando, entonces, importancia pro-
gresiva a otros síntomas, como los síntomas negativos (apatía, retraimiento,
falta de placer). Pero tampoco la asociación de síntomas positivos y negativos
puede dar cuenta de todo lo que le sucede al paciente esquizofrénico, y hoy
se propone la existencia de por lo menos cinco dimensiones de síntomas en
la esquizofrenia (EF), incluyendo, además de los positivos y los negativos, los
síntomas cognitivos, los agresivo/hostiles y los depresivo/ansiosos.
Síntomas positivos: este grupo abarca, entre otros, alucinaciones, ideas deli-
rantes, alteraciones del lenguaje, discurso y/o conducta desorganizados, con-
ducta catatónica y agitación. Se supone que podrían estar mediados por una
hiperactividad dopaminérgica en la vía mesolímbica.
Síntomas negativos: incluyen, entre otros, aplanamiento afectivo, retraimien-
to emocional, pasividad, falta de espontaneidad, alogia, abulia y anhedonia.
Entre sus posibles etiologías se encuentra el décit cortical de dopamina (DA)
(que puede ser primario o secundario a antipsicóticos por bloqueo de los re-
ceptores D
2
en la corteza prefrontal). Los síntomas negativos no son una enti-
dad homogénea, y se ha enfatizado mucho la necesidad de diferenciar entre
los primarios y los secundarios. Los primarios son intrínsecos de la EF, y los se-
cundarios son los que aparecen en asociación con (y presumiblemente como
consecuencia de) síntomas positivos, depresión, uso de antipsicóticos y falta
de estimulación del medio. Los síntomas negativos permanentes constituirían
el “síndrome decitario”, compuesto por afecto restringido, disminución del
rango emocional, pobreza del discurso, restricción del interés, disminución de
la curiosidad, del sentido del propósito y del impulso social. Para hablar de
síndrome decitario tienen que estar presentes, por lo menos, 2 de estos sín-
tomas en los 12 meses previos, incluso en períodos de estabilidad clínica.
Síntomas cognitivos: entre los más llamativos se encuentran incoherencia en las
asociaciones, alteración en la uidez verbal, neologismos, problemas para enfo-
car y mantener la atención, alteraciones en el procesamiento de la información
y en la concentración. También se propone la existencia de síntomas cognitivos
secundarios a efectos adversos de los antipsicóticos. El décit cognitivo tiene
un fuerte impacto sobre el funcionamiento emocional y social de los pacientes
esquizofrénicos, independientemente de los síntomas positivos y negativos.
Síntomas agresivo/hostiles: incluyen hostilidad, abuso verbal o físico, automu-
tilaciones, suicidio y alteraciones en el control de los impulsos en general.
Síntomas depresivo/ansiosos: en los pacientes esquizofrénicos se puede en-
contrar humor depresivo, ansiedad, culpa, tensión, irritabilidad y preocupa-
ción. A veces también los efectos adversos extrapiramidales de los antipsicóti-
cos pueden generar síntomas depresivo/ansiosos (en este caso, secundarios).
Son numerosos aún los interrogantes sobre la siopatología de la EF; en reali-
dad, es bastante poco lo que se conoce, y se podría decir que recién dispone-
6
Antipsicóticos
mos de algunas pocas piezas para comenzar a armar un gran rompecabezas.
Algunas de esas piezas son las posibles relaciones entre algunos sistemas neu-
rotransmisores entre sí y con algunos de los síntomas de la enfermedad. Las
primeras teorías sobre la EF apuntaron a una alteración en la función seroto-
nérgica, pero pronto quedaron sobrepasadas por la hipótesis dopaminérgica
del trastorno, que se hizo más fuerte luego de la aparición de la clorpromazina.
Como se ve, hace bastante tiempo que se comenzó a postular la relación entre
DA y EF. Todos los antipsicóticos actuales poseen en mayor o menor grado
la capacidad de bloquear receptores dopaminérgicos, y las drogas agonistas
dopaminérgicas (como la l-dopa o la bromocriptina) pueden producir sínto-
mas psicóticos entre sus efectos adversos. Hace ya tiempo que se volvió a dar
importancia a la serotonina (5-HT) en la siopatología de esta enfermedad, y
otros neurotransmisores más han sido involucrados, entre ellos la acetilcolina
(Ach) y el glutamato (Glu).
Con respecto a la DA, existen al menos 5 subtipos de receptores dopaminér-
gicos (D
1
a D
5
), y, por lo menos, cuatro vías dopaminérgicas que están invo-
lucradas en la siopatología de la EF y/o en el mecanismo de acción de los
antipsicóticos. La vía nigro-estriada, que va desde la sustancia negra hasta los
ganglios de la base, está vinculada con el control de los movimientos; la vía
mesolímbica, que se inicia en el área tegmental ventral y se proyecta hacia el
núcleo accumbens (integrante del sistema límbico) se relaciona con las sensa-
ciones placenteras, la euforia de las drogas de abuso, y con las ideas delirantes
y las alucinaciones (síntomas positivos). La vía mesocortical está vinculada con
la anterior; también se origina en el área tegmental ventral, pero se proyecta
a la corteza límbica (llegando a la corteza prefrontal), donde podría tener un
rol en los síntomas psicóticos positivos y negativos, y en los efectos cognitivos
de los antipsicóticos. La cuarta vía es la que va del hipotálamo a la hipósis, y
que controla la secreción de prolactina (vía túbero-infundibular). Además, en
el bulbo se encuentran receptores dopaminérgicos en la zona quimiorrecep-
tora gatillo, vinculada con la emesis.
En cuanto a la 5-HT, son cada vez más numerosos los subtipos de receptores
que se van descubriendo, y también es de suma importancia el transportador
presináptico de 5-HT (responsable de la recaptación I del neurotransmisor). Es
de interés mencionar al menos cinco vías serotonérgicas, que se originan en los
núcleos del rafe y se dirigen: a la corteza prefrontal (esta vía podría intervenir en
los efectos de la 5-HT sobre las funciones cognitivas), a la corteza límbica (rela-
cionada con las emociones, la ansiedad, el pánico y la memoria), a los ganglios
de la base (vinculada con las acciones de la 5-HT sobre los movimientos y con los
efectos de los fármacos sobre el trastorno obsesivo compulsivo), al hipotálamo
(mediaría las acciones de la 5-HT sobre la conducta alimentaria y el apetito), y a
la médula espinal (relacionada con la función sexual). Además, otros centros en
el tronco cerebral mediarían el control serotonérgico del ciclo sueño-vigilia.
7
Antipsicóticos
La Ach es un neurotransmisor para el que existen receptores de tipo nicotínico
(N) y muscarínico (M), presentando cada uno subtipos. Entre los M es impor-
tante el M1, que interviene en la memoria y en los efectos anticolinérgicos de
las drogas (Tabla 2).
Como se ha mencionado, existen tanto vías dopaminérgicas como serotonér-
gicas que proyectan hacia los ganglios de la base, y ambos sistemas están in-
terrelacionados. El antagonismo 5-HT
2A
previene la excitación de neuronas pi-
ramidales en la corteza prefrontal inducida por 5-HT; hipotéticamente esto da
como resultado liberación de DA en el estriado, que revierte parcialmente el
efecto del bloqueo de los receptores D
2
, reduciendo así los SEP. Estas mismas
neuronas piramidales también están reguladas por receptores adrenérgicos
α
1B
, y cuando se los bloquea, también teóricamente se produce una libera-
ción adicional de DA estriatal, contribuyendo aún más a la disminución de SEP.
También la Ach está conectada con la DA en la vía nigro-estriada, ya que allí la
DA habitualmente suprime la actividad colinérgica.
Se han encontrado anormalidades en la neurotransmisión colinérgica en
pacientes con esquizofrenia: reducción en el número de interneuronas coli-
nérgicas en el estriado, disminución en el número de receptores M
1
y M
4
del
caudado y el putamen, y una disminución en la disponibilidad de receptores
muscarínicos en la corteza y los ganglios basales. Las proyecciones colinérgi-
cas del tronco encefálico se extienden al mesencéfalo, donde estimulan a las
neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y del área tegmental ventral.
Esto conduce a la liberación de dopamina a lo largo de la vía mesolímbica y
al incremento de DA en el estriado. El sistema colinérgico también interactúa
con los sistemas glutamatérgicos y gabaérgicos, sugiriendo que cualquier dis-
función de la neurotransmisión colinérgica puede alterar el balance de excita-
ción e inhibición que es mantenido por el glutamato y el GABA.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el SNC, y las neu-
ronas glutamatérgicas se encuentran distribuidas en todo el cerebro. Existen
varios subtipos de receptores para el glutamato, y se los clasica como iono-
trópicos o metabotrópicos. A su vez, los receptores ionotrópicos pueden ser
clasicados en receptores NMDA (n-metil-D-aspartato) y receptores no-NMDA.
Los receptores ionotrópicos afectan el patrón de disparo de las neuronas do-
paminérgicas a nivel del mesencéfalo. Los sistemas glutamatérgicos podrían
ser un nuevo blanco en el tratamiento de la EF. Una de las observaciones que
dio pie a esta hipótesis fue el efecto psicotomimético de la fenciclidina (PCP o
“polvo de ángel”), que produce un modelo humano de EF mejor que el de la
anfetamina, ya que provoca síntomas negativos, además de una psicosis agu-
da de síntomas principalmente positivos. Estos efectos de la fenciclidina se de-
ben, al menos en parte, a su capacidad para bloquear el canal iónico asociado
con el receptor NMDA. Parece haber una estrecha relación entre los sistemas
glutamatérgicos y dopaminérgicos, y se ha propuesto que en la EF existiría
8
Antipsicóticos
una disfunción de esta relación, explicando así la ecacia de los bloqueantes
dopaminérgicos para mejorar un trastorno en la transmisión glutamatérgica.
En comparación con los controles sanos, los pacientes con esquizofrenia pare-
cen presentar una mayor concentración de glutamina y una menor concentra-
ción de glutamato a nivel frontal. Estos niveles de glutamato y glutamina pa-
recen disminuir con la edad. De esta manera, las anormalidades en el sistema
glutamatérgico cambian a medida que avanza la enfermedad. En la enfermedad
temprana, el incremento de glutamato en la corteza frontal se asocia con la se-
veridad de los síntomas positivos, pero con el paso del tiempo y la exposición
a medicamentos, el glutamato disminuye, al igual que los síntomas positivos.
Finalmente, en 2001 se descubrieron los TAAR (trace amine-associated recep-
tors), receptores asociados con aminas traza. Estos receptores se encuentran
distribuidos por todo el cuerpo, y pueden ser activados por aminas traza, pero
también por monoaminas como la DA y la 5-HT, lo cual signica que tendrían
el potencial de modular estos neurotransmisores. El TAAR1 parece ser el re-
ceptor más distribuido en el cerebro: es un receptor ligado a la proteína G, y
se encuentra localizado principalmente de manera intracelular, pero puede
movilizarse a la membrana plasmática después de crear un heterodímero con
otro receptor. En el caso de la esquizofrenia, el TAAR1 tiene la habilidad de he-
terodimerizarse con los receptores D
2
de la membrana plasmática, conducien-
do a una internalización de ambos receptores, con la consecuente reducción
de la expresión dopaminérgica; y postulándose que también podría modular
la señalización serotonérgica y glutamatérgica. Las variaciones genéticas del
TAAR1 que se han observado en la esquizofrenia podrían contribuir a explicar
la disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica.
Neurolépticos y antipsicóticos atípicos
El grupo de las drogas antipsicóticas incluye una gran variedad de compues-
tos de probada ecacia en el manejo de un amplio rango de síntomas psicó-
ticos, y particularmente útiles en el tratamiento de la EF y la manía. Cuando
se los comenzó a utilizar, se vio que el efecto antipsicótico se evidenciaba al
mismo tiempo que aparecían efectos adversos que formaban un cuadro al
que se denominó síndrome neuroléptico. Este síndrome fue descrito por Delay
y Deniker en 1950, y puede resumirse en tres manifestaciones principales: en-
lentecimiento psicomotor, tranquilidad emocional e indiferencia afectiva. Se
pensó entonces que ese síndrome era un correlato necesario de la aparición
del efecto antipsicótico, por lo cual se denominó neurolépticos a las drogas
que producían ambos efectos, y con el tratamiento se buscaba “neuroleptizar”
al paciente suponiendo que de esa manera se iba a lograr el efecto antipsicó-
tico. Pero con el tiempo se fueron discriminando ambos efectos, y desde hace
tiempo se sabe que el síndrome neuroléptico es un efecto adverso básicamen-
te de tipo extrapiramidal, y no debe ser un objetivo a alcanzar, ya que el efecto
9
Antipsicóticos
antipsicótico puede lograrse sin él. Más aún, desde hace tiempo la búsqueda
de nuevas drogas antipsicóticas se orienta hacia el hallazgo de compuestos
que no lo produzcan (ver Antipsicóticos atípicos), y varios de los fármacos de
que disponemos no lo generan o lo hacen muy raramente. Es por este motivo
que, actualmente, se tiende a llamar a este grupo drogas antipsicóticas y no
neurolépticas. Por lo tanto, se podría decir que posteriormente, el grupo de
los antipsicóticos quedó conformado por los antipsicóticos clásicos, tradicio-
nales o neurolépticos, y los antipsicóticos atípicos (a los que no tiene sentido
denominar “neurolépticos atípicos”). Hubo mucha expectativa en que estos
fármacos no solo iban a producir menos síntomas extrapiramidales (no iban a
ser neurolépticos), sino que también iban a ser más ecaces para el tratamien-
to de los distintos dominios sintomáticos de la EF. Este tema se revisará más
adelante, en el apartado correspondiente a Antipsicóticos atípicos.

En la siguiente clasicación se enumerarán todos los antipsicóticos (típicos y
atípicos, en uso o históricos, como la reserpina).
Fenotiazinas
Las fenotiazinas tienen en común un núcleo heterocíclico compuesto por con-
jugación de 2 anillos bencénicos con una tiazina (heterociclo que contiene un
azufre y un nitrógeno), o sea que tienen una estructura compuesta por tres
anillos (tricíclica). También presentan una cadena lateral, de acuerdo a la cual
se clasicarán en:
■ Alifáticas: clorpromazina, levomepromazina, prometazina
a
(a esta última
se la utiliza como antialérgico o como hipnótico).
■ Piperidínicas: tioridazina, propericiazina
b
, pipotiazina
b
, mesoridazina
b
.
■ Piperazínicas: triuperazina, perfenazina
c
, ufenazina
b
.
Tioxantenos
Tienen una estructura de tres anillos similar a la de las fenotiazinas. De acuerdo
a la cadena lateral también se clasican en:
■ Alifáticos: clorprotixeno
b
.
■ Piperazínicos: zuclopentixol, tiotixeno
b
.
Butirofenonas (fenilbutilpiperidinas)
En este grupo se incluyen el haloperidol, el bromperidol y el droperidol
a
(en
nuestro país se lo utiliza en la neuroleptoanalgesia).
Difenilbutilpiperidinas
Son derivadas de las butirofenonas, y entre ellas se encuentran la pimozida
b
, el
uspirileno, el penuridol y la domperidona
a
(se la utiliza como antiemético).
10
Antipsicóticos
Dibenzodiazepinas
Clozapina.
Dibenzotiazepinas
Clotiapina y quetiapina.
Dibenzoxazepinas
Loxapina
b
.
Benzamidas
Las drogas de este grupo son la sulpirida, la amisulprida
b
y la metoclopramida
a
(se la utiliza como antiemético).
Indoles
Molindona
b
.
Derivados benzisoxazólicos
Risperidona, paliperidona e iloperidona
b.
Tienobenzodiazepinas
Olanzapina.
Benzotiazolilpiperazinas
Ziprasidona.
Derivados quinolinónicos
Aripiprazol.
N-arilpiperazina
Brexpiprazol.
Fenilpiperazina
Cariprazina.
Fenilindoles
Sertindol
Benzisotiazoles
Lurasidona
Dibenzooxepino pirrol
Asenapina
Alcaloides de la rauwola
Reserpina
a
.
Otros
Pimavanserina.
11
Antipsicóticos
a
No se utiliza como antipsicótico.
b
No está disponible en nuestro país.
c
En la Argentina no se la comercializa como monodroga.
Tabla 1. Clasicación de los antipsicóticos según la Neuroscience-based Nomenclatu-
re, 3ª edición
Antagonistas de receptores (D
2
, 5-HT
2
). DS-RAn
Clorpromazina, tioridazina, ziprasidona, olanzapina, sertindol, lurasidona, loxapina, iloperidona
Antagonistas de receptores (D
2
). D-Ran
Pipotiazina, triuperazina, zuclopentixol, haloperidol, sulpirida, amisulprida
Antagonistas de receptores (D
2
, 5-HT
2
, NE
α2
). DSN-RAn
Clozapina, risperidona, paliperidona, asenapina
MM, antagonistas de receptores (D
2
, 5-HT
2
, e inhibidor de la recaptación (NET) (metabolito)).
DS-MM
Quetiapina
Agonista parcial de receptores (D
2
, 5-HT
1A
). DS-RPA
Aripiprazol, Brexpiprazol
Agonista parcial (D
2
, 5-HT
1A
) y antagonista de receptores. DS-PAA
Cariprazina
Antagonista de receptores (5-HT
2A
). S-Ran
Pimavanserina
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12
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción terapéutica de los fármacos antipsicóticos se com-
prende solo parcialmente. Todos ellos (los típicos y los atípicos) son antago-
nistas de los receptores dopaminérgicos D
2
, pero también de otros receptores.
El complejo cuadro de propiedades de unión a receptores hace difícil deter-
minar con precisión el mecanismo de acción, por lo que a continuación, y con
nes didácticos, al igual que en el apartado correspondiente a los antipsicó-
ticos atípicos, se describirán las consecuencias correspondientes a cada blo-
queo por separado. Además, no hay que olvidar que los efectos terapéuticos
completos de los antipsicóticos tardan semanas en ir apareciendo (de manera
similar a lo que sucede con los antidepresivos), y lo hacen de manera mucho
más lenta que el tiempo que se requiere para bloquear los receptores en el
SNC. De modo similar, los efectos continúan una vez que los niveles plasmáti-
cos del medicamento dejan de ser detectables cuando el paciente suspende
la medicación. Estas observaciones hacen pensar que la respuesta terapéuti-
ca a los antipsicóticos es secundaria o adaptativa al bloqueo de receptores, y
que el tiempo que demora en aparecer aún es desconocido, pero que podría
estar relacionado con cambios en la expresión genómica, la síntesis proteica,
y la ulterior reorganización sináptica. Sin embargo, también hay una respuesta
temprana a los antipsicóticos, y se ve que pacientes en episodios agudos pue-
den mejorar luego de unas pocas dosis. Esto ha sugerido otra hipótesis para
el aparente retraso en la respuesta a los antipsicóticos: quizás una vez que se
bloquearon sucientemente los receptores D
2
la psicosis comienza a amainar,
pero el proceso psicológico de deconstrucción de la cosmovisión psicótica del
13
Antipsicóticos
mundo, que lleva a una mayor resolución del cuadro, demora más tiempo, y
conduce a la opinión de que los antipsicóticos tardan semanas en hacer efecto.
Bloqueo D
2
Todos los antipsicóticos conocidos tienen la propiedad de bloquear los re-
ceptores dopaminérgicos del subtipo D
2
(excepto la pimavanserina), y se
propuso que este bloqueo estaría relacionado con el efecto antipsicótico. La
ecacia clínica de los antipsicóticos convencionales parece correlacionarse
con una ocupación de los receptores D
2
superior al 65%, mientras que la hi-
perprolactinemia se asocia con una ocupación D
2
del 50 al 75% y los síntomas
extrapiramidales (SEP), con una del 78%. Pero los efectos terapéuticos de los
antipsicóticos en la EF posiblemente no se deban únicamente a un bloqueo
postsináptico de sistemas dopaminérgicos hiperactivos, ya que el bloqueo de
los receptores se establece en horas, mientras que la mejoría de los síntomas
habitualmente demanda varias semanas. Por otra parte, casi todos los antip-
sicóticos actúan sobre otros receptores además de los D
2
y, sobre todo con
las nuevas drogas, estas acciones podrían ser tanto o más importantes que el
bloqueo D
2
.
Como se describe en la Tabla 2, el bloqueo D
2
, además de tener relación (a
largo plazo) con el efecto antipsicótico, puede producir otros efectos, algunos
terapéuticos y otros adversos, dependiendo de la vía dopaminérgica en que
se produce.
Bloqueo de otros receptores
El bloqueo de otros receptores, además de contribuir, quizás a largo plazo, al
efecto antipsicótico, genera en lo inmediato otros efectos (Tabla 3), que tam-
bién pueden ser terapéuticos o adversos:
■ El bloqueo muscarínico se maniesta, en general, como efectos adversos
de tipo atropínico. Pero, por otra parte, las drogas anticolinérgicas se utili-
zan en el tratamiento de varios síntomas extrapiramidales (SEP) causados
por los antipsicóticos, por lo que el bloqueo M contribuye, entonces, a dis-
minuir la incidencia y/o severidad de dichos síntomas.
Tabla 2. Consecuencias clínicas del bloqueo D
2
VIA o ESTRUCTURA EFECTOS ADVERSOS EFECTO TERAPÉUTICO
NIGRO-ESTRIADA Extrapiramidales Trat. enfermedad de Huntington
MESOLÍMBICA
Síndrome amotivacional
Aplanamiento afectivo
Antipsicótico
MESOCORTICAL
Anergia psíquica
Disminución de la iniciativa
Antipsicótico
TÚBERO-INFUNDIBULAR Hiperprolactinemia -
ZQRG - Antiemético
ZQRG: Zona quimiorreceptora gatillo
14
Antipsicóticos
■ El bloqueo adrenérgico α
1
se maniesta principalmente como hipotensión
ortostática, pero también contribuye a la aparición de otros efectos adver-
sos como la eyaculación retrógrada y la sedación.
■ El bloqueo histaminérgico H
1
es la principal acción farmacológica relacio-
nada con la sedación, y también se vincula con el aumento de peso.
■ El bloqueo de los canales de calcio (en las neuronas, el músculo cardíaco y el
músculo liso) otorga, por un lado, una mayor probabilidad de producir efec-
tos adversos a nivel cardiovascular, y, por otro lado, contribuye a la aparición
de eyaculación retrógrada. Entre los antipsicóticos que bloquean los canales
de calcio se encuentran la tioridazina, la triuperazina y la pimozida.
Tabla 3. Consecuencias clínicas derivadas de los bloqueos α
1
, H
1
, M
1
y de los canales de
calcio
BLOQUEO EFECTO CLÍNICO
α
1
Hipotensión ortostática, taquicardia reeja, sedación, congestión nasal, mareos,
eyaculación retrógrada, hipersalivación, incontinencia urinaria, ¿ ↓ SEP?
H
1
Sedación, ansiólisis, antiemesis, ↑ peso, potenciación de depresores centrales,
confusión
M
1
Sequedad bucal, visión borrosa, constipación, taquicardia, cambios en QRS, ↑
presión intraocular, retención urinaria, trastornos cognitivos, delirium,↓ SEP
Canales de calcio Efectos adversos cardiovasculares, eyaculación retrógrada
SEP: síntomas extrapiramidales
Efectos farmacológicos
Cada antipsicótico típico tiene distinta potencia para bloquear cada uno de los
receptores mencionados y provocar, por lo tanto, un determinado efecto farma-
cológico. Así cada droga, administrada en una dosis terapéutica, presenta un
determinado espectro de efectos adversos, que variará de un fármaco o grupo
de fármacos a otro, constituyéndose grupos clínicamente distintos. En la Tabla
4 se comparan las potencias relativas de las cuatro drogas antipsicóticas típicas
principales a nivel de los distintos receptores y, en consecuencia, las potencias
relativas para producir determinados efectos terapéuticos o adversos.
El efecto antipsicótico, para los antipsicóticos clásicos, se reere principalmen-
te a la ecacia sobre los llamados síntomas positivos (alucinaciones, delirios,
etc.) y las potencias antipsicóticas se correlacionan con las potencias blo-
queantes D
2
y determinan las dosis equivalentes de estas drogas para lograr
un efecto antipsicótico similar (Tabla 5).
Como se deduce de esta tabla, lo que varía de una droga a otra es la potencia
para producir determinado efecto, y no la ecacia. Es decir que ni aun los an-
tipsicóticos clásicos llamados “incisivos” tienen mayor ecacia que el resto de
los agentes. Dentro de los antipsicóticos típicos ninguno es más ecaz que
otro, y si se utilizan las dosis equivalentes es de esperar poder obtener el mis-
mo efecto antipsicótico y en el mismo tiempo con una droga que con otra.
15
Antipsicóticos
Lo que sí variará, por supuesto, es el perl de otros efectos que acompañará
al efecto terapéutico, lo cual muchas veces motivará la elección de una droga
en vez de otra (por ejemplo, 10 mg de haloperidol podrán producir el mismo
efecto antipsicótico que 500 mg de clorpromazina o de tioridazina, pero habrá
que evaluar si el paciente tolera la intensa sedación, hipotensión, y/o síntomas
atropínicos que se presentarán con los dos últimos fármacos o los síntomas
extrapiramidales que probablemente aparecerán con el primero).
Tabla 4. Potencias bloqueantes relativas de los 4 principales antipsicóticos típicos, y
efectos derivados.*
CLORPROMAZINA TIORIDAZINA TRIFLUPERAZINA HALOPERIDOL
BLOQUEO D
2
+ + +++ ++++
BLOQUEO M ++ +++ + +
BLOQUEO α
1
+++ ++ + +
BLOQUEO H
1
++++ +++ + +
Efecto antipsicótico + + +++ ++++
Extrapiramidalismos ++ + +++ +++
Efectos atropínicos ++ +++ + +
Hiperprolactinemia + + +++ ++++
Hipotensión ortostática +++ ++ + +
Sedación ++++ +++ + +
DOSIS EQUIVALENTE (mg) 100 100 5 2
CLASIFICACION CLINICA Sedativo De transición Incisivo Incisivo
* +, ++, +++, ++++ indican potencia creciente, pero las relaciones no son matemáticas (por ejemplo, ++
no indica potencia doble que +).
NOTA: las características mencionadas para cada droga pueden ser válidas para otros fármacos del
mismo grupo químico; por ejemplo, lo descrito para clorpromazina es válido también para la levo-
mepromazina.
Tabla 5. Dosis equivalentes aproximadas de los antipsicóticos típicos para producir
efecto antipsicótico
DROGA mg
Clorpromazina 100
Levomepromazina 100
Tioridazina 100
Propericiazina 20
Triuperazina 5
Haloperidol 2
Bromperidol 2
Pimozida 2
Zuclopentixol 8
Clotiapina 160
16
Antipsicóticos

Como ya se ha mencionado, las diferentes potencias relativas para los diversos
efectos de los antipsicóticos típicos permiten clasicarlos en 3 grupos clínicos:
sedativos, incisivos y de transición.
Sedativos
Se denomina así a los antipsicóticos que poseen una intensa acción sedante,
que puede ser un efecto adverso o un efecto terapéutico aprovechable cuan-
do el paciente, además del efecto antipsicótico, necesita sedación diurna o
padece de insomnio. Los efectos adversos preponderantes de estas drogas
son la sedación y la hipotensión ortostática; con cierta frecuencia se observan
los efectos atropínicos y, más raramente, los síntomas extrapiramidales. Es im-
portante recalcar que, aunque poco frecuentes, los síntomas extrapiramidales
pueden observarse. En este grupo se incluyen, principalmente, las fenotiazi-
nas alifáticas. También es muy sedante la clotiapina.
Incisivos
Se llama así a las drogas que producen un efecto antipsicótico más despojado
de sedación. Esta denominación conduce a veces a un error, porque el térmi-
no “incisivo” induce a pensar que son drogas más ecaces que otras sobre los
síntomas psicóticos. Esto no es así, ya que no se ha demostrado hasta el mo-
mento que entre los antipsicóticos tradicionales haya alguno más ecaz que
otro. Los efectos adversos preponderantes de este grupo de drogas son los
extrapiramidales y los producidos por aumento de la prolactina y, con menor
frecuencia, la sedación, la hipotensión ortostática y los efectos atropínicos. En
este grupo se incluyen, principalmente, las fenotiazinas piperazínicas, las buti-
rofenonas, la pimozida y el zuclopentixol.
De transición
Se llama así a las drogas que se ubican en un espectro intermedio entre los
dos grupos anteriores. Se caracterizan por la muy baja frecuencia (y, general-
mente, baja intensidad) de efectos extrapiramidales y por poseer importantes
efectos atropínicos. También producen bastante sedación e hipotensión. En
este grupo se incluye, principalmente, a las fenotiazinas piperidínicas, y es el
grupo clínicamente más relacionado con los antipsicóticos atípicos (algunos
autores incluyen a la tioridazina entre los atípicos).
La clasicación de los antipsicóticos en sedativos, incisivos y de transición está
tendiendo a ser reemplazada por la de antipsicóticos de alta potencia (serían
los incisivos) y de baja potencia (engloba a los sedativos y los de transición).
17
Antipsicóticos
Farmacocinética
Generalidades
Absorción: muchos antipsicóticos típicos tienen una absorción impredecible
cuando se los administra por vía oral, e interactúan con la comida y con otras
drogas. Las preparaciones líquidas presentan una absorción más rápida y más
conable. La administración intramuscular (IM) puede aumentar hasta 10 ve-
ces la biodisponibilidad, lo que debe ser tomado en cuenta cuando se cambia
la vía de administración, pero se quiere mantener el mismo nivel plasmático
de droga. Por vía IM el pico plasmático se alcanza en 30 a 60 minutos, pero el
efecto ya comienza a aparecer a los 15 a 20 minutos. Algunos antipsicóticos
pueden administrarse por vía intravenosa (IV) en la urgencia.
Distribución: son, en general, drogas liposolubles, con alto volumen de distri-
bución y alta unión a las proteínas plasmáticas (alrededor del 90%). Por ser tan
lipofílicas se acumulan en cerebro, pulmón y otros órganos muy irrigados, pa-
san con facilidad a la circulación fetal y a la leche materna, y es prácticamente
imposible eliminarlas por diálisis.
Metabolismo: las principales vías metabólicas son la oxidación por enzimas mi-
crosomales hepáticas y la conjugación con ácido glucurónico. La mayoría de los
antipsicóticos se metaboliza por el CYP450. Algunos de los metabolitos son ac-
tivos y pueden contribuir a la actividad farmacológica, pero también entorpecer
la correlación entre el efecto clínico y el dosaje del antipsicótico en plasma. Los
antipsicóticos menos potentes pueden autoinducir su metabolismo.
El feto, el recién nacido y el anciano tienen menor capacidad para metabolizar
y eliminar estas drogas; los niños las metabolizan más rápidamente que los
adultos.
En general se acepta que la vida media (T1/2) es de 20 a 40 horas, y para la
mayoría de los antipsicóticos los efectos biológicos de una dosis única persis-
ten por lo menos 24 horas. Gracias a esto, una vez que el paciente se habituó
a los efectos adversos o estos fueron corregidos por el médico, estas drogas
se pueden administrar en una única toma (generalmente nocturna). Existen
numerosos factores, como las variaciones genéticas en la velocidad metabóli-
ca, la edad y las interacciones con otras drogas, que pueden modicar la T1/2
de los antipsicóticos al punto de que los niveles plasmáticos pueden variar 10
a 20 veces entre un individuo y otro. Una vez suspendida la administración
de un antipsicótico pueden detectarse metabolitos de algunas de las drogas
circulando en plasma durante varios meses. Esta eliminación tan lenta puede
explicar, desde la farmacocinética, dos hechos observables cuando se realiza
un tratamiento antipsicótico: la persistencia (e incluso la aparición) de efectos
adversos de tipo extrapiramidal en pacientes que ya no reciben la droga, y la
lenta reaparición de los síntomas psicóticos (con un intervalo de hasta meses
de duración) una vez que se ha suspendido el tratamiento.
Excreción: se realiza por orina, y en menor medida por bilis.
18
Antipsicóticos
Para pocos antipsicóticos típicos se ha estudiado la farmacocinética en forma
individual. La más estudiada ha sido la de la clorpromazina.
Clorpromazina
Cuando se la administra por vía oral la absorción es lenta e irregular, se modica
en forma imprevisible con los alimentos y disminuye cuando se la da junto con
antiácidos, anticolinérgicos, café y té. Por lo tanto, la ingesta de estas sustancias
debe realizarse recién 2 a 4 horas después de la toma de clorpromazina, sobre
todo cuando se están utilizando dosis muy bajas, como las de un tratamiento de
mantenimiento. Hay controversia sobre si los anticolinérgicos pueden disminuir
la absorción intestinal de algunos antipsicóticos, incluida la clorpromazina. El
pico plasmático para la clorpromazina se alcanza en 2 a 4 horas. Se observa un
importante efecto de primer paso hepático e intestinal, por el que se puede me-
tabolizar hasta el 66% de la droga administrada. Este hecho explica que, cuando
se la da por vía intramuscular, la biodisponibilidad aumenta entre 1 y 4 veces.
Por esta vía, la concentración plasmática máxima se obtiene en 10 a 30 minutos.
Si se requiere una acción más rápida, la inyección intramuscular puede efectuar-
se en el músculo deltoides, más irrigado que el glúteo.
La vía intravenosa, si bien se utiliza en la urgencia, no ha sido aprobada por la
FDA (Food and Drug Administration, EE.UU.) para ningún antipsicótico excepto
el droperidol (en la neuroleptoanalgesia). La distribución de la clorpromazina
es generalizada y no uniforme, ya que la droga se acumula en cerebro, pulmón
y otros tejidos muy irrigados; por ejemplo, la concentración en cerebro puede
ser hasta 10 veces mayor que la sanguínea. La unión a proteínas plasmáticas es
alta (90 a 98%), por lo que es difícil la extracción de la droga por diálisis en caso
de intoxicación. El volumen de distribución es alto (20 l/kg). Pasa a la circula-
ción fetal y a la leche materna. La cinética de eliminación de la clorpromazina
se describe adecuadamente mediante un modelo bicompartimental, con una
T1/2 α de unas 2 horas y una T1/2 β del orden de las 30 horas. El metabolismo
de la clorpromazina es hepático, principalmente por oxidación microsomal y
conjugación con glucurónico. La clorpromazina tiene 10 a 12 metabolitos, mu-
chos de ellos activos (como la 7-hidroxiclorpromazina y la mesoridazina, que en
otros países se comercializa como antipsicótico). Las principales isoenzimas del
CYP450 que intervienen en su metabolismo son la 1A2 y la 2D6. El feto, el recién
nacido y el anciano tienen menor capacidad para metabolizarla, mientras que
en los niños la biotransformación es más rápida que en los adultos.
Los metabolitos se eliminan principalmente por orina, y en menor cantidad
por bilis.
Tioridazina
Por sus efectos anticolinérgicos puede retardar su propia absorción. Es bastan-
te hidrosoluble y está mucho menos unida a las proteínas plasmáticas que la
clorpromazina. Tiene muchos metabolitos activos, a los cuales se debe buena
19
Antipsicóticos
parte de la acción farmacológica, y entre los que también se encuentra la me-
soridazina. Las principales isoenzimas del CYP450 involucradas en el metabo-
lismo de la tioridazina son la 1A2 y la 2D6.
Haloperidol
Tiene menos efecto de primer paso hepático e intestinal que la clorpromazi-
na. Se metaboliza principalmente por N-desalquilación, y en su metabolismo
interviene principalmente el CYP3A4, aunque también el 1A2 y el 2D6. Los
metabolitos pueden conjugarse con ácido glucurónico y son casi todos inac-
tivos. Algún metabolito activo ha sido vinculado con neurotoxicidad. El hecho
de tener prácticamente solo metabolitos inactivos hace que sea uno de los
antipsicóticos que tiene una mejor correlación entre nivel plasmático y efecto
terapéutico.
Pimozida
El dato más destacable de su farmacocinética es su T1/2 larga, de 55 horas. De
todas maneras, esto no le otorga una diferencia en la práctica, ya que se admi-
nistra una vez por día. La principal isoenzima metabolizadora es la 3A4, pero
también interviene el CYP2D6.
Fluspirileno
Es otra droga con T1/2 larga, que en este caso permite la administración de la
droga 1 vez por semana. La única vía de administración es IM (ver antipsicóti-
cos de acción prolongada).
Dosaje de niveles plasmáticos
Cada vez se está haciendo más hincapié en la importancia del dosaje de ni-
veles plasmáticos de psicofármacos, y esto no solo es válido para los estabili-
zadores del ánimo, sino también para los antipsicóticos. El dosaje de niveles
plasmáticos de antipsicóticos podría ser útil en el manejo de algunos subgru-
pos especícos, como niños y adolescentes, embarazadas, ancianos, así como
en pacientes con discapacidad intelectual y con consumo de sustancias. Inde-
pendientemente de los perles de los pacientes, entre las indicaciones espe-
cícas para el dosaje plasmático de antipsicóticos se incluyen: una respuesta
deciente al tratamiento dentro del rango de dosis terapéutica, la evaluación
de la adherencia al fármaco, los problemas de tolerabilidad, y las interacciones
farmacológicas (sobre todo para la prevención y tratamiento de diversos efec-
tos adversos relacionados con antipsicóticos).
El consenso entre la Sociedad Americana de Psicofarmacología Clínica y la task
force de Monitoreo de Fármacos Terapéuticos de la Asociación de Neuropsico-
farmacología y Farmacopsiquiatría, indica:
1. que la toma de la muestra para el dosaje plasmático debería realizarse una
20
Antipsicóticos
vez alcanzado el estado estacionario. Este estado estacionario se alcanza
a las 4 a 5 T1/2 de eliminación, o sea, dentro de la primera semana de la
dosis de mantenimiento para la mayoría de los antipsicóticos (excepto
para compuestos con una T1/2 particularmente larga, como el aripiprazol,
el brexpiprazol, la cariprazina -y su principal metabolito activo, la didesme-
til-cariprazina- y el sertindol) (ver Antipsicóticos atípicos).
2. El momento apropiado de toma de la muestra es inmediatamente antes
de la toma de la dosis matinal o, en otras palabras, 24 horas después de la
última dosis, si el antipsicótico se prescribe para tomar por la mañana. Para
los antipsicóticos recetados para tomar por la noche, el intervalo para la
extracción de sangre es de 12 horas.
3. En el caso de los antipsicóticos de depósito/inyectables de larga duración
(LAI, por sus siglas en inglés), el momento apropiado de toma de la muestra
es inmediatamente antes de la nueva aplicación.
4. En el caso de los antipsicóticos típicos como el haloperidol, la ufenazina
y la perfenazina, se recomienda el dosaje plasmático para la titulación a la
dosis objetivo, así como para indicaciones especiales.
5. Las concentraciones plasmáticas subterapéuticas podrían asociarse con un
riesgo de menor respuesta, mientras que las concentraciones supratera-
péuticas podrían relacionarse con un incremento del riesgo de intorerancia
o efectos adversos (especialmente síntomas extrapiramidales y convulsio-
nes, pero también otros efectos dosis-dependientes [dependiendo del an-
tipsicótico], tales como la sedación, la hipersalivación, los mareos/ortosta-
sis, y la prolongación del intervalo QTc).
6. El dosaje plasmático podría ser especialmente útil en las siguientes situa-
ciones: (i) adherencia incierta a los antipsicóticos, (ii) ausencia de respuesta
clínica dentro del rango de dosis terapéutica establecida, (iii) recurrencia
o recaída de los síntomas durante el tratamiento de mantenimiento, (iv)
presencia de efectos adversos, (v) tratamiento combinado con fármacos
que presenten propiedades inductoras o inhibidoras, (vi) peculiaridades
genéticas de vías involucradas en el metabolismo de los antipsicóticos,
(vii) pacientes con peso corporal o índice de masa corporal anormalmente
alto o bajo, (viii) pacientes embarazadas o lactantes, (ix) pacientes niños
o adolescentes, (x) pacientes ancianos, (xi) pacientes con discapacidad in-
telectual, (xii) pacientes con comorbilidades relevantes desde el punto de
vista farmacocinético, tales como alteraciones hepáticas, renales o cardio-
vasculares, (xiii) pacientes con condiciones inamatorias agudas o crónicas
e infecciones, (xiv) cuidado post-operatorio de pacientes sometidos a re-
sección gastrointestinal restrictiva o cirugía bariátrica, (xv) cambios entre
la preparación original y las formas genéricas de antipsicóticos (debido a
posibles diferencias de equivalencia terapéutica), (xvi) cambios entre an-
tipsicóticos orales y LAI, (xvii) programas de farmacovigilancia, (xviii) inves-
tigación.
21
Antipsicóticos
7. El rango terapéutico de referencia en sangre para el haloperidol es de 1 a 10
ng/ml, siendo el nivel de alerta de laboratorio un valor de 15 ng/ml o más.
8. Para la triuperazina, el rango terapéutico de referencia en sangre (menor
nivel de evidencia) es de 1 a 10 ng/ml, siendo el nivel de alerta de laborato-
rio un valor de 100 a 200 ng/ml.
Efectos adversos
Sobre el SNC
1. Efectos colaterales motores
Se trata de un conjunto de trastornos del movimiento producidos principal-
mente por los neurolépticos más potentes y con menos acción anticolinérgica
y antiserotonérgica (ver Antipsicóticos atípicos), entre ellos el haloperidol y la
triuperazina. En el DSM-IV, en el apéndice B, se incluyó por primera vez para
su futuro estudio a los trastornos del movimiento inducidos por medicación.
En el DSM-5 y el DSM-5-TR estos pasaron a estar incluidos en un capítulo de-
nominado “Trastornos motores inducidos por medicamentos y otros efectos
adversos de los medicamentos”.
Distonías agudas
Cuadro clínico: las distonías son alteraciones del tono muscular que pueden
manifestarse como posturas anormales de la cabeza y el cuello en relación
al cuerpo (retrocolis, torticolis), espasmos de los músculos de la masticación,
alteraciones en la deglución (disfagia), el habla o la respiración (disfonía o es-
pasmo laringo-faríngeo, que puede ser mortal), blefarospasmo, discurso em-
pastado por hipertonía de la lengua, posiciones anormales de las extremida-
des o del tronco (opistótonos); la contracción lenta de los músculos puede
causar también movimientos involuntarios, como la desviación de los ojos
hacia arriba, abajo o a los costados (crisis oculogiras) o la protrusión de la len-
gua. Existe una gran variabilidad en la severidad de los síntomas (desde muy
leves y solucionables con corrección postural hasta mortales, como el espas-
mo laringo-faríngeo) y en las áreas del cuerpo que pueden verse afectadas,
que pueden ser todas. No es necesario que esté presente el signo de la “rueda
dentada” para hacer un diagnóstico de distonía aguda, ya que dicho signo co-
rresponde a la rigidez de tipo parkinsoniano. La duración del cuadro puede
ser muy breve, pero también puede prolongarse. Existe una forma de distonía
tardía (ver Síndromes tardíos).
Síntomas asociados: el comienzo del trastorno a menudo se acompaña de
miedo y ansiedad (sobre todo cuando no se ha advertido al paciente y/o sus
familiares sobre la posibilidad de que aparezca), y también pueden asociarse
calambres o dolores en los músculos afectados. Las distonías agudas pueden
ser tan molestas y angustiantes que guran, junto con la acatisia, entre las
22
Antipsicóticos
principales causas de abandono del tratamiento antipsicótico.
Momento de aparición: se ubica entre 1 hora y 7 días después de haber inicia-
do el tratamiento antipsicótico, aumentado la dosis en un tratamiento que ya
estaba instaurado, cambiado de neuroléptico, disminuido la dosis o retirado
la medicación que se usaba para tratar o prevenir el trastorno (como los anti-
colinérgicos). El momento de aparición del síntoma en relación al tiempo de
tratamiento es un dato muy importante para el diagnóstico diferencial.
Factores de riesgo: antecedentes de haber tenido distonías agudas en un tra-
tamiento antipsicótico previo, género masculino, edad joven, uso de antip-
sicóticos de alta potencia y uso de altas dosis de antipsicóticos o aumento
repentino de la dosis. También son factores de riesgo la hipocalcemia, el hiper-
tiroidismo, el hipoparatiroidismo y el uso reciente de cocaína.
Diagnóstico diferencial: los principales a considerar son las crisis histéricas y
las crisis epilépticas. Otros más pueden ser la presencia de otra enfermedad
neurológica u orgánica, las distonías causadas por otra medicación (por ejem-
plo, difenilhidantoína o carbamazepina), o la catatonía asociada a un trastorno
afectivo o a una EF.
Incidencia: para las distonías agudas es del 5 al 15% de los pacientes que reci-
ben neurolépticos.
Tratamiento: no es conveniente indicar como rutina un tratamiento preven-
tivo de las distonías agudas dado que su frecuencia de aparición, en gene-
ral, es baja, que muchas veces el cuadro es leve y se corrige con indicaciones
posturales, que al cabo de unas semanas o unos pocos meses se desarrolla
tolerancia, y que los medicamentos que se utilizan para su tratamiento o pre-
vención no son inocuos. Si se indica tratamiento preventivo deberá ser como
consecuencia de la evaluación cuidadosa de una serie de datos, que incluye
la presencia de los factores de riesgo mencionados, la posibilidad de que el
paciente y/o su entorno comprenda que este efecto adverso puede aparecer y
qué conducta deben seguir en ese caso (consulta médica, comenzar a tratarlo,
etc.) y el cuadro psiquiátrico del paciente (pacientes con mucha resistencia a
tomar medicación, pacientes con ideas delirantes de perjuicio o de envenena-
miento, pacientes con alucinaciones cenestésicas, etc.).
Si aparece una distonía aguda, el tratamiento de elección, en un primer mo-
mento y para hacer ceder el síntoma, será con:
■ Drogas anticolinérgicas: su uso se basa en la posible siopatología de las
distonías agudas. La DA y la Ach tienen una relación recíproca en la vía ni-
gro-estriada, y normalmente la DA suprime la actividad de la Ach. Cuando
los receptores D
2
están bloqueados, se produce un aumento de la transmi-
sión colinérgica, que se puede contrarrestar utilizando drogas anticolinér-
gicas. Las más usadas son el biperideno y el trihexifenidilo (como las pre-
sentaciones de estas drogas son equivalentes en su efecto farmacológico,
23
Antipsicóticos
se puede indicar “un comprimido” de uno u otro de manera indiferenciada).
De acuerdo a la severidad del cuadro, la droga se podrá indicar por vía oral
o intramuscular (solo disponible para el biperideno). No es conveniente ad-
ministrar más de 3 comprimidos por día porque pueden aparecer efectos
adversos de tipo atropínico por bloqueo M (Tabla 3).
Si a pesar de este tratamiento el cuadro persiste, se podrán indicar:
■ Antihistamínicos bloqueantes H
1
: el más utilizado es la difenhidramina. En
general, se usan 50 mg por VO o IV lenta, y si el cuadro no cede se puede
repetir la dosis a los 20 minutos, hasta 3 o 4 veces en el día, o
■ Benzodiazepinas, utilizadas por VO, sublingual, IM o IV, con todas las pre-
cauciones necesarias (por ejemplo, 10 mg de diazepam IV lento, o loraze-
pam 1 mg IM o IV, también lento).
Luego de la desaparición de la distonía, el anticolinérgico debe ser incorpora-
do al plan de medicación por un período de tiempo que cubra aproximada-
mente lo que el organismo tarda en desarrollar tolerancia. Esto se debe a que
estas drogas, además de provocar síntomas atropínicos y/o cuadros confusio-
nales, en el uso prolongado podrían predisponer a la aparición de disquinesias
tardías y de trastornos cognitivos. Como entre el 90 y el 95% de las distonías
agudas aparece durante los primeros 3 o 4 días, se recomienda comenzar a
disminuir gradualmente el anticolinérgico a partir de la segunda semana de
uso, evaluando si aún es de utilidad. Si reaparecen los síntomas se continua-
rá utilizándolo, volviendo a evaluar cada 3 meses la posibilidad de retirarlo.
Habitualmente la dosis necesaria del anticolinérgico es de 1 comprimido por
cada 5 a 10 mg de haloperidol o equivalente de otras drogas, pero esto varía
bastante de un paciente a otro. Si con 3 comprimidos del corrector el cua-
dro persiste, será necesario reducir la dosis del antipsicótico (si es posible) y/o
cambiarlo por otro que provoque menos trastornos del movimiento. Como los
antipsicóticos son de administración preferentemente nocturna y durante el
sueño no se evidencian los síntomas extrapiramidales (SEP), los anticolinérgi-
cos se administran, en general, por la mañana. Pero como los anticolinérgicos
tienen una T1/2 más corta que los antipsicóticos, los síntomas pueden rea-
parecer a lo largo del día, debiéndose en ese caso fraccionar la dosis total en
tomas a partir de la mañana.
Si el antipsicótico que causó la distonía se suspende, igual es aconsejable con-
tinuar administrando el anticolinérgico por vía oral durante 2 o 3 días, para
prevenir una recurrencia de la alteración.
Parkinsonismo
Cuadro clínico: el parkinsonismo medicamentoso es muy similar al de la enfer-
medad de Parkinson. Los síntomas esenciales del parkinsonismo medicamen-
toso son:
a. Bradiquinesia o aquinesia: se las puede encontrar hasta en el 60% de los pa-
24
Antipsicóticos
cientes tratados con neurolépticos, y son la principal manifestación del par-
kinsonismo medicamentoso (a diferencia de la enfermedad de Parkinson).
Se maniestan como una disminución o abolición de la actividad motora
espontánea (a veces tan severa que hay que hacer el diagnóstico diferen-
cial con una catatonía). Hay un enlentecimiento global en el inicio y el de-
sarrollo de los movimientos, están disminuidas las actividades cotidianas
(por ejemplo, el aseo), aparecen hipomimia (“facies de jugador de poker”),
marcha con pasos cortos y arrastrando los pies, y sialorrea (originada en
la disminución de la actividad motora faríngea). A veces la sialorrea no se
evidencia debido al efecto anticolinérgico del antipsicótico.
b. Temblor: es de 3 a 6 ciclos por segundo. Puede ser de reposo o manifestarse
cuando se le hace colocar la extremidad en alguna posición. Suele afectar
a los miembros, la cabeza, la mandíbula, la boca, los labios (“síndrome del
conejo”), o la lengua. El temblor puede desaparecer al ejecutar una tarea con
esa parte del cuerpo. Algunos individuos pueden describir el temblor como
“sacudidas”, especialmente en momentos de ansiedad, estrés o fatiga.
c. Rigidez muscular: puede afectar a todos los músculos o solo a algunos, y
puede ser de dos tipos: continua o con “rueda dentada”. En la primera, el
miembro o la articulación se resiste al movimiento, parece jado en el lu-
gar, y la rigidez no tiene uctuaciones. En la de tipo “rueda dentada”, como
el músculo se estira alrededor de una articulación, aparece una resistencia
rítmica de tipo cremallera, que interrumpe el movimiento habitualmente
parejo de la articulación, y que se puede percibir poniendo la mano sobre
la articulación mientras se la mueve pasivamente. Lo más común es detec-
tarla en muñecas y codos, y a menudo se desvanece y reaparece.
Síntomas asociados: pueden aparecer depresión (que se puede asemejar a un
empeoramiento de los síntomas negativos de la EF), micrografía, hipofonía,
inestabilidad postural y seborrea. Cuando el cuadro parkinsoniano es severo,
pueden aparecer complicaciones médicas como tromboembolismo pulmo-
nar, neumonía por aspiración o pérdida de peso por la disfagia.
Momento de aparición: se sitúa entre los 5 y los 30 días de haber iniciado el
tratamiento, aumentado la dosis en un tratamiento ya instaurado, cambiado
de antipsicótico, o disminuido o retirado la medicación que se utilizaba para
tratar o prevenir el trastorno (por ejemplo, los anticolinérgicos). El dato del
momento de aparición es muy importante para hacer el diagnóstico diferen-
cial. Se debe recordar que debido a la lenta eliminación de los antipsicóticos
del SNC, los síntomas pueden persistir (hasta 2 semanas, o hasta 3 meses en
ancianos) e incluso aparecer en pacientes que ya no están recibiendo la medi-
cación (ver Farmacocinética).
Factores de riesgo: entre ellos se incluyen los antecedentes de haber presentado
ya este trastorno, la edad (se han detectado 2 picos de incidencia: en adultos jó-
venes y después de la 5ª década de vida), la coexistencia de delirium, demencia
25
Antipsicóticos
o trastorno amnésico, el uso de neurolépticos de alta potencia, las dosis altas o
el aumento repentino de la dosis, la presencia de un trastorno del ánimo (estos
pacientes tienen mayor riesgo de presentar trastornos del movimiento por an-
tipsicóticos que los pacientes esquizofrénicos) y la hipocalcemia.
Diagnóstico diferencial: se debe realizar con enfermedades neurológicas (por
ejemplo, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Wilson), parkinsonismo
debido a otras medicaciones, temblor originado en otras causas (temblor fa-
miliar, por abstinencia de sustancias, cerebeloso, por lesiones focales del SNC,
etc.), síndrome neuroléptico maligno (ver más adelante), catatonía (el diag-
nóstico diferencial con la catatonía esquizofrénica es de vital importancia,
ya que en el caso de la catatonía esquizofrénica probablemente habrá que
aumentar la dosis del neuroléptico, y en caso de parkinsonismo, disminuirla),
síntomas negativos de la EF (también es importante diferenciarlos de la aqui-
nesia, ya que el tratamiento es completamente distinto), depresión inhibida,
rigidez asociada con trastornos psicóticos, delirium, demencia, trastornos de
ansiedad y trastorno de conversión. El hipotiroidismo también se encuentra
entre los diagnósticos diferenciales.
Incidencia: la incidencia de parkinsonismo en la población tratada con neurolép-
ticos varía según se incluya solamente a los pacientes que presenten el cuadro
completo, en cuyo caso oscila entre el 20 y el 50%, o si se consideran las formas
oligosintomáticas o monosintomáticas (la incidencia llegaría al 90 o 95%).
Tratamiento: si es posible, se debe disminuir o retirar el antipsicótico, o cam-
biarlo por otro que produzca menos parkinsonismo. Como están bloqueados
los receptores D
2
, no tiene sentido tratarlo con agonistas dopaminérgicos (que
sí se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson). Se puede agregar al plan
de medicación una droga anticolinérgica, según el esquema referido para las
distonías agudas. También debe ser un tratamiento por tiempo limitado, no
superior a 3 meses, ya que se desarrolla tolerancia al parkinsonismo (y por los
riesgos que implica el uso prolongado de estas drogas). Pero si reaparecen los
síntomas parkinsonianos será necesario continuar el tratamiento corrector y
reevaluar su necesidad a los 3 meses. En el parkinsonismo por neurolépticos
los anticolinérgicos son más ecaces sobre el temblor y la rigidez que sobre la
aquinesia. También se puede utilizar amantadina, que es una droga con acción
anticolinérgica que libera DA del terminal presináptico e inhibe su recaptación
I. La amantadina es más ecaz sobre la aquinesia que los anticolinérgicos. Se
utiliza una dosis inicial de 100 mg 2 veces por día, que puede incrementarse
con prudencia hasta 200 mg 2 veces por día. También se debe intentar el retiro
lento de esta droga luego de unos meses de tratamiento. Entre los efectos ad-
versos de la amantadina se encuentran las alteraciones del estado de ánimo y
la exacerbación de síntomas psicóticos. También es una droga potencialmen-
te letal en sobredosis.
26
Antipsicóticos
Acatisia
Cuadro clínico: el síntoma más importante lo constituyen las quejas de inquie-
tud (componente subjetivo), y algún movimiento observable (componente
objetivo), que puede ser el balanceo de las piernas al estar sentado, los movi-
mientos agitados de las mismas, el pasar el peso del cuerpo de un pie a otro
o “marchar en el lugar” al estar parado, el caminar por la habitación para aliviar
la inquietud, o la incapacidad de quedarse quieto o sentado por varios minutos.
Los movimientos estereotipados también pueden ser de las manos (pasárselas
por la cabeza o por la ropa, etc.). La inquietud de los miembros inferiores puede
persistir incluso mientras el paciente está acostado, dicultando la conciliación
del sueño, pero la acatisia desaparece durante el sueño. Pueden aparecer sín-
tomas que afecten la respiración, como disnea. Es importante indagar acerca
del componente subjetivo. El paciente frecuentemente reere tener inquietud,
aicción, tensión e imposibilidad de relajarse, sensaciones descritas como “tem-
blor interno”, “aceleramiento”, “electricidad en las piernas” o “estar fuera de sí”. La
acatisia constituye, junto con las distonías agudas, una de las principales causas
de abandono del tratamiento antipsicótico. El componente subjetivo va dismi-
nuyendo a lo largo del tiempo; existe una forma de acatisia aguda persisten-
te que tiene un curso crónico, prolongándose por lo menos 6 meses desde su
aparición, y que presenta disminución del componente subjetivo a lo largo del
tiempo. También existe una acatisia de comienzo tardío (ver Síndromes tardíos).
Síntomas asociados: la acatisia puede asociarse con disforia, irritabilidad, agre-
sión o intentos de suicidio. Es común que se piense que el paciente está em-
peorando, que progresaron los síntomas psicóticos o está más agitado, y se
intente calmarlo aumentando la dosis del neuroléptico, lo cual solo empeora
el cuadro, porque aumenta la acatisia. Si se le pregunta al paciente qué sien-
te si intenta quedarse quieto, puede responder que se siente mal, que siente
“pinchazos” o “tirones” o sensaciones similares en los músculos o en la piel.
Momento de aparición: se sitúa desde unas horas hasta los primeros 30 días
luego de haber iniciado el tratamiento antipsicótico, aumentado la dosis en
un tratamiento ya instaurado, cambiado de antipsicótico, o disminuido o reti-
rado la medicación correctora (por ejemplo, anticolinérgicos). Una vez más, el
momento de aparición es fundamental para el diagnóstico diferencial.
Factores de riesgo: uso de antipsicóticos de alta potencia, y uso de dosis altas. El
riesgo se ve aumentado en jóvenes, en mujeres de edad avanzada, en pacientes
con trastornos de ansiedad o del estado de ánimo, y también son predisponen-
tes la anemia microcítica, la ferritina baja y el uso concomitante de ISRS.
Diagnóstico diferencial: se debe hacer con la acatisia de la enfermedad de Par-
kinson o de la anemia por deciencia de hierro, con la disquinesia tardía, con
la ansiedad y la agitación asociadas a varios trastornos psiquiátricos. También
se debe realizar el diagnóstico diferencial con la acatisia inducida por otros
27
Antipsicóticos
fármacos (ISRS, o bloqueantes dopaminérgicos como la amoxapina o la me-
toclopramida).
Incidencia: no está del todo clara, quizás por falta de uniformidad en el diag-
nóstico, pero se reporta acatisia entre el 20 y el 75% de los pacientes que re-
ciben neurolépticos. Muchas veces se presenta simultáneamente con el par-
kinsonismo.
Tratamiento: la acatisia es más difícil de revertir que los trastornos anteriores.
La respuesta a los anticolinérgicos es menor que en las distonías agudas o el
parkinsonismo, lo que hace pensar que el mecanismo siopatológico de la
acatisia es diferente del de esos trastornos. En la siopatología de la acatisia
podrían estar involucrados la dopamina, la acetilcolina, el GABA, la noradrena-
lina y neuropéptidos. Son numerosas las drogas que se han estudiado y que
se utilizan con mayor o menor éxito. Lo primero que se debe intentar, si es po-
sible, es disminuir o retirar el antipsicótico. Si no se puede, o no es suciente,
uno de los esquemas terapéuticos posibles es:
A. En pacientes medicados con antipsicóticos de alta potencia y que no pre-
sentan otros trastornos motores, agregar:
1. β bloqueantes, por ejemplo propranolol 10 a 30 mg 3 veces por día (tam-
bién puede ser nadolol 40 a 80 mg/día en toma única o metoprolol 25 a
100 mg/día en tomas fraccionadas). La respuesta máxima al propranolol se
alcanza en 2 a 5 días;
2. anticolinérgicos (según esquema descrito para el tratamiento de las disto-
nías agudas);
3. benzodiazepinas (BZ), por ejemplo, lorazepam 1 mg 3 veces por día o clo-
nazepam 0,5 mg 2 veces por día. Si aparece respuesta a las benzodiazepi-
nas, es rápida y con dosis bajas, por lo cual, si no aparece, no tiene sentido
seguir aumentando la dosis.
B. En pacientes medicados con antipsicóticos de baja potencia y que no pre-
sentan otros trastornos motores, agregar:
1. β bloqueantes (con igual dosis que en A), o
2. benzodiazepinas (igual esquema que en A), o
3. anticolinérgicos (también como en A).
C. En pacientes tratados con antipsicóticos de alta potencia y que presentan
además otros trastornos motores, agregar:
1. anticolinérgicos;
2. anticolinérgicos + β bloqueantes;
3. anticolinérgicos + benzodiazepinas (todos en igual posología que en los
casos anteriores).
28
Antipsicóticos
Otras drogas que han demostrado ser útiles son el propoxifeno (300 a 400
mg/día durante algunas semanas), la clonidina (0,1 mg 3 veces por día), la
mianserina (30 mg/día), y dosis bajas de mirtazapina (15 mg/día). Hay repor-
tes aislados de ecacia de ritanserina, ciproheptadina, amantadina, buspirona,
clorimipramina, uvoxamina, selegilina y litio. También se debe revisar siem-
pre la posibilidad de cambiar a un antipsicótico de segunda generación que
produzca menos síntomas extrapiramidales.
Síndrome neuroléptico maligno
Cuadro clínico: es un cuadro de inicio rápido que se caracteriza por severa rigi-
dez muscular y temperatura corporal elevada (ya sea moderada o muy alta),
asociadas a 2 o más de los siguientes síntomas: diaforesis, disfagia, temblor, in-
continencia, cambios en el nivel de conciencia (que pueden ir desde la confu-
sión hasta el coma), mutismo, taquicardia, tensión arterial elevada o lábil, leuco-
citosis (habitualmente de 10.000 a 20.000 GB/mm
3
), y evidencia de laboratorio
de daño muscular (por ejemplo, aumento de la enzima CPK, que puede variar
desde un aumento leve hasta más de 16.000 UI/ml). En casos severos puede
haber mioglobinemia e insuciencia renal. Por razones desconocidas, también
pueden aparecer alteradas las pruebas de funcionamiento hepático, incluyendo
aumento de las transaminasas y de la enzima láctico deshidrogenasa.
Síntomas asociados: el cuadro clínico se puede complicar con neumonía, paro
cardíaco o respiratorio, convulsiones, sepsis, tromboembolismo pulmonar o
coagulación intravascular diseminada.
Evolución: los síntomas generalmente evolucionan en 24 a 72 horas, y sin tra-
tamiento el síndrome dura 10 a 14 días. La evolución puede ser desde relati-
vamente benigna y autolimitada hasta mortal, y no hay forma de predecirlo.
Después de suspender el neuroléptico (ver Tratamiento), el cuadro se resuelve
habitualmente en 2 semanas (o en 1 mes si la medicación fue de depósito),
pero a veces la evolución es más lenta. En general la remisión es total, pero hay
un 10 a un 20% de casos mortales, aunque probablemente, a medida que se
lo diagnostique con mayor precisión, el porcentaje de muertes resulte menor.
Son raras las secuelas neurológicas.
Momento de aparición: habitualmente es en el primer mes después de comenzar
un tratamiento neuroléptico, y en los 2/3 de los casos es en la primera semana.
Sin embargo, en algunas ocasiones ha aparecido después de varios meses.
Factores de riesgo: entre ellos se encuentran el antecedente de haber tenido ya
un síndrome neuroléptico maligno, el uso de antipsicóticos de alta potencia,
el uso de altas dosis, el aumento rápido de la dosis, la administración IM, la agi-
tación, la deshidratación, el ambiente cálido y húmedo, el sexo masculino, la
juventud, la nutrición deciente, la presencia de síntomas negativos o cogni-
tivos, la comorbilidad con alcoholismo, con retraso mental, con epilepsia, con
traumatismo cerebral o con enfermedades médicas como la diabetes.
29
Antipsicóticos
Diagnóstico diferencial: se debe realizar con otras enfermedades orgánicas o
neurológicas (por ejemplo, una infección del SNC, o tétanos), hipertermia ma-
ligna (que se puede observar en algunos individuos que reciben anestésicos
halogenados o relajantes musculares de tipo despolarizante), enfermedad de
Parkinson o parkinsonismo medicamentoso en los cuales se suspendió abrup-
tamente la medicación correctora, síndromes similares producidos por otras
drogas psicoactivas (síndrome serotonérgico, toxicidad por litio, delirium anti-
colinérgico, anfetaminas, fenuramina, cocaína y fenciclidina). En los primeros
estadíos el síndrome neuroléptico maligno puede no ser diagnosticado, y los
síntomas ser atribuidos a un empeoramiento del cuadro psicótico. También se
debe realizar el diagnóstico diferencial con la catatonía letal.
Incidencia: no se la conoce bien porque hasta ahora no hubo unicación en
los criterios diagnósticos, pero parece oscilar entre el 0,07% y el 1,4% de los
individuos expuestos a neurolépticos.
Tratamiento: es un trastorno grave, que requiere la inmediata suspensión del
neuroléptico y tratamiento de soporte, con cuidados intensivos. Además, se
pueden utilizar:
1. Dantroleno: es un relajante muscular de acción directa, que puede mejorar
la rigidez, la hipertermia secundaria y la taquicardia. Se lo utiliza en dosis
de 1 a 3 mg/kg VO o IV 4 veces por día (en dosis mayores de 10 mg/kg/día
puede ser hepatotóxico). La respuesta generalmente es rápida, y una vez
que el paciente puede recibir medicación oral se lo puede administrar en
dosis de 100 a 200 mg/día.
2. Bromocriptina: actúa a nivel del SNC. Se inicia con 20 a 30 mg/día (divididos
en 4 tomas) por VO o por sonda nasogástrica, y luego se puede aumentar
gradualmente la dosis hasta 30 a 60 mg/día. Se requieren varios días de
tratamiento para lograr una respuesta completa.
3. Lisurida (0,02 a 0,1 mg/hora por infusión IV).
4. Amantadina.
Los medicamentos se pueden combinar, y el tratamiento debe durar por lo
menos hasta una semana después de la remisión. Si se reinstituye el trata-
miento con antipsicóticos, se deben utilizar las drogas con menor riesgo de
producir SEP (como los antipsicóticos atípicos –en lo posible clozapina o que-
tiapina, o dosis bajas de olanzapina– o, eventualmente, la tioridazina). No se
debe recomenzar el tratamiento antipsicótico hasta que no hayan transcurri-
do por lo menos 4 semanas desde la recuperación. Durante ese tiempo, para
tratar la agitación y el insomnio, se pueden utilizar benzodiazepinas.
Síndromes tardíos
Son cuadros temidos, que aparecen con el uso prolongado (durante por lo
menos 3 meses) de los antipsicóticos. Dadas las evidencias siopatológicas,
las características clínicas, los patrones de respuesta terapéutica y la relación
30
Antipsicóticos
temporal con el tratamiento neuroléptico, actualmente se duda de incluir a los
síndromes tardíos dentro de los SEP. La siopatología de este trastorno no ha
sido del todo dilucidada; probablemente, no exista un único mecanismo, dada
la variedad de presentaciones y las distintas respuestas farmacológicas. El tra-
tamiento no es claro, y muchas veces es insatisfactorio. Por esto es necesario,
principalmente, prevenirlos. Los síndromes tardíos tienen una incidencia de
aproximadamente 20 a 30%, siendo más frecuente su aparición en gerontes,
pero son más graves, en general, en los jóvenes. Se trata de movimientos anor-
males que pueden ser de tipo coreico (disquinesias tardías), de tipo distónico
(distonías tardías) o de otro tipo (por ejemplo, acatisia tardía, que no tiene
componente subjetivo). Las más frecuentes son las disquinesias tardías, que
en general se presentan en los músculos del cuello, o como blefarospasmo o
movimientos oromandibulares. Otros síndromes tardíos que se han descrito
son el parkinsonismo tardío, el balismo tardío, el síndrome de Gilles de la Tou-
rette tardío e incluso los vómitos tardíos (especialmente en fumadores) y el
síndrome hipotalámico tardío (asociado con polidipsia).
Cuadro clínico: se presentan como movimientos anormales e involuntarios de
la lengua, mandíbula, tronco o extremidades. Aproximadamente el 75% de los
pacientes con disquinesias tardías presentan movimientos anormales oro-fa-
ciales, el 50% tiene compromiso de las extremidades, y el 25% del tronco. Las
tres regiones al mismo tiempo se ven afectadas en aproximadamente el 10%
de los individuos. Las oro-faciales son más comunes en los ancianos, y las de
las extremidades y tronco en los jóvenes. Pueden encontrarse involucrados
otros grupos musculares (por ejemplo, faríngeos o abdominales), pero es raro,
especialmente en ausencia de compromiso de las demás regiones. El comien-
zo habitualmente es insidioso, y en la mayoría de los casos es leve y solo un
problema estético. Para diagnosticar un síndrome tardío el trastorno debe du-
rar por lo menos 4 semanas.
Los síntomas tienden a empeorar en presencia de psicoestimulantes, retiro del
neuroléptico, anticolinérgicos, estrés y distracción durante los movimientos
voluntarios de partes no afectadas del cuerpo, y tienden a mejorar durante la
relajación, los movimientos voluntarios de las partes afectadas, el sueño y el
aumento de la dosis del neuroléptico (al menos hay una mejoría temporaria).
Evolución: varios estudios naturalísticos a largo plazo muestran que las disqui-
nesias tardías, en general, son leves y uctuantes a lo largo del tiempo. Si se
suspende el neuroléptico, en 1/3 de los pacientes la disquinesia tardía remite
en 3 meses, y en más del 50% de los casos remite en 12 a 18 meses. En los
ancianos, los porcentajes de remisión son menores. En aproximadamente el
5% de la población (y más aún en gerontes) hay disquinesias espontáneas.
Cabe, por lo tanto, la duda de si, de los casos que no remiten, un porcentaje
las hubiera tenido aun sin el neuroléptico. Hay una remisión del 50 al 90% de
los casos leves y del 5 al 40% del total de los casos. Cuando se continúa con
31
Antipsicóticos
el neuroléptico, se ve que en el 50% de los pacientes la disquinesia tardía se
mantiene estable, en el 25% empeora, y en otro 25% mejora. La posibilidad de
remisión es mayor cuando el paciente es joven, cuando la duración del trata-
miento neuroléptico fue menor, y cuando hubo una menor exposición acu-
mulativa a esas drogas.
Momento de aparición: pueden aparecer durante el tratamiento con neurolép-
ticos (que debe haber durado por lo menos 3 meses, o 1 mes si el paciente es
mayor de 60 años), o dentro de las 4 semanas posteriores al retiro del neuro-
léptico (disquinesia tardía emergente por deprivación); este plazo se extiende
a 8 semanas si se utilizó una preparación de depósito.
Factores de riesgo: entre ellos se encuentran la edad mayor de 50 años (es el
único factor de riesgo no discutido), el sexo femenino (este factor rige para los
ancianos, ya que en los jóvenes no hay diferencia de incidencia entre los se-
xos), la presencia de daño cerebral orgánico, trastornos neurológicos u oligo-
frenia, la presencia de trastornos afectivos (especialmente trastorno depresivo
mayor), mayor dosis acumulativa del neuroléptico, aparición temprana de SEP,
uso prolongado de anticolinérgicos, tratamientos intermitentes con neurolép-
ticos, diabetes. Si bien no todos ellos están comprobados como factores de
riesgo, es prudente tenerlos en cuenta y, sobre todo, evitar el uso innecesario
tanto de los antipsicóticos (por ejemplo, en cuadros que no cursan con sín-
tomas psicóticos, como la ansiedad o el insomnio) como de la asociación de
anticolinérgicos con antipsicóticos. La predisposición para la aparición de dis-
quinesia tardía podría estar asociada a una variación del gen para el receptor
D
3
. El tratamiento inicial de todos los pacientes, sobre todo aquellos de alto
riesgo como los mayores o los que tienen antecedentes de disquinesia tardía,
debería ser con un antipsicótico atípico.
Diagnóstico diferencial: se debe realizar principalmente con los manierismos
de la EF, las disquinesias orales de los ancianos (pueden aparecer disquinesias
espontáneas en más del 5% de los individuos, y el porcentaje es aún mayor en
los ancianos), las condiciones dentarias (dentaduras postizas), la distonía de
torsión (dystonia musculorum deformans), el síndrome de Gilles de La Tourette,
las enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Huntington o
la enfermedad de Wilson), la intoxicación por metales pesados, la calcicación
de los ganglios basales, la corea reumática (Sydenham), las secuelas de daño
encefalítico o anóxico, los neoplasmas cerebrales (particularmente de los gan-
glios basales o el tálamo), las disquinesias causadas por agonistas dopami-
nérgicos o por el uso crónico de anfetaminas, amoxapina, difenilhidantoína,
antipalúdicos o anticonceptivos orales, o las intoxicaciones por otras drogas.
Incidencia: oscila entre el 20 y el 30% de los pacientes expuestos crónicamente
a un neuroléptico. En los ancianos parece ser mayor, con una prevalencia de
hasta el 50% y una incidencia del 25 al 30% luego de un año de exposición
acumulativa al neuroléptico.
32
Antipsicóticos
Tratamiento: ya que no existe ningún tratamiento claramente ecaz, lo me-
jor es prevenirlas, teniendo presentes los factores de riesgo y no medicando
con antipsicóticos cuando no es imprescindible ni por tiempo más prolonga-
do de lo debido, evaluando siempre la relación riesgo/benecio. También es
prudente evitar el uso de antipsicóticos típicos, cuando es posible, en el tra-
tamiento de pacientes con discapacidad intelectual, demencia, daño cerebral
traumático, abuso de sustancias o ancianos, ya que estas poblaciones pueden
estar expuestas a un riesgo particularmente alto de sufrir disquinesias tardías.
Al aparecer los primeros signos de disquinesia tardía (algunos autores dicen
que puede aparecer precozmente un temblor de tipo vermicular en la len-
gua), es conveniente discutir las implicancias con el paciente y su familia para
que se pueda tomar una decisión informada en cuanto a si continuar con ese
antipsicótico o cambiar a un atípico. Si se decide continuar, hay que tratar de
disminuir la dosis del neuroléptico. Por el contrario, de ser posible, hay que
interrumpir el tratamiento y esperar la remisión por el tiempo más prolongado
que el estado psiquiátrico permita. El aumento de la dosis del antipsicótico
tiende a enmascarar la disquinesia tardía (es posible controlar en un principio
las disquinesias tardías aumentando la dosis del neuroléptico, pero esto sería
el comienzo de un círculo vicioso que a la larga postergaría y empeoraría el
cuadro), y la disminución o el retiro pueden inicialmente incrementarla. Si no
es posible dejar al paciente sin antipsicótico, se puede instituir el tratamien-
to con algún antipsicótico atípico, en lo posible quetiapina, o si no clozapina.
Aparentemente, la quetiapina y la clozapina también pueden utilizarse como
tratamiento corrector de las disquinesias tardías aun si el paciente no necesita
continuar con un antipsicótico. También se han obtenido resultados favora-
bles en estudios con olanzapina y risperidona. Para la corrección de los sín-
tomas pueden utilizarse, además, varias drogas, y muchas otras están siendo
investigadas. Entre las opciones más utilizadas se encuentran los depletores
de DA como la reserpina (en una dosis aproximada de 1 mg/kg/día), que no es
recomendable por los efectos adversos que puede producir, incluyendo de-
presión, y la tetrabenazina, en una dosis de 25 a 75 mg/día, que produce efec-
tos adversos similares, pero de menor intensidad. En las disquinesias tardías
se ha hallado una disminución de la síntesis de GABA y niveles de GABA re-
ducidos, y se han reportado como drogas útiles drogas gabaérgicas como las
benzodiazepinas y el ácido valproico. Entre las benzodiazepinas la más usada
es el clonazepam en dosis de 0,5 a 8 mg/día, pero el lorazepam y el diazepam
también demostraron utilidad. El problema con estas drogas es la posibilidad
de tolerancia (se la vio a los 9 meses de tratamiento) y dependencia con el uso
a largo plazo. Posteriormente se ha informado alguna ecacia para el pirace-
tam, el levetiracetam, la zonisamida y la gabapentina. También se ha encon-
trado débil evidencia de ecacia de los β bloqueantes, y ecacia signicativa
para la clonidina (0,05 a 0,2 mg/día). La hipótesis de que los radicales libres
pueden estar involucrados en el proceso siopatológico de las disquinesias
33
Antipsicóticos
tardías ha estimulado el interés en la investigación de drogas con propiedades
antioxidantes. Se encontraron benecios signicativos para el ginkgo biloba,
pero es una droga que puede presentar importantes efectos adversos, entre
ellos hematomas y sangrado, y aumento de las enzimas hepáticas. Por el mis-
mo motivo se ha investigado la vitamina E, que aunque parece aportar un mí-
nimo benecio agudo en reducir los movimientos motores anormales, podría
ser signicativamente más beneciosa en proteger contra el deterioro de los
síntomas de disquinesia tardía a lo largo del tiempo. También se la ha asociado
con un mayor riesgo de sangrado y de mortalidad. La melatonina y la vitamina
B6 (piridoxina) son otros antioxidantes que han demostrado cierta ecacia en
el tratamiento de esta alteración del movimiento. También, en la misma línea,
se investiga la ecacia de los ácidos grasos omega 3 y del piracetam.
Entre los fármacos moduladores de la función dopaminérgica se han estudia-
do con algún resultado favorable la buspirona (hasta 160 mg/día), la amanta-
dina y la naloxona, que es un antagonista de receptores opioides que tiene
efectos de modulación de la dopamina.
No existe evidencia de estudios controlados de que los inhibidores de la coli-
nesterasa donepezilo y galantamina u otros fármacos colinérgicos sean eca-
ces en el tratamiento de la disquinesia tardía.
Hay algunos estudios abiertos y controlados que sugieren que los aminoácidos
de cadena ramicada pueden disminuir los síntomas de disquinesias tardías.
En abril de 2017 la FDA aprobó, por primera vez, un fármaco para el tratamien-
to de las disquinesias tardías. Se trata de la valbenazina, un inhibidor altamen-
te selectivo del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). Entre los
efectos secundarios que podrían derivarse de su utilización se encuentran la
somnolencia y la prolongación del intervalo QT. Su uso debe evitarse en pa-
cientes con síndrome de QT largo congénito o con latidos cardíacos anormales
asociados con un intervalo QT prolongado. La valbenazina no se comercializa
en la Argentina.
La deutetrabenazina, otro inhibidor del VMAT2, está estructuralmente relacio-
nado con la tetrabenazina: la presencia de átomos de deuterio en posiciones
clave de la molécula prolongan su vida media, permitiendo la administración
de dosis menores y menos fraccionadas del fármaco. Se encuentra aprobada
para la corea asociada con la enfermedad de Huntington y para las disquine-
sias tardías. Se administra en dos tomas diarias (de 6 mg) por vía oral junto con
los alimentos. Se puede incrementar la dosis (en intervalos semanales) de a 6
mg/día, siempre en dos tomas, y la dosis máxima no debe superar los 48 mg/
día. Tiene una unión a proteínas plasmáticas del 85% y una vida media de 9 a
10 h. Es metabolizada por la carbonil-reductasa y por el CYP2D6, motivo por
el cual se requiere ajustar la dosis en pacientes metabolizadores pobres o que
reciben inhibidores potentes de esta isoenzima (la dosis máxima disminuye
a 36 mg/día -en dos tomas-). Entre los efectos adversos que puede generar
34
Antipsicóticos
destacan la somnolencia, la diarrea, la sequedad de boca y la fatiga. La deute-
trabenazina tampoco se comercializa en nuestro país.
La toxina botulínica previene la liberación de Ach en la unión neuromuscu-
lar, lo que produce una denervación funcional y parálisis del músculo. Se la
ha usado para tratar distonías focales que forman parte de disquinesias tar-
días, incluyendo la distonía laríngea y el torticolis refractario. Para la distonía
laríngea la tasa de respuesta es del 80 al 90%; el efecto dura 3 a 4 meses, y a
veces más. Se las debe repetir cada 3 a 6 meses. Las distonías tardías también
tienden a ser resistentes al tratamiento, pero, a diferencia de las disquinesias
tardías, mejoran con anticolinérgicos en altas dosis (trihexifenidilo 40 mg/día).
Para el tratamiento de las distonías tardías también se puede intentar el uso de
tetrabenazina y de benzodiazepinas, y para el de la acatisia tardía se reporta el
uso de clonidina (0,05 a 0,5 mg/día), de benzodiazepinas o de β bloqueantes.
Temblor perioral
Es otro de los efectos extrapiramidales tardíos. Algunos lo consideran una
forma tardía del parkinsonismo, dado que la frecuencia de los movimientos
bucales (aproximadamente 5 por segundo) es similar a la de los movimientos
más típicos de las extremidades en el parkinsonismo. Mejora con anticolinér-
gicos centrales.
Diagnóstico diferencial entre manifestaciones de la EF y SEP inducidos por
antipsicóticos
Por un lado, la bradiquinesia (o aquinesia) y la rigidez del parkinsonismo pue-
den confundirse con síntomas catatónicos, y, por otro, la acatisia puede ser to-
mada como ansiedad, agitación o empeoramiento de los cuadros psicóticos.
Estos diagnósticos diferenciales son importantes, pues si se trata de efectos
adversos debe disminuirse la dosis y en el caso contrario, debe aumentarse.
Los riesgos de aumentar la dosis si el cuadro es debido a un efecto adverso
son mucho mayores que los riesgos de disminuir la dosis cuando el cuadro
es debido a la enfermedad, por lo que, en situación de duda, es conveniente
disminuir la dosis y observar la evolución de los síntomas.
2. Sedación
Por el bloqueo H
1
y también α
1
, los antipsicóticos pueden producir distintos
grados de sedación e incluso sueño. La sedación es uno de los motivos de que
el inicio del tratamiento deba hacerse paulatinamente. Este efecto adverso,
que se ve más con las drogas llamadas sedativas, puede ser también conside-
rado terapéutico cuando se lo utiliza para sedar a pacientes psicóticos excita-
dos o con insomnio. Dependiendo del objetivo, se los puede administrar en
dosis fraccionadas a lo largo del día o en una única toma nocturna. Pero la se-
dación como efecto adverso puede ser muy incómoda, limitando la actividad
y confundiéndose, a veces, con los síntomas negativos (por ejemplo, abulia,
35
Antipsicóticos
retraimiento) propios de la EF. Suele aparecer cierta tolerancia al efecto sedan-
te al cabo de unas semanas. Entre los antipsicóticos típicos más sedantes se
encuentran las fenotiazinas alifáticas y piperidínicas, y la clotiapina.
Debido a la posibilidad de aparición de disquinesias tardías, no es recomenda-
ble utilizar estas drogas como sedantes o hipnóticos en pacientes no psicóti-
cos, pues se puede obtener estos efectos con drogas de menor riesgo.
3. Efectos sobre el umbral para las convulsiones
Los antipsicóticos producen enlentecimiento y aumento de la sincronización
del EEG, lo que podría ser un mecanismo por el cual disminuyen el umbral para
las convulsiones. El descenso de este umbral puede desencadenar una crisis en
pacientes que tengan predisposición (epilépticos no tratados, pacientes some-
tidos a retiro de depresores del SNC como el alcohol o las benzodiazepinas, pa-
cientes con hematoma subdural, etc.), y es un efecto más notable con los antip-
sicóticos de menor potencia. Por este motivo es conveniente, en los pacientes
mencionados, utilizar las drogas más potentes. La clozapina, un antipsicótico
atípico, puede inducir convulsiones aun en pacientes sin predisposición, y el
riesgo está en relación directa con la dosis utilizada (ver Antipsicóticos atípicos).
La aparición de convulsiones también puede ser secundaria a una hiponatremia
por secreción inadecuada de hormona antidiurética (ver más adelante).
4. Otros
Cuando los neurolépticos se usan de manera proláctica en el trastorno bipo-
lar, se sospecha que pueden aumentar la depresión y la velocidad de ciclado.
Cardiovasculares
Hipotensión ortostática
Es el efecto adverso cardiovascular más frecuente. Los mecanismos más pro-
bablemente involucrados en su producción son el bloqueo de los receptores
α
1
(es el mecanismo más importante, Tabla 3), una acción central de inhibición
de reejos vasomotores en hipotálamo y tallo encefálico y una acción directa
inotrópica negativa. Entre los antipsicóticos típicos este efecto adverso es más
frecuente con las fenotiazinas alifáticas y piperidínicas y con la clotiapina. La
hipotensión es otro de los motivos de inicio lento del tratamiento, y luego de
unas semanas de uso puede aparecer tolerancia. Para minimizar la hipoten-
sión ortostática se debe indicar al paciente que cambie de posición lentamen-
te, y si aparece se lo debe recostar en posición de Trendelenburg. Si con esto
no es suciente se podrán utilizar expansores plasmáticos, pero no se le deben
administrar drogas vasopresoras a menos que sean agonistas α
1
selectivos,
porque si se administran agonistas α
1
y β
2
se puede producir un descenso aún
mayor de la presión arterial (fenómeno de Dale).
36
Antipsicóticos
Arritmias cardíacas y alteraciones del ECG
Los neurolépticos pueden producir un efecto quinidino-símil, con prolonga-
ción del intervalo PR y del QT, depresión del segmento ST y aplanamiento de
la onda T. Si el paciente no tiene problemas cardíacos antes de empezar el
tratamiento, en general, estos trastornos son benignos y reversibles. La altera-
ción más frecuente es la taquicardia, que se produce de manera reeja por la
hipotensión y también por el efecto antimuscarínico. Pero puede observarse
cualquier tipo de arritmia, sobre todo en pacientes con patología cardíaca pre-
via. Los trastornos del ECG y las arritmias se observan, dentro del grupo de los
antipsicóticos típicos, más frecuentemente con las drogas de menor potencia
(sobre todo tioridazina) y con pimozida. Algunos fármacos que prolongan el
QTc (intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca, ya que la bradicardia
prolonga el QT) han sido asociados con la aparición de una arritmia conocida
como “torsión de punta” (TdP, que es una taquicardia ventricular polimorfa),
y con muerte súbita. La relación entre la prolongación del QTc y la torsión de
punta es mayor cuando el QTc supera los 500 mseg, y es más clara para las
drogas que producen los aumentos mayores del QT (> 60 mseg). Pero aumen-
tos menores también pueden incrementar el riesgo, sobre todo en pacientes
susceptibles, como los que tienen una predisposición genética (prolongación
congénita del QT), los que presentan bradicardia o los que toman concomi-
tantemente otras drogas que prolongan el QT. Otros factores de riesgo son la
edad avanzada, el sexo femenino, la insuciencia cardíaca, y el infarto de mio-
cardio. También inuyen el estado nutricional (prestar atención a los trastor-
nos de la conducta alimentaria y el alcoholismo), la diabetes, los desbalances
hidroelectrolíticos (hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), la hiper-
tensión arterial, el hipotiroidismo y la obesidad. Dentro de lo posible, estos
factores de riesgo deben ser controlados. Se han desarrollado categorías de
riesgo de prolongación del QT, y varios antipsicóticos típicos (clorpromazina,
haloperidol, pimozida, tioridazina) se ubican dentro de la categoría más pe-
ligrosa que es la de prolongación del QT y asociación clara de riesgo de TdP
incluso cuando se los usa correctamente.
Debido al riesgo de prolongación del QTc particularmente elevado para la
tioridazina, antes de utilizar este antipsicótico se recomienda realizar un ECG
de base y medir el potasio y el magnesio séricos. Los niveles de potasio y de
magnesio deben corregirse si no son normales, y los pacientes con un inter-
valo QTc>450 mseg no deben ser medicados con este antipsicótico. Durante
el tratamiento estos controles se deben realizar periódicamente, y hay que
suspender la tioridazina si el QTc supera los 500 mseg. También se debe estar
alerta ante la aparición de síntomas que pueden estar relacionados con una
prolongación del QT, como mareos, palpitaciones, náuseas y vómitos. Por todo
esto, actualmente la FDA no recomienda la tioridazina como droga de primera
elección para el tratamiento de la EF. Para utilizar la pimozida también es pru-
37
Antipsicóticos
dente realizar un control ECG previo y cada 4 a 6 meses durante el tratamiento,
y no superar una dosis diaria de 20 mg o 0,3 mg/kg (lo que sea menor). El ha-
loperidol utilizado por vía IV presenta un riesgo aumentado de prolongación
del QT, TdP y muerte súbita.
Trombosis
En individuos predispuestos, los antipsicóticos de baja potencia pueden ser un
factor de riesgo para la aparición de trombosis venosas, que son más frecuen-
tes en los primeros 3 meses de tratamiento. Con los mismos fármacos (especial-
mente tioridazina) hay un mayor riesgo de tromboembolismo pulmonar fatal.
Muerte
Los individuos con demencia a menudo desarrollan síntomas neuropsiquiátri-
cos difíciles de controlar por medios no farmacológicos, lo que muchas veces
lleva a la prescripción de antipsicóticos. En el año 2005 la FDA advirtió acerca
de un aumento pequeño, pero signicativo, en la mortalidad general en pa-
cientes ancianos con demencia que eran tratados con antipsicóticos atípicos.
Estas muertes se relacionaban principalmente con eventos de tipo cardíaco y
con neumonías. Estudios posteriores sugirieron un riesgo similar para los an-
tipsicóticos típicos. Se desconoce si el riesgo se extiende más allá del período
inicial de tratamiento. Por estos motivos, cuando se indican antipsicóticos a
pacientes ancianos con demencia se deben considerar el riesgo y el benecio.
Se ha sugerido que se limite el uso a situaciones en las que haya un riesgo
signicativo de daño a sí mismo o a terceros o cuando los síntomas estén cau-
sando un sufrimiento signicativo a pesar de la implementación de tratamien-
tos alternativos. Además, habrá que evaluar periódicamente la necesidad de
continuar con el tratamiento.
Urinarios
Micción dicultosa/retención urinaria
Ambas pueden ser consecuencia del efecto antimuscarínico (Tabla 3), sobre
todo en pacientes con hipertroa prostática y/o que estén recibiendo con-
juntamente otros medicamentos anticolinérgicos. Se puede intentar mejorar
estas dicultades con betanecol. La hipertroa prostática es una de las contra-
indicaciones de la atropina, y como tal debe tomársela para los antipsicóticos
más anticolinérgicos (Tabla 4).
Incontinencia urinaria
Se produce por rebalsamiento. Se puede intentar disminuir la dosis, y limitar
la ingesta líquida a partir de la tarde. Entre los tratamientos farmacológicos se
han reportado la amitriptilina 25 mg/día, el trihexifenidilo 5 a 6 mg/día, la oxi-
butinina (5 a 15 mg/día), la efedrina (25 a 150 mg/día), la pseudoefedrina (60
mg/día), la tolterodina (1 a 4 mg/día) y el verapamilo 80 mg/día.
38
Antipsicóticos
Sexuales
Disfunción sexual
Se puede deber a la acción sobre múltiples receptores (por ejemplo, bloqueo
D
2
, M, α
1
, H
1
). Este grupo de efectos adversos incluyen disminución del de-
seo sexual, dicultades en la erección o impotencia, eyaculación retrógrada,
anorgasmia, y se han reportado casos de priapismo (de los antipsicóticos tí-
picos disponibles en Argentina se la reportó con clorpromazina, tioridazina
y triuperazina). En las mujeres, la principal causa de disfunción sexual es la
hiperprolactinemia. Ante la aparición de alguno de esos efectos adversos se
puede intentar una disminución de la dosis del antipsicótico, o esperar entre 1
y 3 meses a ver si aparece tolerancia, o cambiar de antipsicótico o agregar una
medicación correctora. Para el tratamiento de la disminución del deseo sexual
se puede intentar el uso de neostigmina (7,5 a 15 mg) o de ciproheptadina (4 a
16 mg) ingeridas 30 minutos antes de la relación sexual; para las dicultades en
la erección se ha reportado ecacia para el betanecol (10 mg 3 veces/día o 10 a
50 mg antes de la relación sexual), la yohimbina (5,4 mg 1 a 3 veces/día o 1 a 4
horas antes de la relación sexual), el sildenalo (25 a 100 mg según necesidad),
tadalalo (10 a 20 mg antes de la actividad sexual prevista) o la amantadina
(100 a 300 mg/día). La eyaculación retrógrada se produce como consecuencia
del bloqueo α
1
sumado probablemente al bloqueo de los canales de calcio.
Es por eso que se observa frecuentemente (hasta en 1/3 de los pacientes) con
tioridazina, una droga que combina estas dos acciones. Para la inhibición de
la eyaculación o la eyaculación retrógrada puede utilizarse imipramina en una
dosis de 25 a 50 mg antes de acostarse o yohimbina o ciproheptadina en las
dosis mencionadas. Los tratamientos propuestos para la anorgasmia incluyen
el betanecol 10 mg 3 veces por día o 10 a 25 mg según necesidad antes de la
relación sexual, la neostigmina 7,5 a 15 mg según necesidad, la ciproheptadi-
na 4 a 16 mg por día, y la amantadina 100 a 300 mg/día.
Endócrinos
Hiperprolactinemia
El PIF (factor inhibidor de prolactina) es DA. Por lo tanto, al bloquearse los re-
ceptores D
2
en la vía túbero-infundibular se genera un aumento de la secreción
de prolactina. Dejan de producirse los picos normales de hormona luteinizante,
estradiol y progesterona. La prolactina puede aumentar hasta 10 veces por en-
cima de su nivel basal. Este aumento se produce a partir de la primera semana
de tratamiento y permanece durante todo el tiempo que se utilice el fármaco.
La hiperprolactinemia puede tener variadas e importantes consecuencias clíni-
cas. En las mujeres pueden aparecer amenorrea (que puede fomentar ideación
delirante de embarazo), ciclos irregulares, ciclos normales pero con infertilidad,
ginecomastia, galactorrea (en el 30 al 90% de los casos), sequedad vaginal, dis-
39
Antipsicóticos
minución del deseo sexual, hirsutismo (debido al aumento de la testosterona) y
obesidad. En los hombres las manifestaciones pueden incluir disfunción eréctil
o eyaculatoria, hipoespermatogénesis, disminución del deseo sexual, gineco-
mastia o galactorrea (que también puede generar ideación delirante). En ambos
casos pueden aparecer incluso tumores hiposarios. No debe olvidarse, ante
una paciente en edad reproductiva que esté tomando antipsicóticos y presen-
te amenorrea, descartar la posibilidad de embarazo. En las mujeres que tienen
una hiperprolactinemia de más de un año de duración se recomienda realizar
una evaluación de la densidad mineral ósea. En los casos en que haya fuertes
sospechas de que el antipsicótico es la causa de la hiperprolactinemia, si es clí-
nicamente posible, suspenderlo (o cambiarlo a otro que produzca menos este
efecto adverso) durante un período corto de tiempo (3 a 4 días) y controlar si los
niveles de prolactina han disminuido; es un método simple para conrmar la
sospecha y evitar la realización de estudios de imágenes de la región hiposaria.
Disminución de la liberación de insulina
La EF parece ser en sí misma un factor de riesgo para la aparición de diabetes
mellitus tipo 2. En 1945, en pacientes esquizofrénicos que no estaban toman-
do ningún antipsicótico, ya se vio una reacción atípica a la prueba de tolerancia
a la glucosa. La prevalencia de diabetes entre los esquizofrénicos puede ser 2
a 4 veces mayor que en la población general. Varios pacientes que padecen EF
tienen antecedentes familiares de diabetes. Podría haber una predisposición
genética, desenmascarada por los hábitos de vida poco saludables y habitua-
les en la EF, como la dieta inadecuada, el sedentarismo y el tabaquismo. Pero
a partir de la introducción de las fenotiazinas en 1956, las tasas de prevalencia
de la diabetes tipo 2 en pacientes esquizofrénicos aumentaron llamativamen-
te, de un 4,2% en 1954 a un 17,2% en 1966, y a esta alteración se la llamó
“diabetes fenotiazínica”. Sin embargo, debido a la impresionante mejoría psi-
quiátrica que evidenciaron los pacientes, se consideró en ese momento que la
aparición de diabetes mellitus era un efecto adverso menor. Los antipsicóticos
típicos más frecuentemente asociados con diabetes mellitus fueron la clor-
promazina y la tioridazina. La importancia que se le dio a este efecto adverso
fue aumentando a partir del uso difundido de los antipsicóticos atípicos (ver
Efectos adversos de antipsicóticos atípicos).
Alteración en la función de la hormona antidiurética
En un 6 a un 20% de los pacientes crónicos se puede presentar un síndrome
compuesto por polidipsia, hiponatremia intermitente y psicosis (PIP, por sus si-
glas en inglés). Con posterioridad a la aparición de polidipsia puede producirse
una intoxicación acuosa, entre cuyos síntomas se encuentran edema cerebral
con cefaleas, visión borrosa, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, calambres,
inquietud, psicosis, convulsiones, y que puede progresar hacia insuciencia
cardíaca y renal, coma y muerte. El riesgo es mayor en los pacientes ancianos,
40
Antipsicóticos
fumadores y alcohólicos. Por esto, en los pacientes tratados crónicamente con
neurolépticos conviene controlar periódicamente la natremia. El tratamiento
de este síndrome incluye la restricción hídrica, la reposición de electrolitos y
el uso de fármacos como la demeclociclina hasta 1200 mg/día, captopril 12,5
mg/día o el propranolol 30 a 120 mg/día. Hay reportes de resolución del PIP al
cambiar el neuroléptico por clozapina, y datos contradictorios con olanzapina,
risperidona y quetiapina.
Otros trastornos endócrinos
No tienen tanta repercusión clínica como los anteriores, e incluyen la dismi-
nución de la liberación de ACTH y corticoides, la disminución de la liberación
de hormonas neurohiposarias y la disminución de la liberación de STH. Los
antipsicóticos pueden también generar falsos positivos en tests de embarazo.
Digestivos
Sequedad bucal
Se debe al efecto anticolinérgico (Tabla 3), y generalmente se desarrolla tole-
rancia. Si es severa o persistente puede predisponer a la aparición de candidia-
sis. Si es necesario, se puede intentar corregirla comiendo caramelos ácidos o
goma de mascar (ambos sin azúcar) o bebiendo agua en pequeñas cantida-
des. Se puede utilizar también pilocarpina en comprimidos (10 a 15 mg/día)
o en gotas (buches con 4 gotas de una solución al 4% diluidas en 12 gotas de
agua), o un enjuague bucal con pilocarpina. Se debe recomendar aumentar la
frecuencia del cepillado dental, ya que la disminución del efecto protector de
la saliva puede favorecer la aparición de caries.
Constipación
También se debe al efecto anticolinérgico (Tabla 3). Se debe aconsejar una die-
ta rica en bras, y se pueden utilizar laxantes de volumen.
Trastornos hepáticos
En un pequeño porcentaje de pacientes (inferior al 0,1%) puede presentarse
ictericia de tipo colestático acompañada de náuseas, ebre, prurito y dolor
abdominal, que puede asociarse con eosinolia y rash cutáneo. Se ve más fre-
cuentemente con clorpromazina (prevalencia menor al 1%) y entre la segunda
y cuarta semana de tratamiento. Si aparece, se debe retirar la droga y general-
mente el cuadro remite en 2 a 4 semanas. La frecuencia de aparición de este
trastorno ha ido disminuyendo con los años, quizás debido a un perfeccio-
namiento de las formas farmacéuticas. No es dosis-dependiente, y probable-
mente se origine en un fenómeno de hipersensibilidad. Hasta en un 16% de
los pacientes tratados con haloperidol se reportó un aumento asintomático
y transitorio de las transaminasas, que no superó el doble o el triple de los
valores normales.
41
Antipsicóticos
Vómitos
Pueden aparecer después de un tratamiento prolongado, sobre todo en pa-
cientes fumadores.
Oftalmológicos
Visión borrosa, diplopía, aumento de presión intraocular
Se pueden producir como consecuencia del bloqueo muscarínico. Para com-
batir la visión borrosa se recomienda leer con buena luz, y se pueden utilizar
gotas oftálmicas de pilocarpina al 0,5%. El aumento de presión intraocular se
presenta en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado (esta patología es una
de las contraindicaciones de la atropina, y por lo tanto también de los antipsi-
cóticos más anticolinérgicos).
Depósitos granulosos en córnea y cristalino
Se pueden producir con el uso de fenotiazinas en dosis altas y por largo tiempo.
En general, revierten lentamente al suspender la medicación. Se discute si se
debe realizar inicialmente y cada 6 meses un examen con lámpara de hendidura.
Retinopatía pigmentaria
Es un trastorno que puede ser irreversible y conducir a la ceguera. La pueden
producir la clorpromazina, y sobre todo la tioridazina cuando se la utiliza en do-
sis mayores de 1200 mg/día. Por ello la dosis máxima de esta droga es de 800
mg/día.
Hematológicos
Los antipsicóticos pueden producir eosinolia, leucocitosis o leucopenia, e in-
cluso agranulocitosis. Esta última se veía más frecuentemente con la adminis-
tración de clorpromazina (5:10.000) pero la incidencia ha sido superada por la
de la clozapina (ver Antipsicóticos atípicos). Con los antipsicóticos típicos no
se requieren controles hematológicos de rutina, pero si aparecen síntomas de
infección es prudente hacer un recuento de glóbulos blancos. Este es uno de
los motivos por los que se trata de no asociar la clozapina con otros antipsi-
cóticos, excepto que el benecio supere al riesgo. Se han reportado casos de
anemia aplástica con casi todos los antipsicóticos típicos, pero sobre todo con
clorpromazina y triuperazina.
Dermatológicos
Pueden presentarse urticaria, dermatitis por contacto, fotosensibilidad o pig-
mentación color azul pizarra en las zonas expuestas. Algunas fenotiazinas (por
ejemplo, clorpromazina) alcanzan muy altas concentraciones en los melanoci-
tos, lo que podría relacionarse con los trastornos de pigmentación en las zonas
expuestas.
42
Antipsicóticos
Metabólicos
Aumento de peso
Es un efecto adverso que se observa con casi todos los antipsicóticos típicos
(excepto la molindona, que no está disponible en Argentina). Es muy moles-
to, y es una de las causas de abandono del tratamiento a largo plazo. Proba-
blemente se deba a una combinación de factores, entre ellos el bloqueo de
receptores H
1
, 5-HT
2C
, 5-HT
1B
, α
1
, la hiperprolactinemia, el desequilibrio entre
los esteroides gonadales y adrenales, y la disminución de la actividad motriz
asociada con la sedación y con los SEP. También puede estar vinculado con la
resistencia insulínica, el anhelo de carbohidratos y el consumo excesivo de be-
bidas calóricas para aliviar la sequedad bucal. El aumento de peso promedio
durante 6 meses de tratamiento con la mayoría de los antipsicóticos típicos
es de 3 a 5 kg; la posibilidad de inducir aumento de peso parece ser mayor
con los de baja potencia (como la clorpromazina y la tioridazina). Este efecto
adverso ha cobrado mayor signicación a partir del uso expandido de los an-
tipsicóticos atípicos, por lo que se lo desarrolla en ese apartado.
Dislipemias
Muy poco tiempo después de su aparición en el mercado se vio que las feno-
tiazinas aumentaban los niveles séricos de triglicéridos y de colesterol total,
pero con mayor efecto sobre los primeros. Por otro lado, los primeros estudios
con butirofenonas en la década de los 60 mostraron que estos compuestos
producían un efecto mínimo o levemente favorable sobre los niveles séricos
de lípidos en los pacientes esquizofrénicos. Sin embargo, actualmente se ha
visto que más del 25% de los pacientes medicados con haloperidol pueden
presentar aumento del colesterol.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Por el bloqueo dopaminérgico, los antipsicóticos antagonizan el efecto
antiparkinsoniano de la l-dopa, el efecto antiparkinsoniano e inhibidor de
la secreción de prolactina de la bromocriptina, y el efecto emético de la
apomorna.
2. Por el bloqueo α adrenérgico antagonizan el efecto estimulante de la anfeta-
mina (y algunos otros anorexígenos), pueden potenciar el efecto hipotensor
de los antihipertensivos, y al asociarlos con adrenalina se puede producir el
“fenómeno de Dale”, o sea la inversión del efecto hipertensor de esa amina,
porque al estar bloqueados los receptores α
1
solo puede actuar sobre los
β2, produciendo vasodilatación. También puede producirse hipotensión al
asociarlos con bloqueantes α
1
como doxazocina o terazocina.
43
Antipsicóticos
3. Debido al bloqueo muscarínico potencian otros anticolinérgicos. Hay que
tener presente que el bloqueo M es una acción de los antidepresivos tri-
cíclicos, la quinidina, los bloqueantes H
1
, algunos antiparkinsonianos, etc.,
y que esta potenciación puede generar un cuadro de intoxicación atropí-
nica con delirium, que puede manifestarse como un empeoramiento del
cuadro psicótico.
4. Por el bloqueo H
1
y α
1
potencian a todos los depresores del SNC, incluyen-
do a la mayoría de los psicofármacos y el alcohol.
5. Por la prolongación del QT se debe evitar asociarlos, sobre todo a la tiori-
dazina y a la pimozida, con otras drogas que tengan este efecto o lo favo-
rezcan (otros antipsicóticos como risperidona, paliperidona, ziprasidona
y sertindol, antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, antibióticos macróli-
dos –eritromicina, claritromicina, telitromicina– y quinolonas –ciprooxa-
cina, levooxacina y moxioxacina–, y fármacos que alteren el equilibrio
hidroelectrolítico, como los diuréticos).
6. Las fenotiazinas alifáticas disminuyen el efecto hipoglucemiante de la tolbu-
tamida, por lo que es recomendable monitorear la glucemia del paciente.
7. Pueden disminuir la acción de los anticoagulantes orales (monitorear el RIN).
8. Por el efecto antiemético enmascaran algunos de los primeros síntomas
de toxicidad por litio (náuseas y vómitos). Está discutido si, además, poten-
cian la neurotoxicidad de este estabilizador del ánimo, pero parece que no
es así. Sí se puede ver, con la asociación, un aumento de SEP.
9. Los bloqueantes de los canales de calcio pueden potenciar el efecto de la
tioridazina y la pimozida a nivel cardíaco, llevando a anormalidades en la
conducción.
10. Debido a la acción inhibitoria que tiene la 5-HT sobre la DA en la vía ni-
gro-estriada, la asociación de un antipsicótico (particularmente de alta po-
tencia) con un ISRS podría producir una potenciación de los SEP.
11. La asociación con inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, galan-
tamina, rivastigmina) podría exacerbar de manera signicativa los SEP, por
lo que en caso de asociarlos habría que utilizar dosis muy bajas del antip-
sicótico.
12. Los estrógenos potencian la hiperprolactinemia inducida por los antipsi-
cóticos.
13. La asociación con bebidas que contienen cafeína puede empeorar la aca-
tisia o la agitación.
Farmacocinéticas
1. Drogas que pueden disminuir la concentración plasmática de los antipsi-
cóticos
■ Los compuestos antiácidos con Mg o Al y los antidiarreicos adsorbentes
disminuyen la absorción digestiva de la clorpromazina. Si un paciente re-
44
Antipsicóticos
quiere la administración de ambos fármacos, los antiácidos o los antidia-
rreicos deben ser ingeridos 2 a 4 h después que el antipsicótico, sobre todo
cuando se están utilizando dosis bajas de este último.
■ El café y el té forman precipitados con los antipsicóticos y pueden dismi-
nuir su absorción, pero no se ha encontrado que esto tenga una signica-
ción clínica como para requerir precauciones.
■ Las drogas antimuscarínicas (antidiarreicos, antiparkinsonianos, antihista-
mínicos bloqueantes H
1
, antidepresivos tricíclicos, etc.) pueden disminuir
la absorción intestinal de los antipsicóticos.
■ El litio puede reducir la absorción gastrointestinal de clorpromazina y pro-
bablemente de otras fenotiazinas alifáticas, disminuyendo su concentra-
ción plasmática hasta un 40%.
■ El fenobarbital y la carbamazepina, por inducción enzimática, aceleran la
eliminación de los antipsicóticos y disminuyen su concentración plasmáti-
ca (la carbamazepina, en una dosis de 100 mg/día, disminuye la concentra-
ción de haloperidol en un 15%, pero en dosis de 600 mg/día la disminuye
en un 75%).
■ La cimetidina disminuye el nivel plasmático de los antipsicóticos, no se
sabe si por disminución de la absorción, por inducción enzimática o por
ambos mecanismos.
■ La rifampicina puede disminuir en un 30 a un 63% los niveles de haloperi-
dol debido a la inducción del CYP3A4 y/o de la glicoproteína P.
2. Drogas que pueden aumentar la concentración plasmática de los antip-
sicóticos
■ Muchos antidepresivos tricíclicos y también ISRS, por interferencias a nivel
del metabolismo, aumentan la concentración plasmática de varios antipsi-
cóticos. Los niveles plasmáticos de haloperidol aumentan un 20 a un 35%
cuando se lo asocia con uoxetina, un 23 a un 60% con uvoxamina, y un
28% con sertralina. Los niveles de tioridazina se triplican con uvoxamina;
la pimozida, asociada con paroxetina, aumenta su ABC en 151% y en un
62% su pico plasmático, y con sertralina eleva en 40% su pico plasmático.
Debido al riesgo de toxicidad cardíaca asociado con el aumento del nivel
plasmático de la tioridazina y la pimozida, estas asociaciones están contra-
indicadas.
■ La duloxetina podría aumentar la concentración plasmática de la tioridazi-
na por inhibición del CYP2D6, aumentando así el riesgo de prolongación
del QTc.
■ El ketoconazol, los antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina) y
el jugo de pomelo, por inhibición del CYP3A4, pueden aumentar el nivel
plasmático de la pimozida, lo que puede aumentar la toxicidad cardíaca.
■ El propranolol, por disminución del metabolismo, puede llevar a un au-
mento del nivel plasmático de las fenotiazinas (lo que potencia aún más el
45
Antipsicóticos
efecto hipotensor y, en el caso de la tioridazina, la prolongación del QTc).
■ La clozapina y la olanzapina pueden aumentar los niveles plasmáticos de
haloperidol.
■ El ritonavir y el indinavir pueden disminuir el metabolismo de la pimozida
y de la tioridazina y aumentar su nivel plasmático.
■ El litio puede incrementar la concentración plasmática del haloperidol.
■ El clonazepam, el diazepam, el lorazepam y la buspirona pueden aumentar
la concentración plasmática del haloperidol.
■ Antiarrítmicos como la amiodarona y la quinidina: con quinidina puede au-
mentar el pico plasmático y el ABC del haloperidol hasta el doble debido
a la inhibición del metabolismo por el CYP2D6 y al desplazamiento de la
unión a tejidos. La amiodarona y la quinidina pueden aumentar los niveles
plasmáticos de clorpromazina y de tioridazina por inhibir al CYP2D6, cau-
sando así un aumento en el riesgo de prolongación del QTc.
■ La isoniazida puede aumentar la concentración plasmática de haloperidol.
3. Los antipsicóticos pueden aumentar la concentración plasmática de:
■ Antidepresivos tricíclicos: así como la mayoría de estos antidepresivos pue-
de aumentar la concentración sérica de los antipsicóticos, estos últimos
pueden elevar la de los antidepresivos, también por interferencias a nivel
del metabolismo. El aumento del nivel sérico de los tricíclicos suele ser más
peligroso (por el aumento de toxicidad) que el de los antipsicóticos, por lo
cual la dosis del antidepresivo debe ser disminuida cuando se produce la
asociación, y, en lo posible, el nivel plasmático debe ser monitoreado.
■ La clorpromazina puede aumentar la concentración plasmática de la dife-
nilhidantoína y del ácido valproico. Siendo estas dos drogas con bajo rango
terapéutico, en lo posible deben monitorearse sus niveles plasmáticos si se
produce esta asociación.
Intoxicación aguda
Los antipsicóticos, en general, tienen un alto índice terapéutico (IT). Entre los
de IT más bajo están la tioridazina (IT = 20) y la clorpromazina (IT = 200), y entre
los de IT más alto están las drogas más potentes (IT > 1000). Se han reporta-
do algunas muertes por sobredosis, pero son raras cuando el paciente recibe
atención médica y, sobre todo, cuando la sobreingesta no fue simultánea con
la de otros psicofármacos o etanol. Hay pacientes que han sobrevivido a la
toma de 10 y 15 g de clorpromazina, pero se han reportado muertes con una
ingesta de 20 gramos. Las complicaciones más serias de las sobredosis son el
coma y la hipotensión. También pueden aparecer síntomas anticolinérgicos,
convulsiones (con las drogas de menor potencia) y SEP (con las de potencia
mayor). Raramente pueden presentarse arritmias cardíacas, pero cuando la
sobredosis es con tioridazina, droperidol o pimozida conviene realizar un mo-
46
Antipsicóticos
nitoreo electrocardiográco continuo. El tratamiento de la intoxicación es sin-
tomático y de sostén de las funciones vitales. La excitación del SNC se puede
tratar con dosis bajas de lorazepam; para la hipotensión que no responde a
expansores plasmáticos se pueden utilizar vasopresores como noradrenalina
o fenilefrina. Para los síntomas extrapiramidales severos se utilizarán antico-
linérgicos o difenhidramina, y se realizará monitoreo cardíaco debido a que
pueden aparecer arritmias.
Precauciones y contraindicaciones
La única contraindicación absoluta de los neurolépticos es la hipersensibilidad
a la droga. Pero teniendo en cuenta los efectos adversos y las interacciones
de los antipsicóticos es importante tomar algunas precauciones, como que
deben utilizarse con cuidado en personas que realizan trabajos riesgosos o de
precisión. También se debe tener presente que descienden el umbral convul-
sivo (principalmente los menos potentes), por lo que si el paciente tiene una
predisposición a tener convulsiones se deben utilizar los antipsicóticos más
potentes y/o reajustar la medicación anticonvulsivante. Además debe evitarse
el uso de las drogas menos potentes (sobre todo la tioridazina) y de la pimozi-
da en pacientes con patología cardíaca. Se deben aplicar a los antipsicóticos
las contraindicaciones de la atropina y evitar, en estos casos, las drogas del
grupo llamado de transición (como tioridazina). Los antipsicóticos típicos de-
ben evitarse en pacientes con enfermedad de Parkinson (excepto quizás dosis
muy bajas de tioridazina). Las precauciones y contraindicaciones que puedan
surgir de las interacciones farmacológicas deben deducirse del apartado co-
rrespondiente.
Síndromes de discontinuación
Si bien no es frecuente, la interrupción abrupta de un tratamiento con altas
dosis o una disminución brusca de la misma pueden producir náuseas y vómi-
tos, mareos, temblor, sudoración, taquicardia, dolores musculares, cefaleas e
insomnio. Los síntomas aparecen entre 1 y 3 días después de haber suspendi-
do o disminuido la medicación, y pueden durar hasta 14 días. En los primeros
días pueden aparecer también síntomas neurológicos de rebote, como aca-
tisia, distonías y parkinsonismo. Más tardíamente (en 1 a 4 semanas) puede
aparecer una disquinesia tardía por deprivación. En algunos casos se describió
la aparición de una psicosis por supersensibilidad. En la mayoría de los casos
alcanza con tranquilizar al paciente; en los casos más severos, si es posible, se
puede volver a dar el antipsicótico y retirarlo más lentamente. Si se observa un
rebote colinérgico, se puede considerar el agregado por poco tiempo de un
agente anticolinérgico.
47
Antipsicóticos
Forma de uso
Los antipsicóticos típicos tienen todos la misma ecacia para la corrección de
los síntomas positivos de las psicosis, y tienen todos latencia para este efecto.
Por lo tanto, la elección de la droga se basará principalmente en los antece-
dentes de respuesta previa personales o de familiares de primer grado, en las
patologías orgánicas que pueda presentar ese paciente y que contraindiquen
el uso de determinadas drogas (por ejemplo, problemas cardíacos), en la con-
veniencia o no de que se produzca sedación, etc.
En la Tabla 6 se enumeran los rangos de dosis terapéuticas para los antipsicó-
ticos típicos.
Las cifras que guran en la tabla corresponden a los extremos de dosis; las
dosis utilizadas habitualmente no llegan a ser tan altas, ya que se ha com-
probado que, en la práctica, las llamadas “megadosis” no son en general más
ecaces y producen más efectos adversos que las dosis moderadas. La dosis
habitual del haloperidol está entre 5 y 15 mg/día, y por equivalencia se puede
calcular la dosis habitual para el resto de los antipsicóticos típicos. Algunos
estudios sugieren que pacientes que responden bien a dosis bajas de halope-
ridol (aproximadamente 2 mg/día) podrían beneciarse de una ecacia similar
a la de los antipsicóticos atípicos tanto para los síntomas positivos como para
los negativos de la EF.
Una vez elegida la droga, se la comenzará a utilizar en dosis bajas, que se au-
mentarán cada 2 o 3 días según la tolerabilidad del paciente. Por ejemplo, para
el haloperidol se podrá comenzar con 2,5 mg/día y aumentar de a 2,5 mg hasta
llegar a la dosis terapéutica. Con la tioridazina se puede comenzar con 100 mg,
y aumentar de a 100 mg hasta llegar a la dosis terapéutica, y se debe recordar
que, por el riesgo de retinopatía pigmentaria, la dosis máxima de esta droga es
de 800 mg/día. Debido a las presentaciones disponibles en Argentina, con los
antipsicóticos sedativos es difícil alcanzar la dosis terapéutica como para que
puedan ser utilizados como monoterapia de la EF. Por ejemplo, los comprimi-
Tabla 6. Rango de dosis de los antipsicóticos típicos
DROGA RANGO DE DOSIS (mg/día)
Clorpromazina 50 a 2000
Levomepromazina 50 a 2000
Tioridazina 50 a 800
Triuperazina 5 a 80
Haloperidol 2 a 60
Bromperidol 2 a 60
Zuclopentixol 10 a 80
Clotiapina 20 a 360
Pimozida 2 a 20
48
Antipsicóticos
dos con mayor dosis de clorpromazina contienen 100 mg de la droga, lo que
hace dicultoso alcanzar una dosis ecaz alta, y esto se torna imposible para
la levomepromazina (que se presenta en comprimidos de 25 mg), o para la
clotiapina (comprimidos de 40 mg). Así, los antipsicóticos sedativos solo sue-
len utilizarse, en nuestro país, como coadyuvantes de otros antipsicóticos para
provocar sedación o sueño.
Si bien la T1/2 de los antipsicóticos típicos permite la administración en una
sola toma diaria, en el inicio del tratamiento se indicarán tomas fraccionadas
para disminuir los picos plasmáticos luego de cada toma y minimizar el riesgo
de que aparezcan efectos adversos. Una vez que estos han sido detectados y
corregidos o que haya aparecido tolerancia, la administración puede comen-
zar a realizarse en una sola toma. Generalmente esta es nocturna, porque si la
droga es sedante se aprovechará este efecto para inducir el sueño, y si es hipo-
tensora o produce SEP, el pico plasmático aparecerá durante la noche y estos
efectos adversos no se manifestarán durante el sueño. Si se agrega medica-
ción anticolinérgica, esta se administra preferentemente a la mañana, cuando
el nivel plasmático del antipsicótico aún es alto.
Cuando se decide suspender el tratamiento antipsicótico, el fármaco deberá
retirarse de manera lenta, a lo largo de semanas. Si el paciente está medicado
también con un anticolinérgico, es recomendable no retirar ambas drogas al
mismo tiempo; en general, se comienza por retirar el antipsicótico y más tarde
el anticolinérgico.
Un comentario especial con respecto a su forma de uso merecen los antipsicó-
ticos de acción prolongada (ver más adelante).
Controles y estudios que conviene realizar
Tradicionalmente no se recomendaba ningún tipo de control de laboratorio
previo al tratamiento con un antipsicótico típico. Pero el conocimiento actual
de los efectos adversos (por ejemplo, cardíacos, endócrinos y metabólicos),
sumado a que el psiquiatra es, muchas veces, el único médico que el pacien-
te con patología psiquiátrica grave ve, hacen que hoy se recomiende realizar
ciertos controles y estudios.
Para el control de las alteraciones metabólicas son válidas las mismas reco-
mendaciones que se verán para los antipsicóticos atípicos (Tabla 15). Además,
se pueden realizar los siguientes:
Controles
1. Antes de iniciar el tratamiento, realizar un examen físico completo, y reca-
bar información acerca de tabaquismo, uso o abuso de sustancias, y ante-
cedentes clínicos en familiares de primer grado (incluyendo enfermedad
cardiovascular, dislipemias, alteraciones en el metabolismo de la glucosa).
El examen físico debería repetirse por lo menos anualmente.
49
Antipsicóticos
2. Controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca antes de iniciar el trata-
miento y durante la titulación de los antipsicóticos de baja potencia.
3. Pesar y calcular el índice de masa corporal de manera basal, mensualmente
durante los primeros 3 meses de tratamiento, y luego trimestralmente.
4. Estar atento a la aparición de signos y síntomas de hiperprolactinemia.
Estudios
1. Medir potasio y magnesio séricos, basales y periódicamente durante el tra-
tamiento, junto con la realización de ECG en las situaciones que se detallan
en el punto 2.
2. Realizar ECG antes de iniciar tratamiento en pacientes con factores de
riesgo cardíaco (por ejemplo, insuciencia cardíaca, infarto de miocardio
reciente, alteraciones de la conducción cardíaca preexistentes, síncope), o
que tienen antecedentes familiares de muerte prematura súbita (antes de
los 40 años), o de síndrome de QT prolongado, si se van a utilizar aquellos
antipsicóticos que tienen una asociación más denida (clorpromazina, ha-
loperidol, pimozida o tioridazina).
3. Medir glucemia en ayunas y lípidos séricos antes de iniciar el tratamiento, y
luego de manera periódica (puede ser anualmente, pero conviene realizar-
lo cada 3 a 6 meses en pacientes obesos o que con el tratamiento aumen-
tan más del 7% de su peso inicial, o que tienen antecedentes familiares de
diabetes).
4. Si aparecen ebre, rigidez y diaforesis, solicitar un recuento de GB y CPK.
5. Si aparecen prurito o ictericia, hacer un hepatograma. Si no, como rutina,
se recomienda la realización basal y al mes, y posteriormente si hay necesi-
dad.
6. Ante la aparición de polidipsia y convulsiones, solicitar un ionograma.
7. Si aparecen galactorrea, alteraciones menstruales u otros signos o sínto-
mas de hiperprolactinemia se puede dosar esta hormona.
Antipsicóticos de acción prolongada
Estas drogas tienen la ventaja de asegurar un mejor cumplimiento del trata-
miento (ya que, en general, se administran desde 1 vez por semana hasta 1 vez
por mes) o, al menos, de poner en evidencia más fácilmente la falta de cum-
plimiento (el paciente no concurre a aplicarse la inyección). Pero tienen una
importante desventaja, que es que una vez que la droga ha sido introducida
en el organismo, si se presentan efectos adversos serios el medicamento no
puede ser suspendido inmediatamente. Por lo tanto, lo ideal es conocer la res-
puesta del paciente a esa droga antes de administrarle una forma de depósito
(esto solo será posible en el caso de que se utilicen drogas que se comerciali-
zan también en formas farmacéuticas para vía oral o parenteral que no sea de
depósito). En estas situaciones, además, será más fácil calcular qué dosis de la
50
Antipsicóticos
forma de acción prolongada será necesaria. Si la dosis máxima de la droga de
acción prolongada que se puede utilizar fuera inferior a la dosis terapéutica
necesaria, puede suplementársela con tomas diarias de medicación oral. Esta
situación puede darse principalmente al inicio del tratamiento con formas de
acción prolongada, dado que se demora cierto tiempo en alcanzar la meseta
de concentración plasmática de la droga.
Existen dos maneras por las cuales un antipsicótico típico puede tener una
acción prolongada:
1. Tener una T1/2 más larga que el resto de los antipsicóticos, o
2. Tener la T1/2 habitual, pero hallarse estericado para formar un preparado de
depósito intramuscular (IM) que se va liberando en forma lenta a la circulación
general. Para estas drogas la farmacocinética de los preparados de liberación
lenta diere marcadamente de la de los mismos fármacos administrados por
vía oral o IM de acción rápida. Por ejemplo, la biodisponibilidad es, por lo me-
nos, el doble que con los compuestos orales, y además se necesita un tiempo
mucho más largo para alcanzar el estado de meseta plasmática (aproxima-
damente 3 a 6 meses para el decanoato de haloperidol), y se eliminan mucho
más lentamente (puede detectarse una concentración plasmática sustancial
de la droga luego de meses de haber discontinuado el tratamiento). Debido
a que los preparados de depósito van liberando lentamente el antipsicótico
a la circulación general es necesario, durante la semana posterior a la primera
aplicación, continuar con el tratamiento por VO, disminuyendo la dosis hasta
retirar el antipsicótico oral al cabo de 7 días.
1. Entre las drogas con T1/2 más larga que lo habitual se encuentran:
A. El uspirileno, que se administra por vía IM 1 vez por semana (no disponible
en la Argentina; ver anteriores ediciones de este libro).
B. El penuridol también tiene T1/2 larga y se administra por vía oral 1 vez
por semana, pero ya no se comercializa más en nuestro país (ver anteriores
ediciones de este texto).
2. Entre los antipsicóticos de liberación lenta encontramos:
A. Decanoato de haloperidol: se administra por vía IM profunda cada 28 días.
Alcanza su pico plasmático en 3 a 9 días. Se comercializa en ampollas de 1
y 3 ml, en las que cada mililitro contiene el equivalente a 50 mg de halope-
ridol base. De manera global, se puede calcular la dosis mensual de deca-
noato multiplicando la dosis oral diaria de haloperidol por 10 o por 20, pero
la manera más segura de realizar este cambio es la siguiente:
a. Para los pacientes que reciben menos de 10 mg/día de haloperidol por
vía oral, o son ancianos, o están debilitados, la dosis diaria debe multipli-
carse por 10 o por 15 para obtener la dosis mensual de decanoato (un pa-
ciente que toma 5 mg/día deberá recibir entre 50 y 75 mg de decanoato de
haloperidol en el mes).
51
Antipsicóticos
b. Si el paciente necesita una dosis oral superior a los 10 mg/día o tiene
riesgo de recaída, la dosis diaria oral diaria debe multiplicarse hasta por 20
(por ejemplo, para 15 mg/día orales serán necesarios unos 300 mg por mes
de decanoato de haloperidol).
Además, es conveniente tomar en cuenta las siguientes precauciones:
■ al iniciar la conversión, la primera inyección de decanoato no debe superar
los 100 mg, por lo que el resto de la dosis calculada para ese mes se puede
administrar en una segunda aplicación 3 a 7 días después;
■ el máximo volumen por sitio de inyección no debe superar los 3 ml;
■ la dosis total mensual no debe superar los 450 mg de decanoato de halo-
peridol. En nuestro país esta dosis no llega a alcanzarse dado que no se co-
mercializan ampollas que contengan 100 mg/ml, como sí sucede en otros
países;
■ en general, el rango de dosis mensual es de 10 a 15 veces la dosis oral dia-
ria, dependiendo de la respuesta clínica. Si en el momento inicial de la con-
versión se debe utilizar una dosis mensual que equivalga a 20 veces la dosis
oral, posteriormente y en la medida de lo posible se la debe ir reduciendo
en un 25% por mes durante los dos primeros meses, hasta llegar a una do-
sis de mantenimiento adecuada.
B. Decanoato de bromperidol: también se administra por vía IM profunda.
Se presenta en ampollas de 1 ml que contienen 50 mg del antipsicótico, y
pueden ser válidas las mismas recomendaciones que para el decanoato de
haloperidol. Ya no se comercializa en Argentina.
C. Palmitato de pipotiazina: es otro preparado que se administra por vía IM
profunda cada 28 días, pero, a diferencia de los dos anteriores, la pipotia-
zina no está disponible bajo ninguna otra forma farmacéutica. Al ser una
fenotiazina piperidínica, es de esperar que provoque menos SEP que las
drogas anteriormente mencionadas. Ya no se comercializa en nuestro país;
para mayores detalles, ver ediciones anteriores del texto.
D. Acetato de zuclopentixol: es una forma de liberación rápida, ya que se hi-
droliza enseguida, liberando la droga activa (zuclopentixol). En 24 a 48 ho-
ras se alcanza el pico plasmático de este antipsicótico, y a los 3 días la con-
centración plasmática es 1/3 de la máxima. Por lo tanto, la acción de este
preparado, que se administra por vía IM, dura 2 o 3 días. Dado que posee
un efecto sedante inicial y transitorio, esta preparación de zuclopentixol es
útil para el tratamiento inicial de pacientes psicóticos agitados y/o agresi-
vos. Se presenta en ampollas de 1 y 2 ml, conteniendo 50 mg de acetato de
zuclopentixol por ml. El rango de dosis habitual oscila entre 50 y 150 mg (1
a 3 ml). A los 2 o 3 días se puede repetir la inyección o pasar al tratamiento
oral o IM de depósito (decanoato de zuclopentixol). Para pasar a tratamien-
to por vía oral, si la dosis que se administró de acetato de zuclopentixol
fue de 100 mg (2 ml), a los 2 o 3 días se comenzará con una dosis oral de
40 mg/día, preferentemente fraccionada. Posteriormente, esta dosis se irá
52
Antipsicóticos
aumentando. Para pasar a tratamiento de depósito, junto con la última in-
yección de acetato de zuclopentixol se deberán inyectar 200 a 400 mg de
decanoato de la misma droga (ver más adelante), que se pueden mezclar
en la misma jeringa.
E. Decanoato de zuclopentixol: se presenta en ampollas de 1 ml conteniendo
200 mg de decanoato de zuclopentixol y de 1 ml conteniendo 500 mg del
mismo compuesto. Se administra por vía IM profunda, y la concentración
plasmática máxima se alcanza hacia el nal de la primera semana. Se lo
puede administrar cada 2 a 4 semanas, y 200 mg del decanoato dado cada
2 semanas equivale a una dosis oral de 25 mg/día de zuclopentixol. Habi-
tualmente, la dosis de depósito para un tratamiento de mantenimiento de-
berá ser de 200 a 400 mg inyectados cada 2 a 4 semanas de acuerdo al caso,
pero hay algunos pocos pacientes que pueden necesitar dosis mayores o
intervalos más cortos. Si se quiere administrar decanoato de zuclopentixol
a un paciente que ya toma la droga por vía oral, el cálculo a realizar será el
siguiente: la dosis oral diaria de zuclopentixol x 8 = mg de decanoato cada
2 semanas.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Los cambios corporales que se producen durante el embarazo
(aumento del peso corporal, del volumen sanguíneo y de la grasa corporal)
modican el metabolismo de las drogas y aumentan su excreción. Por eso,
puede llegar a ser necesario utilizar dosis mayores para mantener la ecacia.
Luego del parto se hace necesario ir reduciendo la dosis a medida que estos
parámetros regresan a la normalidad. El antipsicótico típico más estudiado en
el embarazo ha sido la clorpromazina, debido a que inicialmente fue utilizado
para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados con este estado,
y no se han encontrado datos claros de teratogenicidad. Se ha sugerido que
los antipsicóticos de alta potencia serían los más seguros, pero por supuesto
la decisión dependerá de la evaluación del riesgo versus el benecio, ya que
los benecios de tratar a la madre pueden superar a los riesgos desconocidos
de los antipsicóticos sobre el feto. Hubo reportes de defectos en los miem-
bros luego de exposición a haloperidol en el primer trimestre, por lo que se
aconseja que, si no se puede evitar el uso de este fármaco en ese período, es
conveniente realizar ecografías de control prestando particular atención a los
miembros. Hace unos años la FDA advirtió sobre el riesgo potencial de pro-
ducción de movimientos musculares anormales, incluyendo SEP, y síntomas
de discontinuación, en recién nacidos cuyas madres habían sido tratadas con
estos fármacos durante el tercer trimestre del embarazo. La clorpromazina
ha sido asociada con la aparición de ictericia en el neonato. Para evitar estos
efectos, como el tiempo de lavado de los antipsicóticos en el feto es de por lo
53
Antipsicóticos
menos 7 a 10 días, se recomienda suspender el fármaco 2 semanas antes del
parto. Nuevamente esta decisión se tomará evaluando el riesgo y el benecio.
Datos preliminares sugieren que la exposición a antipsicóticos típicos durante
el embarazo puede ocasionar menor peso al nacer y un aumento en el riesgo
de tamaño pequeño para la edad gestacional. Se desconocen los efectos a
largo plazo sobre el neurodesarrollo.
La mayoría de los antipsicóticos típicos están incluidos tradicionalmente en
la categoría de riesgo C para el embarazo de la FDA (“estudios en animales
han mostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios clínicos
adecuados en mujeres embarazadas. La droga puede ser útil en mujeres em-
barazadas a pesar de sus riesgos potenciales”). En lo posible, se deben evitar
aquellos antipsicóticos sobre los que no hay datos en humanos, como, por
ejemplo, la pimozida o el zuclopentixol.
Lactancia: Los antipsicóticos se secretan en muy bajas cantidades por la leche
materna, pero siempre existe el riesgo de que el lactante presente SEP. Como
además se desconocen los efectos de los antipsicóticos sobre el desarrollo, se
deberá evaluar seriamente el benecio del amamantamiento en relación al
riesgo que puede tener sobre el niño.
La APILAM considera al haloperidol, la triuperazina y el zuclopentixol antip-
sicóticos con riesgo muy bajo en el amamantamiento. A la clorpromazina le
adjudica un riesgo bajo. En un grupo más complicado para su indicación (se
las considera de riesgo alto debido a que no hay información disponible) están
la levomepromazina, la pimozida y la tioridazina.
Ancianos: Hay variados factores que pueden modicar la respuesta de los
ancianos a los antipsicóticos, e inuir en cómo se utilizan y controlan estos
medicamentos en esta población. Las alteraciones farmacocinéticas y farma-
codinámicas asociadas con el envejecimiento (disminución del gasto cardíaco,
del ujo sanguíneo renal y hepático, de la tasa de ltración glomerular, de la
masa magra corporal y del metabolismo hepático) pueden contribuir a una
marcada sensibilidad a los efectos de los antipsicóticos. Esta población tam-
bién suele estar a menudo polimedicada, lo que es fuente de interacciones
medicamentosas y de baja adherencia a las indicaciones. Los décits senso-
riales y las alteraciones cognitivas que aparecen con la edad también pueden
empeorar la adherencia al tratamiento.
Es prudente, entonces, utilizar en esta población dosis más bajas que en los
jóvenes (un cuarto o la mitad de la dosis), y esperar tiempos más prolonga-
dos antes de realizar aumentos. En general, no son de elección las drogas de
menor potencia, debido a los efectos anticolinérgicos y a la hipotensión. Si se
usan los de alta potencia (que tienen más riesgo de SEP), serán sucientes, por
ejemplo, 0,5 a 2 mg/día de haloperidol.
54
Antipsicóticos
Niños: Hay pocos estudios controlados sobre el uso de antipsicóticos en ni-
ños. Los antipsicóticos típicos deberán administrarse solo a niños con graves
alteraciones o a aquellos que no han respondido a otros tipos de medicación.
Los niños metabolizan los antipsicóticos más rápido que los adultos, pero tam-
bién parecen necesitar niveles plasmáticos menores. Las distonías laríngeas,
que se pueden presentar en esta población, son particularmente peligrosas.
Además, la incidencia de disquinesias tardías puede llegar a ser hasta del 51%
en este grupo etario, y este es uno de los motivos por los cuales se preere el
uso de antipsicóticos atípicos. La seguridad y la ecacia del zuclopentixol no
han sido establecidas en menores de 18 años.
Epilepsia: Se deben evitar los de menor potencia, y se deben tener en cuenta
las interacciones con los antiepilépticos.
Volver al índice
55
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Durante las dos décadas siguientes a la aparición de la clorpromazina se de-
sarrolló una gran cantidad de otros antipsicóticos efectivos, de los cuales el
más usado es el haloperidol. Pero la búsqueda de nuevas drogas continuó y
continúa en la actualidad, principalmente por dos motivos:
■ La necesidad de un tratamiento efectivo para la EF que no presente los
efectos adversos que son displacenteros y disminuyen el cumplimiento de
las indicaciones médicas, o que signiquen un riesgo en el uso a largo pla-
zo (como las disquinesias tardías).
■ Un importante porcentaje (aproximadamente el 25%) de los pacientes con
esquizofrenia no responde a los antipsicóticos clásicos, un porcentaje mu-
cho mayor responde solo parcialmente, y los síntomas negativos son parti-
cularmente resistentes a las drogas típicas.
Así fueron apareciendo nuevas drogas que no bloquean todos los receptores
antagonizados por las drogas clásicas y/o bloquean otros, con lo cual presen-
tan un perl de efectos adversos diferente del de las drogas típicas, sobre todo
en lo que se reere a la aparición de SEP, ya que los producen con bastante
menos frecuencia (en esto serían similares a los antipsicóticos típicos de tran-
sición). A este grupo de drogas se las llama antipsicóticos atípicos o de segunda
generación. En adelante, se hará mención a ellos como antipsicóticos atípicos,
o de segunda generación, o SGA (por su sigla en inglés), y a los típicos o neu-
rolépticos también se los llamará de primera generación o FGA.
56
Antipsicóticos

Si bien no existe un consenso acerca de qué son los antipsicóticos atípicos,
todas las deniciones coinciden en que son drogas que producen un efecto
antipsicótico en dosis que no causan signicativos efectos extrapiramidales
agudos o subagudos. Otras características, incluidas en algunas denicio-
nes, son el tener ecacia superior a los típicos sobre los síntomas positivos
y negativos de la EF, la falta de producción de síndromes tardíos luego de su
administración crónica, y que no producen hiperprolactinemia. Estos últimos
rasgos se pueden encontrar de manera aislada en algunas de las drogas, pero
no son parejos para todo el grupo. Lamentablemente, a lo largo de las déca-
das que han pasado, no se han cumplido las expectativas de poder demostrar
fehacientemente una mayor ecacia de los antipsicóticos atípicos como grupo
sobre los típicos para tratar los síntomas positivos de la EF (excepto en el caso
de la clozapina), ni tampoco se ha logrado demostrar ecacia sobre los sín-
tomas negativos primarios. Del mismo modo, no se ha podido demostrar de
manera inequívoca que ninguno de los antipsicóticos atípicos disponibles sea
superior a los típicos en cuanto a la mejoría de los décits cognitivos asociados
con la EF. Hoy se considera que los antipsicóticos típicos y los antipsicóticos
atípicos constituyen grupos conformados por antipsicóticos muy heterogé-
neos, sin ningún límite categórico o claro entre ambos grupos en términos de
ecacia, seguridad, tolerabilidad o evolución general. La ya tradicional distin-
ción entre ambos grupos quedó nuevamente limitada a la mejor capacidad de
los primeros para proveer un efecto antipsicótico equivalente con una menor
probabilidad de causar síntomas extrapiramidales, aunque aún con respecto a
este punto existe una variación sustancial dentro de cada clase. Sin embargo,
como no hay una diferencia categórica entre típicos y atípicos con respecto a
este ni a ningún otro atributo, algunos autores proponen ya que la clasica-
ción de antipsicóticos en estos dos grupos es de poco valor y convendría que
se la abandone. Pero, por otro lado, la “atipicidad” o capacidad de proveer un
buen efecto antipsicótico sin síntomas extrapiramidales es, sin duda, un atri-
buto importante, que tiene variaciones sustanciales a través de los pacientes
y los distintos agentes, así que probablemente esta clasicación podría ser re-
emplazada por un “espectro” en el que se podría ubicar a todos los antipsicóti-
cos, de acuerdo a su riesgo de producir síntomas extrapiramidales, colocando
en un extremo al haloperidol y en el otro a la clozapina.
Entre las drogas atípicas en uso en nuestro país se encuentran el aripiprazol, la
asenapina, el brexpiprazol, la cariprazina, la clozapina, la lurasidona, la olanzapi-
na, la paliperidona, la pimavanserina, la quetiapina, la risperidona, el sertindol, la
sulpirida y la ziprasidona. Algunas de ellas no son nuevas. Se comenzó a hablar
de antipsicóticos atípicos a partir de la aparición de la sulpirida (en Francia, hace
más de 50 años), que fue una de las primeras drogas que ofreció un espectro
de acción distinto al de los antipsicóticos clásicos; sin embargo, el prototipo de
57
Antipsicóticos
este grupo fue y sigue siendo la clozapina. La clozapina tiene muchas ventajas
clínicas, pero tiene una gran desventaja: la de producir un efecto adverso poten-
cialmente mortal como la agranulocitosis, por lo que su uso queda restringido
a aquellos pacientes que realmente obtienen de ella un benecio que no obtie-
nen con otros antipsicóticos y que justique el riesgo que se toma. Por lo tanto,
se continúa en la búsqueda de drogas que tengan una ecacia por lo menos
igual a la de la clozapina, pero sin efectos adversos tan peligrosos.
De todo lo descrito se puede deducir que el hecho de que un antipsicótico sea
atípico no quiere decir que sea nuevo (como la sulpirida o la clozapina), y que
un antipsicótico sea nuevo no signica que sea atípico.
Tomando el punto de consenso de la denición de antipsicóticos atípicos (la
menor producción de SEP), es posible identicar varios mecanismos por los
cuales el bloqueo D
2
puede no acompañarse o acompañarse de pocos SEP.
Estos mecanismos son principalmente:
1. La baja anidad por los receptores D
2
.
2. La rápida disociación del receptor D
2
. Con respecto al punto 1 y al punto 2
la explicación sería que aquellos antipsicóticos que se unen al receptor D
2
más “débilmente” que la DA endógena dejan lugar a que esta interactúe
con los receptores D
2
en algunas áreas cerebrales, disminuyendo así la po-
sibilidad de aparición de SEP.
3. El agonismo parcial de los receptores D
2
(ver más adelante).
4. El bloqueo M1 (ya descrito).
5. El bloqueo D
2
selectivo (ver más adelante).
6. El bloqueo 5-HT
2
(por la relación entre DA y 5-HT en el estriado, como se
describió en Generalidades).
7. El bloqueo α
1
(ver Generalidades).
Las drogas como la tioridazina que producen pocos SEP porque son potentes
bloqueantes M (Tabla 4) pertenecen (aunque es discutido) a los antipsicóticos
típicos. En este punto vale la pena recordar lo que ya se mencionó: que no
están del todo claros los límites entre los antipsicóticos típicos y los atípicos,
y que podría empezar a pensarse a todos los antipsicóticos como ubicados
en un espectro de tipicidad/atipicidad. Las drogas que producen un bloqueo
D
2
selectivo son la sulpirida y la amisulprida, y se describirán a continuación.
Las drogas que bloquean los receptores 5-HT
2
(y también los D
2
) son conoci-
das como bloqueantes 5-HT2/D
2
, o SDA (del inglés: serotonin/dopamine anta-
gonists). Estas drogas conforman el grupo más importante de antipsicóticos
atípicos actualmente en uso pero, como se puede deducir, antipsicótico atípi-
co tampoco es sinónimo de SDA. El agonismo parcial de los receptores D
2
se
produce con el aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina. Estos mecanismos
se pueden combinar, ya que varios de los SDA también son bloqueantes D
2
selectivos y/o bloqueantes M, lo cual contribuye aún más a su perl de menor
producción de SEP.
58
Antipsicóticos
Antipsicóticos atípicos y su posible relación con la neuroprotec-
ción y la neurogénesis
Estudios de imágenes y estudios postmortem sugieren que en la siopatología
de la EF podrían estar involucradas la inducción de apoptosis y la disminución
de la neurogénesis hipocampal, que podrían estar asociadas con la disfunción
cognitiva y los síntomas negativos que se ven en esta enfermedad. A partir de
esos datos, una hipótesis sería que los antipsicóticos podrían promover neu-
roprotección cortical y/o neurogénesis hipocampal. Para testearla, se hicieron
varios estudios en cultivos celulares para observar los efectos de estos fárma-
cos sobre la apoptosis. Primero se estudió al haloperidol, que al contrario de
lo que la hipótesis planteaba, facilitó la apoptosis en las neuronas del cultivo.
Luego se examinó el efecto de antipsicóticos atípicos (olanzapina, quetiapina
y risperidona), y se vio que todos ellos tenían efectos neuroprotectores. Su-
mado a estos estudios in vitro, algunos realizados in vivo mostraron que el ari-
piprazol, la olanzapina y la risperidona atenuaban la neurotoxicidad inducida
por metanfetamina en roedores (que es un modelo animal de EF). Todos estos
datos refuerzan la idea de que los antipsicóticos atípicos, pero no los típicos,
podrían tener efectos neuroprotectores sobre las neuronas.
Estos efectos podrían estar mediados por el aumento de la fosforilación de la
glucógeno sintasa kinasa 3-β (GSK-3β). Más aún, la estimulación de los recep-
tores 5-HT
1A
, el bloqueo de los 5-HT
2
y la inducción del BDNF podrían aumen-
tar la fosforilación de la GSK-3β. Por lo tanto, la GSK-3β podría desempeñar
un papel en el mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos. Como la
GSK-3β también desempeña un papel en el mecanismo de acción de estabili-
zadores del humor como el litio y el valproico, vale la pena preguntarse si este
es un mecanismo por el cual los antipsicóticos atípicos tienen ecacia en el
tratamiento de trastornos afectivos.
Antagonistas D
2
selectivos
Benzamidas
En algunos países están consideradas dentro de los antipsicóticos típicos. Se
unen selectivamente a los receptores dopaminérgicos D
2
y probablemente
también a los D
3
y D
4
. Las benzamidas bloquean solo las células dopaminérgi-
cas del área tegmental ventral (área A10) donde se originan las vías mesolím-
bica y mesocortical, y las neuronas de la sustancia negra (área A9) se ven me-
nos afectadas. A este rasgo se lo conoce como “selectividad límbica”. Además,
por su alta selectividad sobre los receptores dopaminérgicos están libres de
efectos adversos provocados por el bloqueo de otros receptores. Otra carac-
terística de este grupo es que, en dosis bajas, aumentan signicativamente la
actividad espontánea en animales, lo cual sugiere un efecto sobre síntomas
59
Antipsicóticos
negativos en humanos. Esta característica probablemente se deba a que a do-
sis bajas se produce un bloqueo preferencial de los receptores D
2
presinápti-
cos. Entre estas drogas se encuentran:
Sulpirida: es la más antigua del grupo, con ecacia antipsicótica comparable a
la de los antipsicóticos clásicos, pero en Europa se la utiliza, sobre todo, en el tra-
tamiento de las psicosis que cursan preferentemente con síntomas negativos.
Provoca efectos adversos principalmente por bloqueo D
2
, es decir, SEP (menos
intensos que los antipsicóticos típicos) e hiperprolactinemia. Como es una mo-
lécula poco liposoluble que atraviesa con dicultad la BHE, la dosis que se debe
utilizar es alta, y la vía túbero-infundibular no está protegida por esa barrera.
Amisulprida: es un derivado de la sulpirida, pero más liposoluble, por lo cual
no es necesario utilizar dosis tan altas y no hay tanta acción sobre la vía tú-
bero-infundibular. Parece ser ecaz, a dosis bajas, para el tratamiento de los
síntomas negativos de la EF, posiblemente por un aumento en la liberación de
DA. No se encuentra más disponible en nuestro país.
Los antagonistas selectivos D
2
parecen tener un efecto antipsicótico equiva-
lente al de los neurolépticos clásicos, pero con menor incidencia de SEP y, qui-
zás, con mayor acción sobre los síntomas negativos. Es necesario aún estudiar-
los en pacientes esquizofrénicos resistentes. El bloqueo D
2
es más selectivo
cuanto menores son las dosis utilizadas de las drogas. Así, estos fármacos se
usan en dosis bajas (50 a 300 mg/día) para tratar los síntomas negativos de
la EF (a dosis bajas se maniesta, principalmente, el bloqueo D
2
presináptico,
que provoca un aumento en la liberación de DA, y en la génesis de los sínto-
mas negativos podría haber un décit dopaminérgico en la corteza prefron-
tal). Además, es a dosis bajas cuando es menos probable que aparezcan SEP.
Cuando se quieren tratar síntomas positivos es necesario utilizar dosis altas
(hasta 1.600 mg de ambas) para que se manieste el bloqueo D
2
postsináptico,
y a esas dosis es más frecuente la aparición de SEP. Como los comprimidos de
sulpirida disponibles en la Argentina contienen solo 50 mg, no resulta práctico
utilizar las posologías altas. La amisulprida, además, es un bloqueante de los
receptores 5-HT
7
.
Agonistas parciales D
2

2A
Aripiprazol
Al ser un agonista parcial de los receptores D
2
funcionaría como antagonista
en condiciones de hiperdopaminergia (por ejemplo, las vinculadas con sínto-
mas positivos) y como un agonista cuando hay hipodopaminergia (por ejem-
plo, para corregir síntomas negativos). Por esto se lo caracteriza como “estabi-
lizador del sistema dopaminérgico”. El agonismo parcial D
2
se produce tanto a
nivel presináptico como postsináptico. De todos modos, no se puede dejar de
lado que también bloquea los receptores 5-HT
2A
(ver más adelante, y Tabla 7),
60
Antipsicóticos
por lo que otros autores lo denominan “neuromodulador del sistema dopami-
na-serotonina”. El agonismo parcial de los receptores 5-HT
1A
ha sido asociado
con algún efecto ansiolítico. Además, sus propiedades bloqueantes D
3
, teóri-
camente, también pueden contribuir a la ecacia antipsicótica. Las acciones
farmacológicas del aripiprazol se pueden resumir de la siguiente manera:
■ Agonismo parcial D
2
.
■ Antagonismo D
3
.
■ Bloqueo (con alta anidad) de receptores 5-HT
2A
.
■ Agonismo parcial 5-HT
1A
.
■ Bloqueo 5-HT
2C
, 5-HT
6
y 5-T
7
.
■ Débil bloqueo α
1
y H
1
.
■ Sin anidad por receptores M.
Los demás datos de la farmacología del aripiprazol se mencionarán junto con
los de los bloqueantes 5-HT
2A
/D
2
.
Brexpiprazol
Es una N-arilpiperazina que se considera un “modulador de la actividad de
serotonina-dopamina”, dado que es un agonista parcial con potencia similar
sobre los receptores D
2
, D
3
y 5-HT
1A
, y un antagonista 5-HT
2A
, 5-HT
2B
, 5-HT
7
y
α
1A/1B/1D//2C
. También presenta anidad por los receptores H
1
y M
1
.
Está química y farmacológicamente relacionado con el aripiprazol, pero, com-
parativamente, el brexpiprazol tiene menor actividad intrínseca. Por eso, teó-
ricamente, generaría menos activación y tendría posiblemente un mejor perl
de tolerabilidad global que el aripiprazol.
El brexpiprazol tiene más potencia que el aripiprazol para unirse a los recep-
tores 5-HT
2A
, 5-HT
1A
y α
1B
, que son vías para mitigar los SEP asociados con el
bloqueo D
2
. Una diferencia adicional entre brexpiprazol y aripiprazol es que
el primero es menos bloqueante H
1
, lo cual sugiere una menor posibilidad de
sedación, somnolencia y aumento de peso.
Cariprazina
Es un agonista parcial D
2
y D
3
de alta anidad, y agonista parcial 5-HT
1A
. Asimis-
mo, bloquea los receptores 5-HT
2A
(anidad moderada), 5-HT
2B
(anidad alta),
y H
1
. Muestra una menor anidad por los receptores 5-HT
2C
y α
1A
y no se une
a receptores muscarínicos. Con respecto al agonismo parcial D
2
, la cariprazina
tiene la misma actividad intrínseca que el brexpiprazol, pero menos que el
aripiprazol, lo que teóricamente la hace tener un perl menos activador que el
aripiprazol y más comparable al del brexpiprazol. La cariprazina tiene una alta
anidad de unión para los receptores D
3
. Todos los antipsicóticos son esencial-
mente antagonistas o agonistas parciales de receptores D
2
y D
3
. Sin embargo,
las bajas anidades de los antipsicóticos actuales para el receptor D
3
en rela-
ción con la muy alta anidad de la DA endógena para este mismo receptor
signica que en el cerebro vivo, ante la presencia de DA, el receptor D
3
no esté
61
Antipsicóticos
bloqueado por cualquier antipsicótico que no sea cariprazina, porque este es
el único que tiene una mayor anidad por los receptores D
3
que la DA. Para las
consecuencias del bloqueo de los receptores D
3
(ver Tabla 7).
Como ya se ha mencionado, es también un agonista parcial 5-HT
1A
y actúa
como antagonista de los receptores 5-HT
2B
y 5-HT
2A
. Sin embargo, la caripra-
zina tiene una anidad relativamente alta por los receptores 5-HT
1A
, pero me-
nor anidad relativa por los receptores 5-HT
2A
, a diferencia de casi cualquier
otro antipsicótico atípico. Las consecuencias clínicas de esto todavía no se han
identicado. A diferencia del brexpiprazol, posee una baja anidad por el re-
ceptor α
1B
. La alta anidad por el receptor α
1B
hipotéticamente está vinculada
a la reducción de los SEP (ver Tabla 4).

2A
/D
2
Las primeras teorías sobre la EF implicaban, en su siopatología, una altera-
ción en la función serotonérgica, pero quedaron ampliamente sobrepasadas
por la hipótesis dopaminérgica del trastorno; sin embargo, ahora se reconoce
nuevamente la importancia de la 5-HT en la siopatología de esta enferme-
dad (ver Generalidades). Particularmente, el área tegmental ventral, el cuerpo
estriado y la corteza cerebral tienen abundantes receptores serotonérgicos,
que, se sabe, inuencian la neurotransmisión dopaminérgica. Además, varios
psicotomiméticos (como el ácido lisérgico) son agonistas de los receptores
5-HT, y muchos de los antipsicóticos conocidos tienen capacidad de bloquear
estos receptores. Sin embargo, los bloqueantes 5-HT
1
, como la metisergida,
han resultado inecaces como antipsicóticos. El antagonista 5-HT
2
ritanserina
demostró mejorar moderadamente los síntomas negativos y afectivos de la EF
y disminuir los síntomas parkinsonianos cuando se lo administró junto con un
antipsicótico típico, pero no parece ser un buen antipsicótico por sí solo.
El grupo de los bloqueantes mixtos 5-HT
2A
/D
2
es el que más se ha desarrollado,
y los disponibles en nuestro país en este momento son la asenapina, la cloza-
pina, la lurasidona, la olanzapina, la paliperidona, la quetiapina, la risperidona,
el sertindol y la ziprasidona. Todos comparten las propiedades bloqueantes
de los receptores mencionados, pero dieren en sus anidades por ellos y por
otros sitios.
A continuación se describe el mecanismo de acción de cada una de estas dro-
gas. Se debe tener presente que los datos sobre las anidades por receptores
varían bastante según las técnicas y las especies empleadas en los estudios, y
de un laboratorio a otro.
Asenapina
■ Es, como todos los fármacos de este grupo, un antagonista de los recepto-
res D
2
y 5-HT
2A
, pero no presenta disociación rápida de los receptores D
2
.
62
Antipsicóticos
■ Bloquea con alta anidad los receptores 5-HT
1A
, 5-HT
1B
, 5-HT
2A
, 5-HT
2B
,
5-HT
2C
, 5-HT
5
, 5-HT
6
y 5-HT
7
; D
1
, D
2
, D
3
y D
4
, α
1
y α
2
, y H
1
.
■ Tiene anidad moderada por los receptores H
2
.
■ No presenta anidad signicativa por los receptores muscarínicos.
■ La estructura química de la asenapina se asemeja a la de la mirtazapina, y
podría compartir algunas de sus propiedades farmacodinámicas.
Clozapina
A pesar de que no está claro qué es lo que le otorga a la clozapina su ecacia
mayor, se ha transformado en un modelo para el desarrollo de antipsicóticos.
Conocer el mecanismo de acción de la clozapina es fundamental, ya que debe
haber más de un rasgo farmacológico que contribuya a mejorar la psicopato-
logía, la cognición, la afectividad, las disquinesias tardías, etc., como lo hace
esta droga. La clozapina tiene un mecanismo de acción muy complejo, que
incluye:
■ Bloqueo de los receptores 5-HT
2A
con mayor potencia que los D
2
.
■ Selectividad límbica en el bloqueo D
2
.
■ Rápida disociación del receptor D
2
.
■ Bloqueo (con alta potencia) de los receptores α1, α2, H
1
, 5-HT
2C
, 5-HT
6
, 5-HT
7
y D
4
.
■ Bloqueo (con menor potencia) de los receptores 5-HT
1A
, 5-HT
3
, D
1
, D
2
y M
1
.
■ No tiene alta anidad por los receptores para glutamato, GABA o sitio σ,
pero puede tener un efecto indirecto sobre estas vías.
Lurasidona
■ Bloquea con alta potencia los receptores D
2
, los 5-HT
2A
y los 5-HT
7
.
■ Bloquea con menor anidad los receptores α
2c
y α
2a
.
■ Es agonista parcial del receptor 5HT
1A
.
■ No tiene anidad por los receptores histaminérgicos ni muscarínicos.
Olanzapina
In vivo, la olanzapina tiene mayor anidad por los receptores 5-HT
2A
que por
los D
2
(produce una ocupación de estos receptores similar a la de la clozapina,
también con selectividad límbica, aunque sin una disociación tan rápida de
los receptores D
2
), y, además, bloquea los D
1
y D
4
(estos últimos con mayor a-
nidad que los D
2
), los 5-HT
2C
y 5-HT
6
, los α
1
, H
1
y M
1
. Es agonista parcial 5-HT
1A
.
No tiene anidad por los receptores GABA
A
ni BZ. En animales, antagoniza las
conductas producidas por bloqueantes NMDA (como el MK801). Si bien se
piensa que la olanzapina no produce una inhibición directa de los receptores
glutamatérgicos, se ha visto que la exposición a este antipsicótico modica la
expresión de las subunidades de estos receptores.
Risperidona
Además de ser bloqueante con alta anidad de los receptores 5-HT
2A
, bloquea
63
Antipsicóticos
con alta potencia los receptores α
1
, α
2
, H
1
, 5-HT
1A
, 5-HT
2C
y 5-HT
7
; con menor
anidad bloquea los D
1
, y tiene una anidad alta por los D
2
(similar a la del ha-
loperidol), por lo que en dosis altas produce SEP. Tiene muy baja anidad por
los receptores M. Además, no presenta una rápida disociación del receptor D
2
.
Paliperidona
Es el principal metabolito de la risperidona, la 9-OH-risperidona, por lo cual
comparte bastantes de las propiedades de ese antipsicótico.
Quetiapina
Tiene anidad por múltiples receptores cerebrales, con mayor potencia para
bloquear los receptores 5-HT
2
que los D
2
(es un débil antagonista de estos
últimos, con una rápida disociación de estos receptores, tiene selectividad
límbica y es uno de los antipsicóticos “menos dopaminérgicos”). Bloquea con
alta anidad los receptores 5-HT
6
, α
1
, α
2
y H
1
y tiene escasa anidad por los
receptores M. También es agonista parcial 5-HT
1A
. Si bien se piensa que la que-
tiapina no produce una inhibición directa de los receptores glutamatérgicos,
se ha visto que la exposición a este antipsicótico modica la expresión de las
subunidades de estos receptores. Uno de sus metabolitos, la norquetiapina,
bloquea moderadamente la recaptación I de noradrenalina, y esta propiedad
puede explicar sus propiedades antidepresivas.
Sertindol
Bloquea con alta anidad los receptores D
2
, 5-HT
2A
, 5-HT
2C
y α
1
; tiene baja a-
nidad por los 5-HT
1A
, H
1
, α2, β, σ o colinérgicos. Con respecto al bloqueo D
2
,
presenta selectividad límbica, por lo que tiene baja probabilidad de generar
SEP (los produce con una incidencia similar a la del placebo).
Ziprasidona
Tiene una anidad mucho mayor por los receptores 5-HT
2A
que por los D
2
(de
los cuales no se disocia tan rápidamente), y también bloquea con alta anidad
los receptores 5-HT
1D
, 5-HT
2C
, 5-HT
6
, 5-HT
7
, D
1
y D
3
; tiene relativamente baja
anidad por los α
1
y H
1
, y muy baja anidad por los M, α
2
, β 5-HT
3
, 5-HT
4
, opiá-
ceos o BZ. Esta droga es, además, un agonista 5-HT
1A
, lo cual, a través de un
aumento en la liberación de DA en la corteza prefrontal, podría generar una
mejoría en el estado de ánimo y en los síntomas negativos y cognitivos de la
EF. Otra particularidad de la ziprasidona es que inhibe la recaptación I de 5-HT,
NA y DA, y esto también puede contribuir a la menor incidencia de SEP y al
efecto antidepresivo. El antagonismo 5-HT
1D
puede causar un aumento en la
liberación de serotonina.
Un sistema neurotransmisor no puede ser considerado aislado, y actualmente
se trata de entender los antipsicóticos y sus efectos clínicos examinando las
complejas interacciones entre los múltiples sistemas neurotransmisores. Sin
64
Antipsicóticos
embargo, las correlaciones que existen entre la acción sobre determinados re-
ceptores y algunos efectos pueden ayudar a claricar el perl clínico de cada
uno de estos antipsicóticos. Por lo tanto, en la Tabla 7 se enumeran las conse-
cuencias clínicas del bloqueo de los receptores D
1
, D
3
, D
4
, 5-HT
1D,
5-HT
2A
, 5-HT
2C
,
α
2
y de la recaptación I de NA y 5-HT (esta tabla se debe complementar con la
Tabla 4), y en la Tabla 8 se mencionan las consecuencias clínicas del agonismo
de los receptores 5-HT
1A
. Posteriormente se las explica más detalladamente.
Bloqueos D
1
, D
3
y D
4
Podrían contribuir a la mediación del efecto antipsicótico. Con respecto a los
receptores D
3
, casi todos los antipsicóticos tienen anidad por ellos, pero las
bajas anidades de los antipsicóticos actuales para el receptor D
3
en relación
con la muy alta anidad de la DA para este mismo receptor signica que en
el cerebro vivo, ante la presencia de DA, el receptor D
3
no esté bloqueado. La
única excepción a esto es la cariprazina.
Tabla 7. Consecuencias clínicas del bloqueo D
1
, D
3
, D
4
, 5-HT
1D
, 5-HT
2A
, 5-HT
2C
, 5-HT
6
,
5-HT
7
, α
2
y de la recaptación I de NA y 5-HT
BLOQUEO EFECTO CLÍNICO
D
1
¿Efecto AP?
D
3
¿Efecto AP? ¿↑ funciones cognitivas, AD, ↓ síntomas negativos?
D
4
¿Efecto AP?
5-HT
1D
↑ liberación de 5-HT, ↑ funciones cognitivas
5-HT
2A
↓ síntomas negativos; ↑ funciones cognitivas; ↓ SEP; hipotensión; sedación;
alteraciones eyaculatorias; ¿efecto AP?; ¿efecto AD?
5-HT
2C
Potencial ansiolítico; atenúa ↑ prolactina; ↑ peso; ↑ apetito; hipotensión;
sedación; disfunción sexual
5-HT
6
↓ SEP, ↑ funciones cognitivas
5-HT
7
↑ liberación 5-HT, control ritmos circadianos, ↓ insomnio, ↑ funciones cogni-
tivas, ¿ansiolítico?, ¿AD?
α
2
Disfunción sexual; posible efecto AD, ↑ funciones cognitivas; ↑ NT 5-HT y NA;
¿contribuye a la atipicidad?
M
3
Falla células β; ↓ liberación insulina; intolerancia a la glucosa; DMT2
Recaptación I NA y 5-HT Efecto AD
AP: antipsicótico
AD: antidepresivo
SEP: síntomas extrapiramidales
DMT2: diabetes mellitus tipo 2
Tabla 8. Consecuencias clínicas del agonismo de los receptores 5-HT
1A
ESTIMULACIÓN EFECTO CLÍNICO
5-HT
1A
↓ síntomas negativos; ↑ funciones cognitivas, ansiólisis, AD, mareos
AD: antidepresivo
65
Antipsicóticos
Bloqueo 5-HT
2A
El hallazgo más importante atribuido a los antagonistas 5-HT
2A
es la mejoría
de los síntomas negativos de la EF, de las funciones cognitivas y la posible
atenuación de los SEP inducidos por bloqueo D
2
. Además, el bloqueo 5-HT
2A
puede conferirle a la droga propiedades antidepresivas. Como ya se ha descri-
to, la disminución de la función dopaminérgica en la vía nigro-estriada lleva
a la producción de SEP. El aumento del tono serotonérgico en ese área tam-
bién puede disminuir la neurotransmisión dopaminérgica (lo que explica los
SEP que a veces se observan con los ISRS). Por lo tanto, una disminución de la
función serotonérgica en esta vía (al bloquear los receptores 5-HT
2A
) tendría
el efecto contrario. Como ya se ha mencionado, los síntomas negativos de la
esquizofrenia han sido asociados con una disminución de la función de los re-
ceptores D
2
en la corteza prefrontal. Los receptores 5-HT
2A
desempeñan un rol
en la regulación del ring de las neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas
a través de una ruta indirecta mediada por neuronas gabaérgicas y glutama-
térgicas (los receptores 5-HT
2A
parecen tener un papel importante en el mode-
lo animal de psicosis por antagonistas glutamatérgicos NMDA). Por lo tanto,
se cree que a través de estas vías un bloqueo 5-HT
2A
potente podría restaurar
la actividad dopaminérgica, con una facilitación particular de las neuronas de
la corteza prefrontal, lo cual daría cuenta de los efectos beneciosos de estas
drogas sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esa DA incrementada
no podría estimular receptores D
2
(bloqueados por el antipsicótico), pero sí
receptores D
1
, lo que contribuiría a la mejoría cognitiva y del estado anímico.
De todas maneras, es posible también que la 5-HT juegue en la esquizofrenia
un rol más directo que el de modular los niveles de DA.
Bloqueo 5-HT
2C
Estos receptores tienen una amplia distribución en el SNC, y, a diferencia de
otros subtipos de receptores 5-HT, no han sido detectados en la periferia.
Varios antipsicóticos producen un bloqueo bastante potente de estos recep-
tores, lo mismo que algunos antidepresivos (mianserina, algunos ATC), pero,
hasta hoy, no se dispone de agonistas o antagonistas selectivos. El bloqueo
5-HT
2C
puede conferirle a las drogas propiedades ansiolíticas y frenar el au-
mento de prolactina inducido por el bloqueo D
2
, pero contribuye sustancial-
mente al aumento de peso.
Bloqueo 5-HT
6
El bloqueo de estos receptores está vinculado, al menos en parte, con la dis-
minución de los SEP inducidos por el bloqueo D
2
. También desempeñan un
rol en mejorar la cognición en modelos animales de EF. Se ha demostrado que
los antagonistas 5-HT
6
aumentan el eujo de Ach en la corteza, y potencian la
liberación de DA en la corteza prefrontal y en el hipocampo.
66
Antipsicóticos
Bloqueo 5-HT
7
Estos receptores parecen estar involucrados en el control de los ritmos circa-
dianos, del sueño, del dolor y de los procesos cognitivos. Por ello, se piensa
que su bloqueo podría ser un blanco farmacológico para el tratamiento de los
síntomas cognitivos en la EF.
Bloqueo α
2
El bloqueo α
2
presináptico puede incrementar la neurotransmisión serotonér-
gica y la noradrenérgica. Se postula que este bloqueo puede producir efecto
antidepresivo por aumento de la liberación presináptica de NA, y puede con-
tribuir a los rasgos de atipicidad de un antipsicótico (por ejemplo, la desinhibi-
ción de la neurotransmisión adrenérgica puede favorecer un aumento de las
funciones cognitivas).
Bloqueo M3
Parece estar relacionado con los efectos sobre la regulación del metabolismo
de la glucosa.
Bloqueo (inhibición) de la recaptación I de NA y 5-HT
Esta acción está ligada a un efecto antidepresivo como se describe en el Capí-
tulo 2*.
Agonismo 5-HT
1A
En modelos animales de actividad antipsicótica, el agonismo de estos recep-
tores a menudo alcanza el mismo efecto funcional que el bloqueo 5-HT
2A
. Se
ha observado que la administración sistémica de agonistas 5-HT
1A
estimula
selectivamente los receptores 5-HT
1A
ubicados en neuronas gabaérgicas en la
CPF, lo que disminuye su actividad, llevando a la desinhibición de neuronas
glutamatérgicas. Esto conduce a la activación de neuronas DA mesocortica-
les, lo cual podría explicar, en parte, la capacidad de los antipsicóticos atípicos
para aumentar la liberación de DA en la CPF. Para más datos, ver también Ca-
pítulo 2*.
En la Tabla 9 se exponen las potencias relativas de cada uno de los antipsicóti-
cos mencionados para actuar sobre algunos de los receptores incluidos en las
Tablas 4 y 6. El haloperidol se incluye como comparación.
En la Tabla 10 se detalla el porcentaje de ocupación de los receptores D
2
y
5-HT
2A
que se obtiene con determinadas dosis de los antipsicóticos atípicos
con acción sobre estos receptores.
*Ver ebook “Antidepresivos”
67
Antipsicóticos
Tabla 9. Anidad de los bloqueantes 5-HT
2A
/D
2
y del aripiprazol por distintos receptores
DROGA
BLOQUEO
D
1
D
2
5-HT
2A
5-HT
2C
α
1
H
1
M
1
M
3
5-HT
7
5-HT
1A
Haloperidol
++ +++++ +++ + +++ + + + ++ +
Clozapina
+++ ++ +++ +++ ++++ ++++ +++
a
+++ +++ ++
a
Risperidona
++ ++++ +++++ +++ ++++ +++ + + ++++ ++
Paliperidona
N/D ++++ +++++ +++ ++++ +++ N/D - +++ ++
Olanzapina
+++ +++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ +++ ++ +
Quetiapina
++ ++ +++ + +++ +++ ++ + ++ ++
Ziprasidona
++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ - + ++++ +++
Asenapina
N/D ++++ +++++ +++++ ++++ ++++ + N/D +++++ ++++
Lurasidona
N/D ++++ +++++ ++ +++ + + N/D +++++ ++++
a
Aripiprazol
++ +++++
a
++++ +++ +++ +++ - + ++++ ++++
a
a : agonismo parcial
N/D: no se dispone de datos
La anidad (constante de disociación, Ki) está expresada en nanomoles. Cuanto menor es el número,
mayor es la anidad.
Ki (nM) >10.000:-; anidad muy débil (1000-10.000):+; anidad débil (100-1000):++; anidad moderada
(10-100): +++; anidad alta (1-10):++++; anidad muy alta (0,1-1): ++++.
Tabla 10. Porcentaje de ocupación de los receptores D
2
y 5-HT
2A
que se obtiene con de-
terminadas dosis de algunos antipsicóticos atípicos con acción sobre estos receptores
DROGA % OCUPACIÓN D
2
(dosis) % OCUPACIÓN 5-HT
2A
(dosis)
Risperidona
60-75% (2-4 mg)
63-85% (2-6 mg)
60-90% (1-4 mg)
Paliperidona 66% (6 mg) N/D
Clozapina 38-68% (300-900 mg) 85-94% (>125 mg)
Lurasidona 63-79% (40-80 mg) N/D
Quetiapina
20 a 44% (300-700 mg)
13-41% (150-700 mg)
21-80% (150-600 mg)
38-74% (150-750 mg)
Olanzapina
55-80% (5-20 mg)
83-88% (30-40 mg)
80-90% (5-20 mg)
Asenapina 79% (4,8 mg SL) N/D
Ziprasidona 45-75% (40-80 mg) 80-90% (40-80 mg)
Aripiprazol 40-95% (0,5-30 mg) 54-60% (10-30 mg)
Farmacocinética
Aripiprazol
Tiene buena absorción por vía oral, que no se ve afectada por la comida. La bio-
disponibilidad es del 87%. El pico plasmático se alcanza en 3 a 5 horas. La unión
a proteínas plasmáticas (de la droga madre y su metabolito activo) supera al
99%. El aripiprazol se metaboliza en el hígado y su metabolito principal, el dehi-
dro-aripiprazol, tiene aproximadamente la misma anidad por los receptores D
2
68
Antipsicóticos
y llega a tener una concentración del 40% de la droga en plasma. En el metabo-
lismo intervienen el CYP3A4 y el 2D6. La T1/2 del aripiprazol es de 75 horas, y la
del dehidro-aripiprazol de 94 horas. La T1/2 está inuenciada por la capacidad
de metabolizar sustratos del CYP2D6. En los metabolizadores rápidos es de 75
horas, pero en los lentos llega a 146 horas. Se lo administra una vez por día. De-
bido a la T1/2 tan larga del aripiprazol y de su metabolito activo, tomará mucho
tiempo (alrededor de 15 días) alcanzar la meseta plasmática, y también tardará
bastante en eliminarse cuando se suspende su administración.
Asenapina
Como su biodisponibilidad por vía oral es menor al 2%, se administra por vía
SL (biodisponibilidad 35%, pero debe evitarse la toma de líquidos o alimentos
durante los 10 minutos posteriores a la administración de asenapina SL por-
que disminuyen signicativamente la exposición a la droga). Alcanza el pico
plasmático en 30 a 90 minutos. La unión a proteínas es del 95%. Tiene una T1/2
de 24 horas. Se metaboliza, principalmente, por glucuronidación directa por
la UDP-glucuronosiltransferasa 1-4 (UGT1A4) y por las isoenzimas del CYP450
(principalmente la CYP1A2), dando origen a metabolitos inactivos. Es débil in-
hibidora del CYP2D6.
Brexpiprazol
Su biodisponibilidad por vía oral es del 95% y alcanza el pico plasmático den-
tro de las 4 horas. Tiene una alta unión a la albúmina sérica y a la α
1
glicopro-
teína ácida (>99%), y la unión a proteínas no se ve afectada por alteraciones
renales o hepáticas. Su T1/2 es de 91 horas. Se metaboliza por hígado a través
del CYP2D6 y CYP3A4, y su principal metabolito no parece contribuir al efecto
terapéutico.
Cariprazina
Presenta una biodisponibilidad alta por vía oral y alcanza el pico plasmático
en 3 a 6 horas. Tiene una fuerte unión a proteínas plasmáticas (91 al 97%). Su
T1/2 es de 2 a 4 días (y de 1 a 3 semanas para su metabolito DDCAR [ver más
adelante]). Se metaboliza por hígado a través del CYP3A4 y, en menor medida,
por el CYP2D6, a sus dos metabolitos activos principales: la desmetil-caripra-
zina (DCAR) y la didesmetil-cariprazina (DDCAR). La DCAR se metaboliza, ade-
más, a DDCAR (vía CYP3A4 y CYP2D6). Luego, la DDCAR es metabolizada por
el CYP3A4 a un metabolito hidroxilado. Tanto la DCAR como la DDCAR son far-
macológicamente equipotentes a la cariprazina. Cuando se comienza a admi-
nistrar cariprazina, como tarda aproximadamente 5 vidas medias para llegar
al estado de meseta, la concentración plasmática irá aumentando por varias
semanas después de iniciar con una dosis, incluso si la dosis diaria se mantiene
estable. Esto puede llevar a que si uno no está advertido de este dato, aumen-
te la dosis antes de llegar al estado estacionario y supere la dosis realmente
69
Antipsicóticos
necesaria. Además, al dejar de tomar cariprazina, pasarán varias semanas an-
tes de que se lave la droga activa, lo cual podría ser una ventaja potencial en la
EF, una condición que se caracteriza por una adherencia deciente.
Clozapina
Se absorbe en aproximadamente 2 horas, y la absorción no se modica con las
comidas. El pico plasmático se observa en 1 a 4 horas. Tiene un importante efec-
to de primer paso hepático, por lo que su biodisponibilidad es del 50 al 60%.
La unión a proteínas plasmáticas es del 95%, y la T1/2 es de alrededor de 12
horas (con un rango de 6 a 33 horas). Tiene un metabolito desmetilado activo
(norclozapina). En el metabolismo de la clozapina intervienen las isoenzimas
1A4 (principalmente), 2D6, 3A4 y 2C19 (estas para su metabolito) del CYP450.
La concentración plasmática de la clozapina puede aumentar si se la administra
conjuntamente con drogas que inhiban isoenzimas del CYP450, como la cimeti-
dina y algunos ISRS (véase Interacciones farmacológicas). No se conoce ninguna
acción inhibitoria de la clozapina sobre el CYP450. Las mujeres pueden tener
una concentración plasmática de clozapina 40 a 50% más alta que los hombres.
En realidad, existe una gran variabilidad en la relación entre dosis administrada
de clozapina y nivel plasmático, que puede variar hasta 45 veces de un individuo
a otro. Estas diferencias pueden deberse a esquemas de dosicación, momento
de la extracción de sangre, y diferencias en la absorción y el metabolismo. Se
elimina por orina y en menor porcentaje por materia fecal.
Lurasidona
Se la debe ingerir con las comidas (al menos una pequeña comida de por lo
menos 350 calorías), ya que con el estómago vacío la absorción puede dis-
minuir hasta un 50%. El pico plasmático se alcanza en 1 a 3 horas. La unión a
proteínas plasmáticas ronda el 99%. Se metaboliza principalmente mediante
CYP3A4. La T1/2 es de 18 a 31 horas. Tiene 2 metabolitos activos y varios inac-
tivos, pero la acción del fármaco se debe principalmente a la droga madre. Se
excreta principalmente por materia fecal, y menos por orina.
Olanzapina
La olanzapina tiene una buena absorción cuando es administrada por vía oral,
independientemente de si su administración se realiza conjuntamente o no
con la de alimentos. La olanzapina en comprimidos de disolución oral instan-
tánea puede administrarse junto con bebidas no carbonatadas. El pico plas-
mático de la olanzapina se alcanza en 5 a 8 horas. La unión a proteínas plasmá-
ticas es de alrededor del 93%, y la T1/2 se acerca a las 31 horas. La olanzapina
se metaboliza en el hígado a través de vías oxidativas y por glucuronización
directa, y no parece tener metabolitos activos. En su metabolismo oxidativo
intervienen las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C9 y 2C19 del CYPP450, siendo aparen-
temente la 1A2 la más importante. La olanzapina no parece tener acción inhi-
70
Antipsicóticos
bidora del CYP450. La farmacocinética de la olanzapina parece modicarse en
relación con algunos parámetros individuales, como el tabaquismo, el género
y la edad (la T1/2 se prolonga en fumadores, mujeres e individuos mayores
de 65 años). Sin embargo, en general, no es necesario modicar las dosis de
acuerdo con estas variables (excepto, quizás, en individuos que presenten
conjuntamente varias de estas características). Se elimina por orina y en me-
nor porcentaje por materia fecal.
Risperidona
Después de la administración oral, el pico plasmático se alcanza en 1 a 2 horas,
y la tasa de absorción no se ve inuenciada por la ingestión concomitante de
alimentos, aunque la solución de risperidona no debe tomarse con bebidas cola
ni con té. Las principales vías metabólicas de la risperidona son la hidroxilación
y la N-dealquilación; su metabolito activo, la 9-OH-risperidona, tiene un perl
farmacodinámico similar al de la droga madre. Por lo tanto, el efecto antipsi-
cótico está mediado por una combinación de risperidona y 9-OH-risperidona,
combinación que se denomina fracción antipsicótica activa. La unión a proteínas
en el plasma es del 90% para la risperidona, y del 77% para la 9-OH-risperidona.
En los metabolizadores rápidos, la T1/2 es de aproximadamente 3 horas para la
risperidona y de aproximadamente 20 horas para la 9-OH-risperidona. En los
metabolizadores lentos, la T1/2 es de aproximadamente 16 horas para la risperi-
dona. La T1/2 de la fracción antipsicótica activa es de 20 a 24 horas, tanto en los
metabolizadores rápidos como en los lentos. En el metabolismo de la risperido-
na interviene el CYP2D6, que también es inhibido por esta droga. Se elimina por
orina y en menor porcentaje por materia fecal.
Paliperidona
La forma farmacéutica es un preparado de liberación lenta que utiliza la presión
osmótica para liberar paliperidona a una velocidad controlada, y que se admi-
nistra una vez por día, generalmente a la mañana, con una dosis efectiva de 6 a
9 mg. La biodisponibilidad es del 28%, y puede aumentar si se la administra con
las comidas. La unión a proteínas plasmáticas es del 74%, y el pico plasmático lo
alcanza en 24 horas. El sistema de liberación permite un rango estrecho entre la
concentración plasmática del pico y del valle. La vida media de la paliperidona
es de 23 horas. La unión a proteínas es del 74%. Se metaboliza en el hígado míni-
mamente por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del CYP450 y también por glicoproteína
P (P-gp). La excreción se realiza principalmente por orina.
Quetiapina
Se absorbe rápidamente por vía oral, y alcanza el pico plasmático en 30 a 60
minutos, que se extiende a alrededor de 6 horas si es una preparación de libe-
ración retardada. Se recomienda administrarla sin alimentos o con una comida
liviana. La unión a proteínas plasmáticas es del 83%. Se metaboliza amplia-
71
Antipsicóticos
mente en el hígado a través del CYP450, generando metabolitos inactivos y
un metabolito activo, la norquetiapina. En la conversión a su metabolito prin-
cipal, aunque inactivo, sulfóxido, y a su metabolito activo norquetiapina, está
involucrado el CYP3A4. Es débil inhibidora de CYP1A2, 2D6, 3A4, 2C9 y 2C19.
La T1/2 es de 7 horas para quetiapina y de 12 horas para norquetiapina. Se
elimina por orina y en menor porcentaje por materia fecal.
Sulpirida y amisulprida
Un dato farmacocinético de interés es la T1/2 corta (3 a 10 horas) de estas dro-
gas, por lo que se administran en dos tomas diarias. La sulpirida es muy poco
liposoluble, por lo que atraviesa con dicultad la BHE. La amisulprida es más
liposoluble.
Sertindol
Tiene buena absorción por vía oral, que no se modica por la presencia de
antiácidos o de alimentos. La unión a proteínas plasmáticas es muy alta (apro-
ximadamente 99,5%). La vida media de esta droga es larga, de alrededor de
3 días; se metaboliza en el hígado a través de las isoenzimas 2D6 y 3A4 del
CYP450; en los metabolizadores lentos del CYP2D6 el clearance es un 33 a un
50% del de los metabolizadores extensos. Se han identicado dos metabolitos
con actividad sobre receptores similar a la de la droga madre, pero no parecen
contribuir a los efectos terapéuticos de la misma. La excreción se realiza prin-
cipalmente por materia fecal.
Ziprasidona
Por vía oral presenta el pico plasmático entre 6 y 8 horas después de la ad-
ministración. La absorción aumenta hasta dos veces en presencia de comida.
Tiene una biodisponibilidad del 60%, y una T1/2 de 4 a 7 horas (se la debe ad-
ministrar en dos tomas diarias). La ziprasidona es ampliamente metabolizada:
dos tercios de la droga se metabolizan por reducción a través de una aldehído
oxidasa, para la cual se desconoce que haya inductores o inhibidores relevan-
tes, y aproximadamente un tercio se metaboliza por el CYP3A4 a metabolitos
inactivos (por esta vía sí puede tener interacción con inductores o inhibidores
enzimáticos). Probablemente la ziprasidona no interera con el metabolismo
de otras drogas que se biotransforman a través del CYP450. Los metabolitos
se eliminan principalmente por materia fecal, y en menor cantidad por orina.
Dosaje de niveles plasmáticos
Se siguen los lineamientos pautados por consenso entre la Sociedad America-
na de Psicofarmacología Clínica y la task force de Monitoreo de Fármacos Te-
rapéuticos de la Asociación de Neuropsicofarmacología y Farmacopsiquiatría,
que se mencionaron en Antipsicóticos típicos.
72
Antipsicóticos
Por la gran variabilidad detectada en la relación entre dosis y nivel plasmático,
para la clozapina puede ser de especial utilidad realizar dosajes en sangre. El
rango propuesto es de 350 a 600 ng/ml. El nivel de alerta de laboratorio es
≥1000 ng/ml.
Se ha sugerido también que la olanzapina, debería manejarse en un rango de
20 a 80 ng/ml, con un nivel de alerta cuando sea ≥100 ng/ml. En la Tabla 11 se
enumeran los rangos terapéuticos propuestos para otros antipsicóticos y los
valores a partir de los cuales se considera que se ingresa en niveles tóxicos.

2A
/D
2
y de los agonistas
parciales D
2

2A
Sobre el SNC
Síntomas extrapiramidales (SEP): Los antipsicóticos típicos producen SEP por
bloqueo D
2
, y hay varias maneras de que un atípico produzca menos SEP que
los típicos. Las principales son la baja anidad por el receptor D
2
, la rápida di-
sociación de ese receptor, la selectividad límbica, el agonismo parcial D
2
, el
bloqueo M
1
, el bloqueo 5-HT
2A
y/o el bloqueo α
1
. Combinando todas estas
posibilidades, surge que todas las drogas de este grupo tienen menos riesgo
de producir SEP que los típicos. De todas maneras, menor producción de SEP
no quiere decir ausencia de SEP; entre los antipsicóticos atípicos el riesgo de
producción de SEP es variable con respecto a cada agente, la dosis y el sínto-
ma neurológico de que se trate. La superioridad de estos antipsicóticos como
grupo es particularmente evidente en el menor riesgo de producir distonías
agudas y bradiquinesia parkinsoniana, y es menos clara para la acatisia, el sín-
drome neuroléptico maligno y las disquinesias tardías. La aparición de acatisia
ha sido asociada con todos los antipsicóticos, incluida la clozapina. Con res-
Tabla 11. Niveles plasmáticos de antipsicóticos: rangos terapéuticos y niveles tóxicos
(modicado de Rappa, 2020)
FÁRMACO TERAPÉUTICO (ng/ml) NIVELES TÓXICOS(ng/ml)
Clozapina 350 - 600 > 1000
Olanzapina 20 - 80 > 100
Risperidona 20 - 60 1800 (fatal)
Paliperidona 20 - 60 120
Aripiprazol 109 - 585 1000
Brexpiprazol 4 - 40 280
Quetiapina 100 - 1000 > 1800
Lurasidona 15 - 40 120
Asenapina 1 - 5 10
Cariprazina 10 - 20 40
73
Antipsicóticos
pecto al síndrome neuroléptico maligno, es importante recordar que pueden
aparecer formas incompletas del mismo; por ejemplo, en pacientes medica-
dos con clozapina el cuadro se puede presentar con menos rigidez muscular,
menor aumento de la CPK y más síntomas autonómicos. Se calcula que se ha
presentado síndrome neuroléptico maligno en 0,2% de los pacientes medica-
dos con clozapina.
Los SGA generan una menor carga de SEP que los FGA. A veces esto es discu-
tido con el argumento de que en los estudios los FGA de alta potencia fueron
dosicados demasiado alto (por ejemplo, por encima del umbral de SEP del
80%), o que los perles de SEP de los SGA no son mejores que algunos de
los antipsicóticos convencionales de baja potencia (por ejemplo, de la clor-
promazina). Sin intención de examinar esta cuestión en detalle, vale la pena
mencionar que estudios que han comparado los SGA con dosis más bajas de
los agentes de alta potencia o con agentes de baja potencia han encontrado
de todos modos una menor incidencia de SEP con muchos de los SGA.
Con respecto al riesgo de producción de disquinesias tardías, a medida que van
transcurriendo años de uso se va conociendo más sobre el tema. La evidencia
actual es compatible con un menor riesgo de disquinesia tardía para antipsicó-
ticos de segunda generación que de primera generación. Sin embargo, la inci-
dencia parece ser mayor que lo que se había informado en un principio.
Generalizando, se puede decir que el riesgo de producir SEP será decreciente
para risperidona y paliperidona, lurasidona, asenapina, aripiprazol, ziprasido-
na, olanzapina, quetiapina y clozapina. Si un paciente presenta SEP con una
de estas drogas, se podrá intentar su corrección como ya ha sido descrito para
antipsicóticos típicos o se la podrá cambiar por otra que presente menor ries-
go. Obviamente, cuando se tiene que elegir entre clozapina y quetiapina para
los pacientes que son muy vulnerables a los SEP, es preferible la quetiapina
debido al perl de efectos secundarios más grave de la clozapina.
Si un paciente está medicado con un neuroléptico y un anticolinérgico y se
cambia el antipsicótico por un atípico, durante el mes posterior al cambio se
debe disminuir lentamente y retirar el anticolinérgico; durante el mes siguien-
te hay que evaluar si quedan signos extrapiramidales residuales o SEP persis-
tentes, y, si luego de tres meses de tratamiento solo con el nuevo antipsicótico
aún quedan SEP, estos deben ser atribuidos al nuevo fármaco, por lo que se
debe reinstaurar la medicación correctora, o cambiar a otro atípico que pro-
duzca menos SEP.
Sedación: La sedación es un efecto adverso dosis-dependiente, y muy fre-
cuente al iniciar el tratamiento con varias de estas drogas. El riesgo de producir
sedación se observa de manera decreciente para clozapina, quetiapina, olan-
zapina, risperidona, siendo menos frecuente con lurasidona, paliperidona, zi-
prasidona y aripiprazol. Con clozapina, además, es muy probable que persista
74
Antipsicóticos
en el tiempo, con tasas de sedación a largo plazo de aproximadamente el 50%.
Con olanzapina y quetiapina es más común que aparezca tolerancia, persis-
tiendo la sedación a largo plazo solo en el 10% de los pacientes. La risperido-
na, la ziprasidona y el aripiprazol pueden producir ocasionalmente sedación
persistente, pero en otros pacientes pueden producir insomnio. Para evitar o
minimizar la sedación es conveniente dar toda la dosis o la mayor parte a la
noche, disminuir la dosis (si es posible), evitar la cafeína (o tomarla solo a la
mañana) para no generar un círculo vicioso de sedación diurna e insomnio
nocturno. Si con todo esto no se resuelve, se pensará en cambiar a una droga
menos sedante. Se ha comenzado a evaluar la posible utilidad del modanilo
para disminuir la sedación producida por los antipsicóticos.
Insomnio: Se lo puede ver sobre todo con el uso de risperidona, ziprasidona
(particularmente en dosis bajas, disminuyendo su incidencia al aumentar la
dosis), aripiprazol y asenapina. También se lo reportó para olanzapina y risperi-
dona. Pueden aparecer sueños vívidos y pesadillas, que se han observado con
clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona.
Convulsiones: En general, el riesgo de que un paciente que toma un antipsi-
cótico tenga una convulsión es del 1%. Pero la clozapina presenta un riesgo
mayor de provocar convulsiones que el resto de los antipsicóticos, y las des-
encadena incluso en pacientes sin predisposición. Este riesgo está en relación
con la dosis de la droga, siendo del 1 al 2% cuando la dosis es menor de 300
mg/día, del 3 al 4% cuando la dosis es de 300 a 600 mg/día, y del 5% cuando
es de 600 a 900 mg/día (dosis máxima). Por precaución, la conducta a seguir
cuando se decide administrar clozapina debe ser:
■ Evaluar con cuidado si el paciente tiene predisposición a las convulsiones.
■ Si se va a aumentar la dosis por encima de 600 mg/día, se debe realizar
un EEG. Si este muestra anormalidades, se debe considerar la posibilidad
de agregar medicación antiepiléptica preventiva, prestando atención a las
interacciones. Los antiepilépticos de elección son el ácido valproico y el to-
piramato.
Si aparecen crisis mioclónicas:
■ Evaluar la posibilidad de disminuir la dosis de clozapina hasta la desapari-
ción del síntoma, porque puede ser un pródromo para las convulsiones.
■ Si esto ocasiona una dosis subterapéutica de clozapina, se la puede volver
a aumentar cuidadosamente administrando concomitantemente medica-
ción antiepiléptica.
■ Algunos tratan la crisis mioclónica como si fuera una convulsión.
Si aparecen convulsiones:
■ Hacer una interconsulta neurológica.
■ Disminuir la dosis de clozapina al 50%, y evaluar la administración simultá-
nea de anticonvulsivantes.
75
Antipsicóticos
■ Mantener la dosis en el 50% junto con el anticonvulsivante durante una se-
mana, y después aumentarla de a 25 mg/día hasta llegar a una dosis ecaz
de clozapina.
■ Advertir al paciente que no realice tareas en las cuales una pérdida de la
conciencia puede ser peligrosa (conducir un vehículo, nadar, etc.).
■ Luego de 6 meses, reevaluar la necesidad de continuar con el antiepiléptico.
Aumento de la temperatura corporal: Con clozapina, alrededor del 5% de
los pacientes puede experimentar aumentos transitorios de la temperatura
(>38ºC). Es más frecuente alrededor de la 3ª semana de tratamiento y, gene-
ralmente, es benigno, desapareciendo con el tiempo. Lo importante es realizar
una evaluación cuidadosa para descartar alguna infección subyacente o una
agranulocitosis, y en presencia de temperatura más elevada, también descar-
tar el síndrome neuroléptico maligno, que, si bien es muy raro, se ha descrito
para clozapina. La hipertermia benigna por clozapina parece estar mediada
por un mecanismo hipotalámico y usualmente responde a los antitérmicos
habituales.
Cefaleas: Se las ha reportado en un 5 a 15% de los pacientes que toman cloza-
pina, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona y asenapina. Habitual-
mente son transitorias, desapareciendo con el uso continuo de la droga, pero
si persisten se puede prescribir un analgésico, y si no hay mejoría habrá que
realizar una evaluación cuidadosa del paciente.
Síntomas psiquiátricos: Para algunos bloqueantes 5-HT
2A
/D
2
(como clozapina
y olanzapina) se ha reportado la exacerbación de síntomas de trastorno ob-
sesivo-compulsivo (TOC), y también la aparición de síntomas de TOC de novo
en pacientes tratados por EF. Se ha pensado que el bloqueo 5-HT
2
es el que
puede inducir la exacerbación de los síntomas obsesivo-compulsivos, y que
el bloqueo D
2
tiene el efecto contrario, siendo lo que permite usarlos como
potenciadores de los ISRS en el tratamiento del TOC (ver Indicaciones). Enton-
ces, se sugirió que cuando el uso de un antipsicótico atípico hace aparecer
síntomas obsesivo-compulsivos se debe aumentar la dosis del antipsicótico
o agregar un ISRS. Para risperidona y olanzapina se han reportado casos de
inducción o exacerbación de manía, y hay reportes de aparición de síntomas
de ataque de pánico en pacientes tratados con olanzapina y que no los habían
tenido previamente.
Parestesias o “sensación de quemazón”: Se las ha reportado con risperidona.
En aproximadamente 5% de los pacientes que toman asenapina puede apa-
recer inmediatamente después de la administración sublingual parestesia/hi-
postesia oral, que dura 10 a 30 minutos.
Otros: Con el uso de olanzapina se reportó un aumento de la agitación y la agre-
sión; con olanzapina y risperidona, la aparición de sonambulismo y trastornos
76
Antipsicóticos
alimentarios (bulimia) relacionados con el sueño. Con el uso de ziprasidona en
bajas dosis y de aripiprazol pueden aparecer ansiedad, agitación y nerviosismo.
Síndrome metabólico
Los pacientes con enfermedades mentales graves como la EF tienen una ex-
pectativa de vida 20% menor que la población general debido, principalmen-
te, a enfermedad cardiovascular (ECV), para la cual hay factores de riesgo mo-
dicables y de los que, por lo tanto, nos podemos ocupar. Entre ellos están el
sobrepeso y la obesidad, las dislipemias, la diabetes, la hipertensión, el taba-
quismo, la nutrición deciente y el sedentarismo, entre otros. Los tratamien-
tos con psicofármacos, particularmente los antipsicóticos atípicos, también se
asocian con efectos adversos metabólicos.
Se considera al síndrome metabólico como un grupo de factores interrelacio-
nados de riesgo cardiometabólico que están asociados con el desarrollo de
ECV, así como de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Los individuos con síndrome
metabólico quintuplican sus posibilidades de desarrollar una DMT2 y tienen 2
a 3 veces más posibilidades de sufrir un ataque cardíaco o un ACV. Es frecuente
que para el diagnóstico de este síndrome se utilicen los criterios del Programa
Nacional de Educación en Colesterol de los EE.UU., que se enumeran en la Ta-
bla 12. Pero, posteriormente, la Federación Internacional de Diabetes puso el
acento en la obesidad central, cuyos criterios se describen en la Tabla 13.
La prevalencia de síndrome metabólico en la población general es alta, pero en
los pacientes con EF parece duplicarse. Esto se conrmó cuando se obtuvieron
los resultados del estudio CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Eecti-
veness), en el que se encontró síndrome metabólico en un 51,6% de las mujeres
y en un 30,6% de los hombres, y es cada vez más evidente que, además, los an-
tipsicóticos atípicos aumentan el riesgo de sufrir síndrome metabólico.
Aumento de peso
De acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud, un índice
de masa corporal (IMC) entre 18,5 y 25 kg/m2 se considera normal, mientras
que entre 25 y 30 kg/m
2
es sobrepeso, y ≥30 kg/m
2
es obesidad. Pero hay que
tener en cuenta, particularmente, a la adiposidad visceral abdominal, que fun-
ciona como un órgano liberador de citoquinas y productos endócrinos, ya que
incluso en personas que no son obesas un aumento de la adiposidad abdomi-
nal se asocia con una morbilidad signicativamente aumentada.
A medida que los antipsicóticos atípicos fueron reemplazando a los típicos, los
problemas con el aumento de peso parecen ir reemplazando a los SEP como el
efecto adverso más común y molesto. Entre los mecanismos que contribuyen
a su producción se encuentran el bloqueo H
1
y el 5-HT
2C
. Otros dos receptores
que han generado interés son el adrenérgico α
2
y el factor de transcripción
SREBP-1 (sterol regulatory element binding protein-1 –proteína 1 de unión de
elementos reguladores de esteroles–). Se postula que el SREBP-1 regula la
77
Antipsicóticos
adipogénesis periférica y es inuenciado por la olanzapina. A estos se suman
la hiperprolactinemia, el desbalance de los esteroides gonadales y adrenales
y el aumento de la leptina circulante, aunque actualmente se piensa que es
probable que papel de esta última sea el de perpetuar el aumento de peso
inducido por los antipsicóticos y que su elevación sea una consecuencia de
las alteraciones metabólicas, sin ser ella una promotora primaria del aumento
de peso por estos psicofármacos. También se están investigando las orexinas
y numerosas otras sustancias que podrían estar interviniendo, además de los
factores genéticos. El aumento de peso también puede verse favorecido por
el consumo excesivo de bebidas con alto contenido calórico para aliviar la se-
quedad bucal, el anhelo por carbohidratos y la asociación con otros psicofár-
macos que produzcan aumento ponderal. El aumento de peso representa un
grave problema, dado que no se trata solo de una cuestión estética, sino que
trae aparejadas consecuencias nocivas para la salud, como la aparición de dia-
betes, enfermedad cardiovascular y problemas osteoarticulares.
Tabla 12. Síndrome metabólico (según el Programa Nacional de Educación en Coles-
terol de los EE.UU.)
Se dene por la presencia de 3 o más de los siguientes factores de riesgo:
Obesidad abdominal (cintura)
Hombres > 102 cm
Mujeres > 88 cm
Colesterol HDL
Hombres < 40 mg/dl
Mujeres < 50 mg/dl
Triglicéridos ≥150 mg/dl
Glucemia en ayunas ≥ 110 mg/dl
Presión arterial ≥ 130/ ≥85 mm Hg
Tabla 13. Síndrome metabólico (según la Federación Internacional de Diabetes)
Una persona tiene síndrome metabólico cuando presenta:
Obesidad central (circunferencia de cintura ≥ 94 cm en hombres y ≥ 80 cm en mujeres*), más 2 de los
siguientes factores:
Hipertrigliceridemia (TG ≥ 150 mg/dl, o tratamiento especíco para esta alteración lipídica)
Reducción del colesterol HDL (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres, o tratamiento especí-
co para esta alteración lipídica)
Aumento de la glucemia en ayunas (≥100 mg/dl o diagnóstico previo de diabetes tipo 2)
Aumento de la presión arterial ≥ 130/ ≥ 85 mm Hg o tratamiento de una hipertensión previamente
diagnosticada)
* Estos valores corresponden a poblaciones de origen europeo. Para el sudeste asiático, China, Japón
y Centroamérica, los valores contemplan ≥90 cm para hombres y ≥80 cm para mujeres; para pobla-
ción de EE.UU. se pueden continuar utilizando los valores de 102 cm en hombres y 88 cm en mujeres
que guran en la Tabla 12.
78
Antipsicóticos
La FDA dene como “signicativo” en los ensayos clínicos un aumento ≥7%
del peso basal. Aproximadamente el 50% de los pacientes aumenta un pro-
medio de un 20% de su peso, principalmente por tejido adiposo. Tomando en
conjunto datos surgidos de diversas fuentes, se puede concluir que entre los
antipsicóticos atípicos, la clozapina y la olanzapina se asocian con el mayor
riesgo de aumento de peso, la quetiapina presenta un riesgo moderado, y el
aripiprazol, la asenapina, la lurasidona, la paliperidona, la risperidona y la zi-
prasidona son las que tienen menor riesgo.
Con respecto a la evolución temporal, con la mayoría de los antipsicóticos
atípicos el aumento se observa durante las primeras 4 a 12 semanas de uso;
luego, el incremento continúa a un nivel menor o incluso se estabiliza. Pero
el aumento producido por clozapina y por olanzapina sigue por un período
más prolongado, tendiendo, según algunos autores, a alcanzar una meseta
recién entre los 8 y los 18 meses. Con clozapina, incluso, se ha seguido obser-
vando aumento de peso hasta la semana 46, y los datos preliminares del estu-
dio SOHO (Schizophrenia Outpatients Health Outcomes) mostraron que el peso
medio con olanzapina, risperidona y otras drogas aumentó continuamente a
lo largo de los primeros 3 años de tratamiento.
Cabe destacar que, aunque a veces se menciona que un antipsicótico es “neu-
tral” con respecto al peso, ninguno de los atípicos lo es en realidad. Cuando en
los ensayos clínicos se detecta disminución del peso por algún antipsicótico
no se trata de una disminución del peso basal, sino del que había sido aumen-
tado por algún otro antipsicótico.
También es importante resaltar que los pacientes pueden estar por debajo de
su peso al iniciar el tratamiento y que, por lo tanto, hablar de aumento de peso
no siempre es sinónimo de obesidad.
Algunos estudios encontraron que la magnitud de aumento ponderal se co-
rrelaciona inversamente con la edad –los niños tienen un riesgo particular-
mente alto de aumentar– y con el IMC previo al inicio del tratamiento, directa-
mente con la respuesta clínica al tratamiento, y parece ser mayor en mujeres
que en varones. Otros estudios no encontraron la misma inuencia del género
y el IMC basal. Inicialmente se comunicó una relación positiva entre la dosis
de olanzapina y otros antipsicóticos atípicos y el aumento de peso, pero estos
datos no pudieron ser replicados de manera consistente. Para el caso de la
olanzapina, se propone también como factor de riesgo una rápida ganancia
de peso y un aumento del apetito durante las primeras seis semanas de trata-
miento. O sea, el aumento de peso puede no ser dependiente de la dosis, por
lo cual, la estrategia de disminuir la dosis tiene resultados inciertos.
Aunque en varios casos el peso elevado persiste, en otros pacientes el au-
mento de actividad y la sensación de bienestar que acompañan a la mejoría
psiquiátrica los ayudan a adelgazar (pero puede transcurrir un año hasta que
estos benecios secundarios saludables sean aparentes). A menos que un pa-
79
Antipsicóticos
ciente esté por debajo del peso normal (IMC <18,5 kg/m
2
), un aumento de
una unidad de IMC indica la necesidad de una intervención. Las conductas a
seguir con el aumento de peso incluyen descartar otras causas (enfermedades
médicas, otras medicaciones), el aumento de la actividad física y la disminu-
ción de la ingesta calórica. El uso de fármacos para bajar de peso solo se debe
intentar en pacientes con un IMC >30 kg/m
2
o en pacientes con un IMC >27
kg/m
2
e hipertensión, dislipemia, ECV, diabetes o apnea del sueño concomi-
tantes. Para aquellos con un IMC entre 25 y 30 kg/m
2
y sin factores de riesgo
adicionales, el objetivo principal debe ser la prevención de una futura ganan-
cia de peso más que la pérdida del mismo. El objetivo de la farmacoterapia es
una disminución del 5 al 10% del peso inicial a lo largo de 3 a 6 meses. Si en
ese plazo no se logra un descenso de peso, se debe interrumpir el tratamiento.
Después de ese período el peso se puede estabilizar, pero eso no es una indi-
cación de discontinuar la droga, ya que la mayoría de los pacientes vuelve a
aumentar de peso luego de dejar la medicación. Los agentes más investigados
(con resultados variados) para el aumento de peso por antipsicóticos son los
antagonistas H2 (nizatidina 300 mg dos veces por día, famotidina 40 mg/día
y ranitidina), el topiramato (hasta 200 mg/día), la amantadina (100 a 300 mg/
día), el orlistat (120 mg tres veces por día), la bromocriptina (2,5 mg/día), la
metformina (850 a 1000 mg dos veces por día), los antidepresivos uoxetina,
uvoxamina y reboxetina (ver Capítulo 2*). Hay otras drogas en evaluación,
como la betahistina, la mifepristona y la zonisamida. De todos modos, hasta
ahora los mejores resultados en la lucha contra el aumento de peso inducido
por los antipsicóticos atípicos se han obtenido con el cambio de medicación
a otro antipsicótico con un menor potencial para producir ganancia ponderal.
Un aumento ≥5% del peso basal puede señalar la necesidad de cambiar a otro
antipsicótico. Luego del cambio, la disminución del peso puede lograrse en 6
a 8 semanas y sostenerse durante el año siguiente a la sustitución. El principal
riesgo es que la nueva medicación no funcione con la misma ecacia que la
anterior. La decisión de cambio de antipsicótico debido al aumento de peso
se hace particularmente complicada cuando el agente causante del efecto ad-
verso es la clozapina, dado que si se la está utilizando es porque ya se conside-
ra que ese paciente es resistente a otros tratamientos.
Endócrinos y metabólicos
Hiperprolactinemia: Las consecuencias clínicas de la hiperprolactinemia se
han descrito para los antipsicóticos típicos. Si bien la falta de producción de
este efecto adverso es uno de los requisitos presentes en algunas de las de-
niciones de antipsicóticos atípicos, se pueden producir aumentos que se
normalizan entre 12 y 24 horas después con clozapina, olanzapina, quetia-
pina y ziprasidona; la elevación continúa durante la administración crónica
de risperidona (con una incidencia superior al 30%, y menos cuando se uti-
liza risperidona IM de acción prolongada) y la paliperidona. Se ha reportado
80
Antipsicóticos
elevación crónica de los niveles de prolactina con asenapina, y aumentos de
prolactina dependientes de la dosis con lurasidona. El aripiprazol no parece
asociarse con riesgo de hiperprolactinemia. Si la olanzapina se utiliza en do-
sis mayores de 20 mg/día el riesgo de aumento de prolactina es más elevado
que si se utilizan dosis terapéuticas. Cuando una paciente medicada con un
neuroléptico experimenta hiperprolactinemia y se le cambia el antipsicótico
típico por un atípico, pueden pasar hasta 3 meses hasta que se normalicen los
ciclos menstruales. Se la debe alertar al respecto, porque la reaparición de las
menstruaciones puede ser alarmante para las pacientes que hacía mucho que
no menstruaban, y se debe retomar el control de la natalidad si lo había sus-
pendido. Para el tratamiento de la hiperprolactinemia, cuando no es posible
dejar al paciente sin tratamiento antipsicótico, la opción es cambiar el fármaco
por otro que tenga menor riesgo de producir este efecto adverso, sopesando
el riesgo y el benecio de realizar este cambio. Otras opciones terapéuticas
incluyen la disminución de la dosis (si es posible), y la posibilidad de agregar
un fármaco que lo contrarreste, como bromocriptina o cabergolina, pero que
por su mecanismo de acción tienen potencial de empeorar la enfermedad psi-
quiátrica. Algunos autores recomiendan el agregado de una dosis baja de ari-
piprazol (1 a 5 mg) para que el agonismo parcial D
2
que produce este fármaco
haga disminuir la prolactinemia.
Alteraciones en la glucemia: Este es uno de los temas que ha cobrado impor-
tancia como efecto adverso de los antipsicóticos atípicos. Es difícil establecer
la verdadera prevalencia de diabetes con cada antipsicótico atípico. La cloza-
pina y la olanzapina parecen ser los agentes más frecuentemente asociados
con estas alteraciones. El riesgo parece ser moderado con la quetiapina, y más
bajo con risperidona, ziprasidona, asenapina y lurasidona. En el año 2003 la
FDA recomendó que el prospecto de todos los antipsicóticos atípicos incluya
una advertencia sobre su asociación con hiperglucemia y diabetes.
La mayoría de los estudios realizados vincula el mayor aumento de peso con
un riesgo aumentado de diabetes mellitus. Sin embargo, en aproximadamen-
te el 25% de los pacientes en los que se producen alteraciones en la glucemia
no se encuentra aumento de peso.
Entre los posibles mecanismos involucrados en la producción de hipergluce-
mia con el uso de antipsicóticos atípicos se encuentran, además del aumento
de peso, una disminución de la sensibilidad tisular a la insulina, un aumento de
la resistencia insulínica, efectos sobre distintos receptores a neurotransmiso-
res, un aumento en la concentración de leptina, la inhibición del transportador
de glucosa, la aparición de pancreatitis aguda, un efecto inhibitorio directo
sobre las células beta, y la hiperprolactinemia (ya que es uno de los elementos
que puede conducir a la resistencia insulínica).
*Ver ebook “Antidepresivos”
81
Antipsicóticos
El momento de aparición de las alteraciones de la glucemia se suele ubicar
entre 10 días y 18 meses después de iniciado el tratamiento antipsicótico, aun-
que aparentemente el riesgo es mayor en los primeros 6 meses. En la mayoría
de los casos la hiperglucemia es independiente de la dosis, es reversible con la
discontinuación del tratamiento, y reaparece con la reintroducción del fárma-
co. Las opciones terapéuticas incluyen modicaciones en el estilo de vida, el
cambio a otro antipsicótico con menor riesgo, y/o el agregado de un hipoglu-
cemiante como la metformina.
Aumento del colesterol y los triglicéridos: En la década de los 90 se comenza-
ron a publicar casos de hipertrigliceridemia asociada con algunos antipsicóti-
cos atípicos (clozapina y olanzapina).
En asociación con algunos antipsicóticos atípicos se encontraron alteraciones
en los lípidos plasmáticos (aumento en el colesterol total, LDL y TG). En ge-
neral, el riesgo parece ser mayor para clozapina y olanzapina, moderado con
quetiapina y más bajo para risperidona, ziprasidona, aripiprazol, asenapina y
lurasidona. Un aumento del 10% en los niveles de colesterol se asocia con un
aumento del 20 al 30% en el riesgo general de enfermedad coronaria. A la in-
versa, una disminución del 10% en el colesterol disminuye en un 20 a un 30%
ese riesgo.
La aparición de dislipemias no siempre está asociada con el aumento de peso;
podría estar vinculada con los niveles de insulina y de glucemia, pero, en rea-
lidad, aún no se sabe de qué manera los antipsicóticos atípicos ejercen su in-
uencia sobre el metabolismo de los lípidos. Las opciones de tratamiento de
las dislipemias incluyen modicaciones en el estilo de vida y en la dieta, el
cambio de antipsicótico y eventualmente el agregado de un fármaco hipoli-
pemiante.
Hipotiroidismo: Con quetiapina hubo reportes de una disminución dosis-de-
pendiente en los niveles de T4 total y libre, con repercusión clínica desconoci-
da. En la mayoría de los pacientes no se modicó la TSH. En general, estos cam-
bios no tuvieron repercusión clínica, en muy pocos casos se necesitó agregar
hormona tiroidea, y las alteraciones revirtieron al suspender el tratamiento.
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD): Se ha
descrito un síndrome llamado PIP (por sus siglas en inglés) consistente en po-
lidipsia, hiponatremia intermitente y psicosis (ver Efectos adversos de antip-
sicóticos típicos). Tiene una prevalencia del 6 al 20% en los esquizofrénicos, y
puede generar desde trastornos cognitivos leves hasta convulsiones, coma y
muerte. El riesgo aumenta en pacientes mayores, en fumadores y en alcohó-
licos. En pacientes tratados crónicamente, sobre todo con clozapina, se debe
monitorear periódicamente la natremia, y recordar que la hiponatremia puede
contribuir a disminuir el umbral para las convulsiones. Como ya se mencionó
82
Antipsicóticos
con los efectos adversos de los antipsicóticos típicos, el tratamiento de este
síndrome incluye la restricción hídrica, la reposición de electrolitos y el uso de
fármacos como la demeclociclina hasta 1200 mg/día, el captopril 12,5 mg/día
o el propranolol 30 a 120 mg/día.
Otros: La olanzapina puede producir leves aumentos en el ácido úrico.
Cardiovasculares
Hipotensión ortostática: Se produce principalmente por bloqueo α
1
. Los antip-
sicóticos atípicos tienen distinto riesgo de producirla; en orden decreciente se
encuentran la clozapina, la asenapina, la paliperidona, la quetiapina, la rispe-
ridona, ziprasidona. El aripiprazol, la lurasidona y la olanzapina se encuentran
en el grupo de menor riesgo. El riesgo de hipotensión ortostática es parte del
motivo por el que, excepto para olanzapina, los tratamientos se comiencen de
manera gradual y con dosis fraccionadas. La conducta a seguir si aparece hi-
potensión ortostática es esperar la aparición de tolerancia, y si la hipotensión
es muy molesta y no se desarrolla tolerancia, se deberá intentar con otro atí-
pico que presente menos riesgo. Para la clozapina se han descrito, en el inicio
del tratamiento, casos graves de colapso cardiovascular con paro respiratorio.
En algunos de esos casos los pacientes estaban tomando concomitantemente
benzodiazepinas, y el riesgo de esta interacción aún no ha sido sucientemen-
te evaluado (ver Interacciones).
Hipertensión arterial: Puede aparecer en un 4% de los pacientes tratados con
clozapina. Eventualmente será necesario agregar un tratamiento antihiper-
tensivo. Además, se debe recordar el riesgo de elevación de la presión arterial
que puede acompañar al aumento de peso.
Arritmias cardíacas y alteraciones del ECG: Se ha reportado la aparición de
taquicardia con clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, paliperidona
y ziprasidona. La taquicardia puede aparecer por un mecanismo compensa-
torio de la hipotensión ortostática (por bloqueo α
1
) o puede deberse al anta-
gonismo de los receptores M1. La clozapina puede producir taquicardia aun
en ausencia de hipotensión arterial en el 25% de los pacientes. La frecuencia
cardíaca puede aumentar en 10 o 15 latidos por minuto, en general, en forma
transitoria, y se normaliza sin necesidad de tratamiento. Pero si la taquicardia
persiste y la frecuencia cardíaca supera los 105 latidos por minuto se puede
agregar un β bloqueante cardioselectivo, y si es extrema (mayor de 120 latidos
por minuto) se debe retirar el antipsicótico.
Algunos antipsicóticos atípicos también presentan riesgo de prolongación del
QT y de provocar torsión de punta (TdP –ver Efectos adversos de antipsicóticos
típicos–), aunque no se los incluye en la misma categoría que a ciertos típicos
(la más riesgosa). Varios de ellos (aripiprazol, clozapina, olanzapina, paliperi-
dona, quetiapina, risperidona y ziprasidona) se ubicarían dentro del grupo
83
Antipsicóticos
que tiene riesgo posible de TdP (pueden producir prolongación del QT, pero
no hay evidencia suciente de riesgo asociado cuando se los utiliza correcta-
mente). La amisulprida tiene un riesgo aún menor (riesgo condicional de TdP,
se produce solo bajo ciertas condiciones, como ser la presencia de factores
predisponentes). La lurasidona no tiene advertencia de prolongación del QTc.
Probablemente el sertindol sea el antipsicótico atípico con mayor riesgo, y por
este motivo no ha sido aprobado por la FDA. En nuestro país se utiliza solo para
el tratamiento de la EF no como fármaco de primera elección y con monitoreo
obligatorio del ECG antes y durante el tratamiento. Está contraindicado si en el
control basal se observa un intervalo QTc superior a 450 mseg en hombres o 470
mseg en mujeres. Posteriormente debe continuarse el monitoreo del ECG cuan-
do se alcanza el estado de equilibrio luego de aproximadamente 3 semanas, o
cuando se alcanzan los 16 mg y de nuevo después de 3 meses de tratamiento.
Durante el tratamiento de mantenimiento se requiere un ECG cada 3 meses, an-
tes y después de cualquier incremento de la dosis y después de la adición o
incremento de la dosis de medicación concomitante que pueda aumentar la
concentración de sertindol. Si durante el tratamiento con sertindol se observa
un intervalo QTc de más de 500 mseg, el tratamiento debe interrumpirse. En
pacientes que experimenten síntomas tales como palpitaciones, convulsiones o
síncope que puedan indicar la aparición de arritmias, el médico debe iniciar una
evaluación urgente, incluyendo un ECG. Con el uso de olanzapina por vía IM se
han producido casos de bradicardia y algunos pocos de arritmias.
Miocarditis, miocardiopatía, pericarditis, efusión miocárdica, insuciencia de
la válvula mitral, infarto agudo de miocardio e insuciencia cardíaca: Estos
efectos han sido reportados en asociación con la clozapina. Incluso se han in-
formado muertes por algunos de estos motivos. El riesgo de miocarditis pa-
rece ser mayor en las primeras 4 a 6 semanas de tratamiento. Este fármaco
está contraindicado en pacientes con enfermedad cardíaca severa, y se deben
investigar aquellos casos en que aparece taquicardia de reposo persistente,
acompañada por síntomas de insuciencia cardíaca y/o síntomas de tipo gri-
pal, hipotensión y ebre de origen inexplicable. Una revisión de varios casos
reportados de miocarditis por clozapina sugiere que la ebre y el aumento de
la proteína C reactiva pueden ser indicadores tempranos y, por lo tanto, útiles
para el diagnóstico. En caso de que se haya producido alguno de estos efectos
adversos, se debe discontinuar la administración de clozapina y no volver a
utilizarla en ese paciente.
Para asenapina, clozapina, lurasidona, olanzapina y quetiapina se informó la
aparición de embolias venosas y de tromboembolismo pulmonar.
Hay reportes de edema periférico con todos los antipsicóticos atípicos; para la
ziprasidona se ha reportado edema facial y de la lengua.
Se han reportado casos de arritmias y de infarto agudo de miocardio por olan-
zapina.
84
Antipsicóticos
Anticolinérgicos
Se ven muy frecuentemente y son muy intensos con clozapina, menos con
olanzapina, y aún menos con quetiapina. Son más raros con el resto de los
atípicos. Se han reportado casos de muerte por obstrucción intestinal causada
por clozapina. La olanzapina no parece tener tantos efectos adversos antico-
linérgicos como lo predice su anidad por los receptores M, quizás porque
tenga una actividad en los receptores muscarínicos más compleja de lo que se
comprende hasta ahora.
Hematológicos
Con el uso de la mayoría de los antipsicóticos se ha reportado la aparición de
discrasias sanguíneas, incluyendo las que afectan la eritropoyesis, la granu-
lopoyesis y la trombopoyesis. Con excepción de la clozapina, las alteraciones
hematológicas clínicamente signicativas son raras.
Neutropenia transitoria: Con el uso de clozapina se ha reportado una neutro-
penia transitoria que aparece solo a la mañana, con un recuento que vuelve a
la normalidad por la tarde.
Agranulocitosis: La clozapina es el antipsicótico más relevante por su inci-
dencia de agranulocitosis, pero otros antipsicóticos atípicos también pueden
producir este efecto adverso grave (principalmente olanzapina, y también
risperidona, quetiapina y ziprasidona). Se la observa más frecuentemente en
mujeres que en hombres (1:0,56), y el riesgo parece aumentar con la edad. Es
una reacción idiosincrásica, independiente de la dosis, cuyo mecanismo de
producción aún no está claro. Se postulan la formación de metabolitos tóxi-
cos que generan daño oxidativo en los precursores de la médula ósea, o ge-
neración de anticuerpos contra los neutrólos, o la vulnerabilidad genética a
partir del descubrimiento de la asociación con un antígeno de histocompati-
bilidad (HLA-B38) en judíos askenazi que presentaron este efecto adverso. Se
la observa más frecuentemente en las primeras 26 semanas de tratamiento.
En realidad, el 80 al 85% de los casos aparecen en los primeros 3 meses de tra-
tamiento, y solo el 4% aparece luego de 6 meses. Dado que este efecto adver-
so puede ser mortal, es necesario efectuar controles hematológicos seriados
cuando se utiliza la clozapina. En nuestro país, la forma de realizar los controles
es la siguiente:
■ se debe realizar un hemograma con recuento de glóbulos blancos (GB) pre-
vio a la iniciación del tratamiento, y luego
■ un recuento semanal durante las primeras 18 semanas, y
■ un recuento mensual desde la semana 19 hasta que nalice el tratamiento.
El tratamiento no debe iniciarse si se encuentran menos de 3.500 GB/mm
3
o
menos de 2.000 neutrólos/mm
3
, o si el paciente tiene el antecedente de ha-
ber tenido una agranulocitosis, una neutropenia o cualquier trastorno de mé-
85
Antipsicóticos
dula ósea (excepto que haya sido secundario a quimioterapia). Tampoco debe
asociarse la clozapina con drogas mielosupresoras (como la carbamazepina),
o con otros fármacos con potencial de causar agranulocitosis (ver Tabla 14), e
incluso con antipsicóticos de depósito. Asimismo, debe instruirse al paciente
y a su familia para que consulte inmediatamente ante la aparición de ebre
o cualquier signo de infección. Los síntomas más frecuentes a reportar son
resfrío, dolor de garganta, ulceraciones de boca y faringe, ebre o escalofríos,
ulceraciones vaginales o rectales, letargo, aumento de la frecuencia miccional
o ardor al orinar. En caso de aparecer algún síntoma de infección, se debe rea-
lizar inmediatamente un nuevo hemograma, aunque no sea la fecha en que
corresponde por el programa de monitoreo.
Si en cualquier hemograma aparece una leucopenia o neutropenia leve (GB
3000 a 3500/mm
3
; neutrólos 1500 a 2000/mm
3
) se comenzará a realizar el
control hematológico bisemanal, sin suspensión de la clozapina. En el caso
de que aparezca una leucopenia o neutropenia moderada (GB 2000 a 3000/
mm
3
; neutrólos 1000 a 1500/mm
3
) se debe realizar control hematológico dia-
rio, suspender denitivamente el tratamiento con clozapina, y estar alerta a la
aparición de signos o síntomas de infección. Los controles deben continuar
hasta un mes después de normalizados los glóbulos blancos y/o neutrólos.
Si aparece leucopenia o neutropenia severa (GB < 2.000/mm
3
; neutrólos en-
tre 500 y 1.000/mm
3
), a lo anterior se sumará la supervisión por Servicio de
Hematología. En caso de aparecer agranulocitosis (menos de 500 neutrólos/
mm
3
), además de lo mencionado se deberá realizar derivación a un Servicio de
Hematología para su tratamiento adecuado, con posible administración de los
factores estimulantes de colonias. La duración promedio de la agranulocitosis
inducida por clozapina se estima entre 12 y 20 días; con la aplicación de facto-
res estimulantes de colonias se reduce la duración y mejora el pronóstico. Se
recomienda interrumpir el tratamiento con el factor estimulante de colonias
cuando el recuento de neutrólos haya vuelto a un nivel por encima de 1.000/
mm3. A los pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con clo-
zapina debido a leucopenia no se les debe volver a administrar el fármaco, a
menos que luego de la suspensión se haya documentado que la causa de la
leucopenia no era la clozapina. Sin embargo, cuando la clozapina fue utilizada
como “último recurso terapéutico” y la respuesta fue favorable, el psiquiatra se
enfrenta a un dilema en el que debe evaluar el riesgo de suspenderla denitiva-
mente o considerar la posibilidad de la reintroducción. En ese caso debe tener
en cuenta que los pacientes re expuestos a clozapina presentan un riesgo 22
veces mayor que los nuevos de presentar un evento hematológico severo, y que
si aparece es más precoz (en las 10 primeras semanas) y de mayor duración.
En este momento, con los controles hematológicos que se realizan, la tasa de
agranulocitosis es del 0,38%, con una mortalidad del 0,01%. De todos modos,
es por este riesgo que la clozapina no forma parte de las drogas de primera
86
Antipsicóticos
elección para el tratamiento de la EF, que serán entonces los otros atípicos
(que no producen efectos adversos hematológicos graves).
Eosinolia: Con el uso de clozapina puede aparecer eosinolia entre la tercera
y la quinta semana de tratamiento, sin consecuencias clínicas. Es más frecuen-
te en mujeres, y también se la encontró en algunos pacientes tratados con
olanzapina, quetiapina y ziprasidona. En la mayoría de los casos, el retiro del
fármaco normaliza el recuento.
Leucocitosis: Es transitoria, y se la puede encontrar hasta en un 41% de los
pacientes tratados con clozapina. También se ha reportado leucocitosis con
ziprasidona.
Alteraciones plaquetarias: Hubo reportes de aparición de trombocitopenia
con el uso de asenapina, olanzapina, risperidona, clozapina, quetiapina y zi-
prasidona. Con clozapina también se ha asociado la aparición de trombocito-
sis. En la mayoría de los casos, el recuento se normalizó con el retiro del antip-
sicótico. Hay reportes de casos de trombocitosis asociada con clozapina, que
también en su mayoría se normalizaron al retirar el fármaco.
Pancitopenia: Hay reporte de un caso con quetiapina, que se normalizó a los
siete días de haber retirado el fármaco.
Digestivos
Hipersalivación (sialorrea): Es un efecto adverso bastante frecuente (30 a 80%)
en los pacientes tratados con clozapina (también se lo ha descrito para la olanza-
pina y risperidona), que suele aparecer en el inicio del tratamiento. En pocos ca-
Tabla 14. Drogas que pueden causar agranulocitosis (tomado de Mazaira, Vertex.
2008;19(82): 378-386)
CLASE DROGA
Analgésicos
Acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, indometacina, diclofenac, dipirona, diuni-
sal, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, sulindac, fenilbutazona, tenoxicam
Cardiovasculares
Procainamida, quinidina, disopiramida, amiodarona, captopril, lisinopril, nifedi-
pina, propranolol, tiazidas, espironolactona, furosemida
Antiinfecciosos
Ampicilina, carbenicilina, cefotaxina, cefuroxina, ucitosina, ácido fusídico, imi-
penem-cilastatina, penicilina G, aciclovir, cloranfenicol, rifampicina, noroxacina,
estreptomicina, vancomicina, zidovudina, cotrimoxazol, tetraciclinas, macróli-
dos, metronidazol, etambutol
Antineoplásicos Amigadalina
Antitiroideos
Carbimazol, metimazol, perclorato de potasio, tiocianato de potasio, propiltiou-
racilo
Antiparkinsonianos Carbidopa, levodopa
Otros
Acetazolamida, alopurinol, cimetidina, colchicina, metoclopramida, corticoides,
ranitidina, tamoxifeno, clorpropamida, omeprazol
87
Antipsicóticos
sos es transitorio, puede ser muy intenso (sobre todo durante el sueño) y causar
muchas molestias. Se puede intentar disminuir la dosis; para la hipersalivación
diurna puede ser útil la goma de mascar (sin azúcar) porque ayuda a aumen-
tar la deglución. Si el trastorno persiste y es muy molesto, se puede tratar con
drogas atropínicas, como trihexifenidilo o biperideno, gotas “oftalmológicas” de
atropina (1 gota por vía sublingual 1 o 2 veces por día), bromuro de ipratropio
“nasal” en forma de 1 o 2 sprays bajo la lengua 2 a 3 veces por día, o parches
transdérmicos de escopolamina de 1,5 mg cada 72 horas. En el caso de utilizar
gotas de atropina o bromuro de ipratropio, se recomienda que los pacientes
se enjuaguen con 5 ml de agua para difundir el medicamento alrededor de la
mucosa oral y escupan.
Otros fármacos anticolinérgicos que se pueden usar son la amitriptilina y la
clorimipramina, en dosis de 25 a 100 mg antes de acostarse. Otros tratamiento
farmacológicos posibles son pirenzepina 25 a 100 mg/día o terazosina 2 mg/
día. También se puede intentar con clonidina (0,05 a 0,4 mg/día) porque pro-
duce sequedad bucal. Otro fármaco útil podría ser el glicopirrolato (1 mg dos
veces por día). Si bien la clozapina es un potente bloqueante M1, la sialorrea
inducida por esta droga podría deberse a un agonismo del subtipo M4 o α
2
en
las glándulas salivales. Pero algunos autores opinan que la causa de la sialo-
rrea sería una disfunción esofágica (con alteraciones en la deglución) inducida
por clozapina. De ser así, los anticolinérgicos no serían de utilidad, y solo con-
tribuirían a potenciar los efectos adversos atropínicos propios de la clozapina.
Alteraciones hepáticas: Con todos los antipsicóticos atípicos se han reportado
aumentos de las transaminasas hepáticas y/o la γ-GT, sobre todo en las prime-
ras 2 a 6 semanas de tratamiento. Hasta el 40% de los pacientes medicados
con clozapina duplican sus niveles de transaminasas y/o γ-GT. Las alteraciones
de las enzimas hepáticas asociadas con antipsicóticos pueden ser asintomá-
ticas y transitorias, pero si los valores se triplican es necesario suspender el
tratamiento. Hay muy pocos casos de insuciencia hepática (hubo al menos
3 casos asociados con quetiapina). En menos del 0,1% de los pacientes que
toman antipsicóticos, dentro de las 4 primeras semanas de tratamiento se ha
detectado ictericia colestática, reversible con la suspensión del tratamiento.
Hay reportes de hepatomegalia y esteatohepatitis no alcohólica con olanza-
pina y risperidona; entre los factores de riesgo se encuentran el aumento de
peso, la hiperlipidemia, la DMT2 y la polifarmacia. Habitualmente es benigna,
pero puede progresar a la cirrosis. También para ziprasidona se han reportado
hepatomegalia y depósitos grasos en el hígado. Se recomienda monitorear la
función hepática al inicio del tratamiento, luego periódicamente y si aparecen
signos clínicos de alteración en la función de este órgano.
Otros: En el 11% de los pacientes tratados con clozapina se puede presentar
esofagitis por reujo. Se han reportado casos de pancreatitis con el uso de
88
Antipsicóticos
risperidona, olanzapina, quetiapina y clozapina. Generalmente aparecieron en
los primeros 6 meses de tratamiento, y posiblemente se asociaban con hiper-
glucemia o hipertrigliceridemia).
Génito-urinarios
Sexuales: Se han reportado casos de priapismo con casi todos los SGA. Los
efectos adversos sexuales y sus posibles tratamientos se han descrito en el
apartado correspondiente a los antipsicóticos típicos.
Incontinencia urinaria: Se la puede observar hasta en un 42% de los casos tra-
tados con clozapina, y también hay reportes de su aparición con risperidona
y con olanzapina. El tratamiento es el mismo que el descrito para este efecto
adverso por antipsicóticos típicos.
Otros efectos adversos
Trastornos respiratorios: Se puede ver rinitis en pacientes tratados con risperi-
dona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y sertindol.
Alteraciones cutáneas: Se ha descrito la aparición de rash cutáneo en el 5% de
los pacientes que toman ziprasidona. Se lo trata con antihistamínicos o corti-
costeroides, y a veces es necesario discontinuar el antipsicótico. También se
ha reportado la aparición de reacciones cutáneas, rash y pigmentación de la
piel con risperidona y la aparición de síndrome de DRESS (Drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, por su sigla en inglés) con olanzapina.
Cataratas: Este efecto adverso se detectó en un estudio realizado con que-
tiapina en perros. No se vio en otro hecho con monos, y en algunos humanos
tratados con quetiapina se observaron cambios en el cristalino, pero no pu-
dieron ser atribuidos claramente a la droga. Sin embargo, se recomienda rea-
lizar controles con lámpara de hendidura a los pacientes medicados con este
antipsicótico antes de iniciar el tratamiento y cada 6 meses durante el mismo,
aunque los estudios oftalmológicos no encontraron evidencias que apoyen
los exámenes regulares. De todos modos, como los pacientes esquizofrénicos
tienen otros factores de riesgo para la aparición de cataratas, este tipo de con-
trol puede formar parte de la rutina de seguimiento.
Renales: Se ha reportado la aparición de nefritis intersticial y de insuciencia
renal aguda asociadas con el tratamiento con clozapina.
Alteraciones en la regulación de la temperatura: Hasta un 55% de los pacien-
tes que toman clozapina pueden experimentar un aumento transitorio (du-
rante unos días) de la temperatura corporal, habitualmente dentro de las tres
primeras semanas de tratamiento. No es dependiente de la dosis, y el riesgo es
mayor en los pacientes ancianos. Se puede acompañar por síntomas respirato-
89
Antipsicóticos
rios y digestivos, una leve elevación de la CPK y del recuento de los GB.
Reacciones de hipersensibilidad tipo 1: Para la asenapina se han reportado
este tipo de reacciones, que pueden incluir analaxis, angioedema, baja pre-
sión arterial, frecuencia cardíaca rápida, hinchazón de la lengua, dicultad
para respirar, sibilancias o erupciones en la piel.
Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionadas
con demencia: Los pacientes ancianos que presentan estos cuadros y son tra-
tados con antipsicóticos atípicos tienen un mayor riesgo de muerte que los
tratados con placebo. El análisis de 17 estudios controlados contra placebo
en estos pacientes reveló un riesgo de muerte 1,6 a 1,7 veces mayor en los
tratados con antipsicóticos atípicos que con placebo. Aunque las causas de
muerte fueron variadas, la mayoría pareció ser de origen cardiovascular (como
insuciencia cardíaca congestiva o muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo,
neumonía). (Véase Demencia, en Indicaciones).
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Debido al bloqueo M potencian a otros anticolinérgicos. Hay que tener pre-
sente que el bloqueo M es una acción de los antidepresivos tricíclicos, la
quinidina, los bloqueantes H
1
, algunos antiparkinsonianos, etc., y que esta
potenciación puede generar un cuadro de intoxicación atropínica con de-
lirium, lo que puede manifestarse como un empeoramiento en el cuadro
psicótico del paciente.
2. Por el bloqueo H
1
y α
1
potencian a todos los depresores del SNC, incluyen-
do a la mayoría de los psicofármacos y el alcohol. Por el bloqueo α
1
pueden
potenciar el efecto de drogas hipotensoras.
3. También puede producirse hipotensión al asociarlos con bloqueantes α
1
como doxazocina o terazocina.
4. Por el bloqueo D
2
pueden antagonizar a la l-dopa o a los agonistas dopami-
nérgicos.
5. Por su efecto mielosupresor, la clozapina no debe asociarse con otros de-
presores de la médula ósea (por ejemplo, carbamazepina, amitriptilina,
clorimipramina, imipramina, mirtazapina, algunos antibióticos, algunos
antiinamatorios no esteroides, otros antipsicóticos). Entre los antibióti-
cos que pueden causar leucopenia y/o neutropenia y tienen más riesgo
de interactuar con la clozapina están las cefalosporinas, la clindamicina, la
lincomicina, el cotrimoxazol, algunos antituberculosos, el metronidazol, la
ciprooxacina, el ácido nalidíxico, el cloranfenicol y la vancomicina. Entre
los AINEs se encuentra la fenilbutazona.
6. Con benzodiazepinas: con la asociación de clozapina y benzodiazepinas se
90
Antipsicóticos
ha reportado la aparición de excesiva sedación, hipotensión arterial, co-
lapso respiratorio, ataxia y sialorrea. La mayoría de estos casos se produjo
en el inicio de un tratamiento, cuando la clozapina se agregó a un régimen
de benzodiazepinas. La olanzapina administrada por vía IM tiene un efecto
sinérgico con las benzodiazepinas, por lo que no se las debe administrar
juntas. Si se está tratando una excitación psicomotriz y se está utilizando lo-
razepam IM se recomienda que la benzodiazepina se inyecte por lo menos
una hora después que la olanzapina.
7. Con antidepresivos: la clozapina puede producir un aumento en la concen-
tración plasmática del antidepresivo, lo cual puede potenciar los efectos
adversos de estas drogas, particularmente con los ATCs.
8. Con litio: la asociación con clozapina puede provocar neurotoxicidad, sín-
drome neuroléptico maligno, convulsiones y aumentar el riesgo de agranu-
locitosis, por lo cual se desaconseja la utilización conjunta. En asociación con
varios SGA (particularmente ziprasidona) hay riesgo de prolongación del QT.
9. Por la prolongación del QT, no se deben asociar paliperidona, asenapina,
ziprasidona ni sertindol con otras drogas que lo prolongan (entre las que
se encuentran la quinidina, la dofetilida, la pimozida, el sotalol, la tiorida-
zina, el litio, los ATCs, la ciprooxacina, la levooxacina, la moxioxacina,
la noroxacina, la eritromicina, la claritromicina, la telitromicina, y la spar-
oxacina). En comparación con otros SGA, el aripiprazol parece tener un
bajo potencial de prolongación del QT.
10. La asociación con inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, galan-
tamina, rivastigmina) podría exacerbar los síntomas extrapiramidales.
11. Los estrógenos potencian la hiperprolactinemia que pueden producir los
antipsicóticos.
12. La asociación de venlafaxina con aripiprazol puede producir un aumento
en las tasas de acatisia y fatiga.
13. Hay reportes de aumento del RIN al agregar quetiapina a la warfarina.
14. Con antidiarreicos: se ha reportado un caso de gastroenteritis fatal al aso-
ciar loperamida con clozapina. El efecto anticolinérgico de la clozapina
asociado con el efecto inhibidor de la motilidad intestinal puede generar
un megacolon tóxico.
Farmacocinéticas
1. Las drogas con alta unión a proteínas, como la warfarina o la digoxina,
pueden aumentar la concentración sérica de clozapina. El ácido valproico
puede desplazar de su unión a proteínas a la risperidona.
2. La clozapina puede desplazar de su unión a proteínas a digoxina y warfarina.
3. El alcohol puede aumentar la absorción de la olanzapina.
4. La cimetidina produce un aumento en la concentración plasmática de clo-
zapina, olanzapina, risperidona y quetiapina por inhibición del metabolis-
mo a través del CYP450.
91
Antipsicóticos
5. Con inductores del CYP1A2: la carbamazepina, el omeprazol, la rifampici-
na, el hipérico y el tabaco producen una disminución de la concentración
plasmática de clozapina, olanzapina, risperidona, paliperidona, quetiapina
y ziprasidona.
6. Con inhibidores del CYP1A2: la uvoxamina, la ciprooxacina, la noroxa-
cina, el jugo de pomelo en grandes cantidades, el café, el té y las bebidas
cola pueden aumentar el nivel plasmático de la clozapina (hasta en un
80%), la olanzapina y la ziprasidona.
7. Con inhibidores del CYP2D6: los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (principalmente la uoxetina, la paroxetina y dosis altas de
sertralina), la quinidina, la amiodarona y la terbinana pueden producir un
aumento en la concentración plasmática de asenapina, risperidona, olan-
zapina, clozapina y aripiprazol. Debido a la larga T1/2 de la terbinana (200
a 400 horas), la interacción puede durar hasta 3 meses.
8. Con inductores del CYP3A4: la carbamazepina, la difenilhidantoína, la ri-
fampicina, la rifabutina, la rifapentina y los glucocorticoides pueden dis-
minuir el nivel plasmático de la clozapina, la olanzapina, la quetiapina, la
risperidona, la paliperidona, la lurasidona, la ziprasidona y el aripiprazol. Se
desaconseja la administración conjunta de lurasidona y rifampicina.
9. Con inhibidores del CYP3A4: el ketoconazol, el uconazol, el itroconazol,
el voriconazol, la eritromicina, la claritromicina, la telitromicina, el ritonavir,
el diltiazem, el verapamilo y la lovastatina pueden provocar un aumento
del nivel plasmático de la clozapina, la olanzapina, la quetiapina, la ziprasi-
dona, la risperidona, la lurasidona, la paliperidona y el aripiprazol. Debido
a la larga T1/2 del aripiprazol el aumento en la concentración plasmática
puede aparecer tardíamente. Se recomienda evitar asociar la lurasidona
con ketoconazol o itraconazol. Si se administra conjuntamente lurasidona
con diltiazem, no se deben superar los 40 mg/día del antipsicótico.
10. Con inhibidores del CYP219: se ha reportado un caso de toxicidad por cloza-
pina (por aumento de los niveles plasmáticos) al asociarla con modanilo.
11. Con inhibidores del CYP2C9: el valproico es un inhibidor de esta isoenzima
y también de la UGT. En asociación con quetiapina se han reportado casos
de efectos adversos, posiblemente por un aumento en los niveles plasmá-
ticos del antipsicótico.
12. Con la administración concomitante de clozapina y ácido valproico se han
informado tanto aumento como disminución en el nivel plasmático de
clozapina, y también cambios en la relación clozapina/norclozapina. Se ha
reportado un caso de encefalopatía hepática.
13. La tioridazina puede disminuir el nivel plasmático de la quetiapina y de la
ziprasidona.
14. Podrían producirse interacciones entre la clozapina y la quetiapina, debido
a que ambas se metabolizan por el CYP3A4.
15. Con la administración conjunta de clozapina y risperidona se produce una
92
Antipsicóticos
competición por el CYP2D6, lo cual genera un aumento del nivel plasmáti-
co de clozapina.
16. La clozapina inhibe moderadamente al CYP2D6, lo cual puede aumentar la
concentración de drogas que se metabolizan principalmente por esta isoen-
zima, como el haloperidol, la risperidona y los antidepresivos tricíclicos.
17. La uvoxamina aumenta 5 a 10 veces la concentración de meseta de la clo-
zapina, inhibe su metabolismo a través de varias isoenzimas del CYP450,
y disminuye la relación clozapina/norclozapina. Esto podría dar como re-
sultado una disminución de los efectos adversos metabólicos (atribuidos a
la norclozapina) y la necesidad de usar una dosis de clozapina menor para
alcanzar el efecto terapéutico.
18. Los adsorbentes (carbón activado, antiácidos, colestiramina, etc.) pueden
disminuir signicativamente la absorción oral de los antipsicóticos si se los
ingiere simultáneamente. Por ello, se los debe tomar por lo menos 1 hora
antes o 2 horas después que el antipsicótico.
19. La rifampicina puede disminuir de manera sustancial el nivel plasmático
de clozapina por inducir su metabolismo.
20. El disulram disminuye el metabolismo de la clozapina.
21. Está contraindicada la administración conjunta de sertindol con fármacos
que pueden inhibir el CYP3A4 como los antifúngicos azólicos, los anti-
bióticos del grupo de los macrólidos, los inhibidores de la proteasa o la
cimetidina, ya que al aumentar la concentración plasmática del sertindol
aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc.
22. La carbamazepina disminuye en un 37% la concentración plasmática de
paliperidona por inducción de la glucoproteína P renal.
Intoxicación aguda
En general, la sobredosis con antipsicóticos atípicos parece ser más segura
que con típicos, aunque se han reportado algunos casos de muerte por com-
plicaciones cardiovasculares.
Usualmente, los síntomas de una intoxicación son exacerbaciones de los
efectos adversos habituales: SEP, efectos anticolinérgicos, depresión del SNC,
etc. Pero la hipotensión arterial puede complicarse con la aparición de shock,
coma, arritmias e infarto de miocardio. Con clozapina pueden aparecer con-
vulsiones, y un delirium por efecto anticolinérgico. El tratamiento es de so-
porte. Si la intoxicación fue por alguno de los antipsicóticos con mayor riesgo
de prolongación del QT, se debe incluir un monitoreo electrocardiográco
permanente, y evitar el agregado de drogas que puedan prolongar el QT (ver
Interacciones de los antipsicóticos atípicos). Se han producido algunos casos
mortales con sobredosis agudas de olanzapina de 450 mg, aunque también
se ha reportado supervivencia luego de sobredosis de 1500 mg. Para el tra-
tamiento, valen las mismas consideraciones que se hicieron con respecto a
93
Antipsicóticos
los antipsicóticos típicos. En el caso de la paliperidona, cuando se hagan las
evaluaciones necesarias, se debe tener en cuenta la liberación prolongada de
la forma farmacéutica.
Precauciones y contraindicaciones
Se debe ser prudente con el manejo de vehículos y maquinarias, y cada fárma-
co está contraindicado en caso de hipersensibilidad al mismo.
Debido a la mayor mortalidad en ancianos con psicosis relacionada con de-
mencia a los que se les administra antipsicóticos atípicos, se debe ser pruden-
te con esta indicación.
Se debe ser cauteloso al administrar olanzapina a pacientes con elevación de
las transaminasas hepáticas o con signos y/o síntomas de alteración hepática.
Antes de administrar olanzapina por vía IM se debe evaluar el estado clínico y
los signos vitales, y luego de la administración monitorear la hipersedación y
la depresión cardiorrespiratoria. La administración no se debe realizar conjun-
tamente con benzodiazepinas.
Las drogas más anticolinérgicas están contraindicadas en pacientes que pre-
sentan contraindicaciones para la atropina.
La clozapina está contraindicada en pacientes con antecedentes de granulo-
citopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con excepción de granulo-
citopenia o agranulocitosis por quimioterapia previa), en pacientes con altera-
ciones funcionales de la médula ósea o con epilepsia incontrolada. Se deben
tomar precauciones en pacientes con antecedentes de convulsiones.
Este antipsicótico también está contraindicado en pacientes con enfermedad
cardíaca severa y, por los problemas cardíacos (ver Efectos adversos cardiovas-
culares) se debe estar alerta a si el paciente desarrolla cuadros con taquicar-
dia de reposo persistente acompañada por síntomas de insuciencia cardíaca
(dolor precordial, falta de aire o arritmia) y/o fatiga, síntomas de tipo gripal,
hipotensión arterial y ebre de origen no explicado.
La paliperidona, la ziprasidona y el sertindol, por la prolongación del QT, es-
tán contraindicados en pacientes con prolongación congénita del QT, infarto
agudo de miocardio reciente, insuciencia cardíaca no compensada, arritmias
cardíacas o que toman concomitantemente otras drogas que prolongan el QT
(ver Interacciones). Se debe tomar la precaución de controlar (y si fuera ne-
cesario normalizar) los niveles de potasio y magnesio séricos antes de iniciar
y durante el tratamiento con estos antipsicóticos. Para el uso de sertindol se
deben tomar determinadas precauciones con respecto al monitoreo del ECG
(véase Arritmias cardíacas y alteraciones del ECG).
La paliperidona está contraindicada en pacientes con insuciencia renal seve-
ra (clearance de creatinina < 10 ml/min).
94
Antipsicóticos
Debido a su amplio metabolismo hepático, el sertindol está contraindicado en
pacientes con insuciencia hepática grave.
La asenapina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática.
Como los comprimidos de liberación prologada en que se comercializa la pa-
liperidona no son deformables, están contraindicados en aquellos pacientes
que tienen algún estrechamiento gastrointestinal severo preexistente.
Síndromes de discontinuación
El retiro brusco de un medicamento antagonista deja libres receptores que
pueden estar supersensibilizados, y que, por lo tanto, pueden sufrir una esti-
mulación excesiva. Esto puede dar como resultado:
■ Un rebote dopaminérgico, si una medicación con alta anidad por los re-
ceptores D
2
(por ejemplo, risperidona) es reemplazada por otra de baja a-
nidad o de rápida disociación (por ejemplo, quetiapina), o por un agonista
parcial (aripiprazol). El rebote dopaminérgico, en la vía mesolímbica, puede
generar síntomas psicóticos por supersensibilidad, y en la vía nigro-estria-
da puede favorecer la aparición de SEP.
■ Un rebote colinérgico, si un antipsicótico con alta anidad por los recep-
tores M (por ejemplo, clozapina u olanzapina) se suspende abruptamente
o se reemplaza por otro con poco efecto anticolinérgico. Pueden aparecer
síntomas de tipo gripal como náuseas y vómitos, diarrea, sudoración e in-
somnio.
■ Un rebote histaminérgico, si un antipsicótico con alta anidad por los re-
ceptores H
1
(por ejemplo, clozapina o quetiapina) es retirado bruscamente
o reemplazado por otro con baja anidad (como aripiprazol). Puede apare-
cer insomnio de rebote.
■ Un rebote serotonérgico, si un antipsicótico con alta anidad por los recep-
tores 5-HT
2A
es retirado abruptamente. Podría producirse un cuadro similar
a un síndrome serotonérgico, con agitación, diaforesis, ebre, temblor, con-
fusión, etc.
Si aparecen síntomas de discontinuación habitualmente es en las 24 a 48 ho-
ras posteriores a la suspensión, y duran hasta 14 días; si los síntomas son seve-
ros se puede restituir la droga y retirarla lentamente.
Para la clozapina, la olanzapina y la quetiapina se recomienda un retiro lento
luego de un uso prolongado (ver Forma de uso).
Forma de uso
Aripiprazol
Se administra en una sola toma diaria, generalmente matinal. Para la EF y el
trastorno bipolar se comienza con 10 o 15 mg, que luego de por lo menos 2
95
Antipsicóticos
semanas se pueden aumentar gradualmente hasta 30 mg. Aunque la dosis
de 30 mg es frecuentemente utilizada, no hay evidencia controlada de que
dosis mayores a 15 mg/día sean más efectivas. Hay que recordar que tiene
una T1/2 de 3 días, con lo cual los ajustes de dosis durante una hospitalización
breve no se van a notar hasta luego de la externación. Se comienza con dosis
menores si la administración es concomitante con la de fármacos inhibidores
del CYP3A4 o 2D
6
. En cambio, si se lo administra conjuntamente con induc-
tores del CYP3A4, la dosis debe ser mayor (20 a 30 mg/día). Es frecuente que
para los pacientes que no estén experimentando un cuadro psicótico agudo
se puedan necesitar dosis más bajas (2,5 a 10 mg/día), con lo cual se evitarían
la acatisia y la activación y se lo puede tolerar mejor.
En su uso como potenciador de antidepresivos, se comienza con 2,5 mg/día,
que pueden aumentarse a 5 mg luego de unas semanas. El rango de dosis
para esta indicación es de 2 a 15 mg/día.
Asenapina
Se administra por vía sublingual. Para el tratamiento agudo de la EF, la dosis
inicial recomendada es de 5 mg dos veces por día. Aparentemente las dosis
mayores no aumentan los benecios, pero incrementan ciertas reacciones ad-
versas. No existen datos sobre la seguridad de dosis mayores de 10 mg dos
veces por día. Para el trastorno bipolar (episodio maníaco) la dosis inicial re-
comendada y mantenida en la gran mayoría de los casos es de 10 mg dos
veces por día. Esta dosis puede ser disminuida a 5 mg dos veces por día si se
presentan reacciones adversas.
Hay poca experiencia con la administración de la asenapina en una sola toma
diaria. Este uso es teóricamente posible dado que la T1/2 es de 13 a 39 horas,
pero, además de no haber sido estudiado, podría estar determinado por el
hecho de tener que exponer la limitada área sublingual a una mayor cantidad
de droga. Los pacientes no deben comer o beber hasta 10 minutos después
de la administración del fármaco. Como ya se mencionó, no está disponible en
Argentina.
Brexpiprazol
Se administra en una sola toma diaria. El rango de dosis recomendada para el
tratamiento de la EF es de 2 a 4 mg/día una vez por día, con o sin alimentos.
Se necesita titulación, por lo que se recomienda comenzar con 1 mg/día y au-
mentar a 2 mg/día entre el día 5 y 7, y luego a 4 mg/día el día 8 (dosis máxima
recomendada: 4 mg/día). Como tratamiento coadyuvante del trastorno depre-
sivo mayor se puede iniciar la administración de brexpiprazol en una dosis de
0,5 o 1 mg/día. Se puede incrementar la dosis a intervalos semanales según la
respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, hasta una dosis objetivo de 2
mg/día (dosis máxima recomendada: 3 mg/día).
96
Antipsicóticos
Cariprazina
Se administra en una sola toma diaria. En la EF, el rango de dosis recomendado
es de 1,5 a 6 mg/día. La dosis de inicio es de 1,5 mg/día. La dosis puede incre-
mentarse a 3 mg/día en el segundo día. Dependiendo de la respuesta clínica y
la tolerabilidad, se pueden realizar ajustes de dosis adicionales incrementando
de 1,5 a 3 mg/día. El rango de dosis recomendada es de 1,5 a 6 mg/día (do-
sis máxima). El rango terapéutico recomendado para la manía o los episodios
mixtos es de 3 a 6 mg/día. En la depresión bipolar, la dosis inicial recomendada
es de 1,5 mg/día, pudiéndose incrementar la misma a 3 mg/día en el día 15 de
iniciado el tratamiento (dosis máxima recomendada: 3 mg/día).
Clozapina
Se comienza con 12,5 mg una o dos veces por día, y si es posible al segundo
día se pueden administrar 25 mg una o dos veces por día. Si los efectos adver-
sos no lo impiden, se aumenta lentamente la dosis diaria de a 25 o 50 mg hasta
llegar, en dos a tres semanas, a 300 mg/día. A partir de ahí, si fuera necesario,
se podrá incrementar la dosis de a 50 o 100 mg por semana, o dos veces por
semana. Para la mayoría de los pacientes es suciente con una dosis de 300
a 450 mg/día, siempre fraccionados. Por el intenso efecto sedante se puede
administrar la mayor parte de la dosis a la noche, pero cada toma no debe
superar los 200 mg, ya que un pico plasmático demasiado alto aumentaría el
riesgo de descenso del umbral para las convulsiones. Algunos pacientes ne-
cesitan dosis más altas, en general de hasta 600 mg/día, pero se puede llegar
hasta una dosis máxima de 900 mg/día.
El dosaje de niveles plasmáticos de clozapina puede resultar útil en la optimi-
zación y control del tratamiento con este antipsicótico (ver Dosaje de niveles
plasmáticos). En aquellos que no se encuentren respondiendo a la clozapina,
se debería ajustar la dosis hasta obtener una concentración plasmática de en-
tre 350 y 600 ng/ml. Aquellos pacientes que no toleren la clozapina, pueden
beneciarse de una reducción a una dosis que de todas maneras mantenga los
niveles plasmáticos del antipsicótico dentro de este rango. Los niveles plasmá-
ticos parecen predecir los cambios en el EEG, y las convulsiones ocurren con
más frecuencia cuando se superan niveles de 1000 ng/ml. Parece prudente
implementar un tratamiento anticonvulsivante proláctico cuando los niveles
plasmáticos superen los 600 ng/ml.
Si se debe suspender el tratamiento con clozapina de manera planicada es
conveniente hacerlo muy lentamente, a lo largo de meses, para evitar la apa-
rición de síntomas de rebote colinérgico, que incluyen síntomas psicóticos,
agitación, confusión, cefaleas, náuseas, vómitos, sialorrea, diaforesis y movi-
mientos anormales. Si se debe suspender abruptamente la clozapina, pero no
hay inconveniente en que el paciente continúe tomando otra medicación, se
pueden indicar anticolinérgicos centrales y retirarlos lentamente para evitar el
mencionado rebote.
97
Antipsicóticos
Si se reanuda el tratamiento con clozapina y han transcurrido más de dos días
desde la última dosis, se debe reiniciar con 12,5 mg una o dos veces por día, y,
si esta dosis se tolera bien, se puede ir aumentando de manera más rápida que
en el tratamiento inicial hasta llegar a la dosis ecaz.
Lurasidona
Para la EF, la dosis inicial recomendada es de 40 mg una vez por día. El ran-
go de dosis es de 40 a 160 mg por día (dosis máxima recomendada). En los
episodios de depresión asociados con trastorno bipolar tipo I la dosis inicial
recomendada es de 20 mg una vez por día como monoterapia o como terapia
coadyuvante del litio o del valproico. El rango de dosis es de 20 a 120 mg por
día (dosis máxima recomendada), tanto en monoterapia como en uso como
coadyuvante. Recordar que la lurasidona debe tomarse con comida (de al me-
nos 350 calorías) para aumentar su absorción. Su administración a la noche
permite minimizar efectos adversos.
Olanzapina
La olanzapina para uso por vía oral se presenta en comprimidos y en compri-
midos de disolución oral instantánea (“bucodispersables”). No produce tanta
hipotensión y puede utilizarse desde el principio en dosis de 10 mg/día en una
sola toma, generalmente nocturna. En algunos casos se comienza con 5 mg/
día que luego se aumentan a 10 mg/día. La dosis usual está entre 10 y 20 mg/
día, pero hay estudios donde se han utilizado y han sido bien toleradas dosis
de hasta 40 o 45 mg/día. Tal como ya se mencionó, la olanzapina por vía IM no
debe ser administrada conjuntamente con benzodiazepinas, sino en inyeccio-
nes separadas por al menos una hora (ver Antipsicóticos atípicos inyectables
para uso agudo). Cuando se decide retirar la olanzapina, se debe hacerlo muy
lentamente, a lo largo de unas 6 a 8 semanas, para evitar la aparición de un
síndrome de discontinuación que puede incluir psicosis de rebote y empeora-
miento de los síntomas.
Paliperidona
La dosis recomendada es de 6 mg a la mañana, a los que se llega sin necesi-
dad de titulación inicial. Algunos pacientes pueden beneciarse con dosis de
hasta 12 mg/día (que traen más efectos adversos), y para otros pueden ser su-
cientes 3 mg/día. Cuando se hagan aumentos de dosis se recomienda que se
hagan de a 3 mg y a intervalos superiores a 5 días. La dosis máxima es 12 mg/
día. Por su forma farmacéutica, los preparados no deben partirse ni masticarse.
Quetiapina
El rango efectivo de dosis para la EF y para la manía aguda suele estar entre
400 y 800 mg/día. Para la depresión bipolar la dosis puede variar desde 25
hasta 300 mg/día. En la depresión mayor unipolar la dosis puede ser menor
98
Antipsicóticos
que en la bipolar, y en el trastorno de ansiedad generalizada aún más baja.
Se debe comenzar con dosis bajas y titularla lentamente. La sedación tiende
a desaparecer a lo largo de varias semanas. Debido a su corta vida media, se
recomienda iniciar con un esquema de 2 o 3 tomas diarias (de, por ejemplo, 25
mg cada toma), y aumentar 25 a 50 mg, repartidos, diariamente. La mayoría de
los profesionales la administran en una sola toma nocturna luego de alcanzar
la dosis terapéutica. A pesar de que el esquema inicialmente recomendado
era bastante más cuidadoso, al tener más experiencia de uso, los que tratan
a pacientes internados por EF o por manía aguda comienzan habitualmente
con 100 o 200 mg a la noche, y aumentan gradualmente según tolerabilidad,
generalmente no más de 100 o 200 mg/día, hasta alcanzar una dosis de 500
a 800 mg/día. La preparación de liberación lenta hace más fácil la titulación
rápida, y permite la administración en una sola toma diaria desde el comienzo.
Por ejemplo, en un episodio esquizofrénico agudo o en manía aguda, la que-
tiapina de liberación lenta puede comenzar a utilizarse en una dosis de 300
mg a la noche, y se puede aumentar de a 300 mg/día hasta que se alcance la
ecacia deseada, o hasta llegar a la dosis máxima de 800 mg/día.
Risperidona
La risperidona para uso por vía oral se presenta en comprimidos, en compri-
midos de disolución oral instantánea y en solución (con absorción más rá-
pida). Desde su introducción en el mercado, las dosis medias de risperidona
han disminuido y su velocidad de titulación se ha enlentecido. Actualmente
se aconseja comenzar con 0,5 a 1 mg/día (repartidos en 2 tomas diarias, para
disminuir el riesgo de hipotensión ortostática) y hacer un aumento lento a lo
largo de semanas; varios pacientes responden de manera óptima a dosis me-
nores a 6 mg/día. Probablemente, lo mejor sea aumentar lentamente la dosis
hasta 3 o 4 mg/día (algunos autores proponen 1 a 4 mg/día), y solo considerar
otro aumento de dosis si luego de 4 a 6 semanas la respuesta antipsicótica es
inadecuada. Habiendo alcanzado una dosis que resulte terapéutica y que esté
estable, la risperidona se puede administrar en una sola toma diaria.
Sertindol
La dosis propuesta es de 12 a 20 mg/día, y se administra en una sola toma con
o sin comida. Se comienza con 4 mg/día, aumentando de a 4 mg cada 4 o 5
días hasta llegar a la dosis terapéutica. No se deben superar los 24 mg/día.
Ziprasidona
El rango de dosis en la EF parece ser de 80 a 200 mg/día, y en el trastorno
bipolar de 80 a 160 mg/día. El tratamiento se inicia con 40 mg dos veces por
día, administrados con las comidas. Como este fármaco puede ser activador
en dosis bajas, se propone un esquema de aumento de dosis vigoroso, por el
que a intervalos no menores a 3 días (para darle tiempo a acumularse) se va
99
Antipsicóticos
aumentando la dosis hasta 80 mg dos veces por día. Aparentemente, una vez
alcanzada la dosis terapéutica también podría administrarse en una sola toma
diaria con la cena. Algunos pacientes esquizofrénicos pueden, excepcional-
mente, necesitar dosis superiores a 200 mg/día, incluso se ha reportado el uso
de hasta 320 mg repartidos en 2 tomas. La ziprasidona intramuscular puede
administrarse conjuntamente con benzodiazepinas (ver Antipsicóticos atípi-
cos inyectables para uso agudo).

A pesar de que el efecto antipsicótico de los antipsicóticos atípicos no depende
tan estrechamente de su potencia bloqueante de los receptores D
2
como suce-
de con los típicos, se están intentando encontrar equivalencias de dosis tam-
bién entre estos antipsicóticos más nuevos. Para calcularlas no existe un único
método, y cada uno de ellos tiene sus fortalezas y sus debilidades. Diferentes
métodos arrojan diferentes equivalencias, y la evidencia no es sucientemente
robusta como para que cualquiera de estos sea considerado como el mejor.
Uno de los métodos utilizados es el de la dosis diarias denidas (DDD) de la
OMS (www.whocc.nmd.no). Según la OMS, las DDD son la unidad técnica de
medida y comparación que equivale a la dosis media diaria de mantenimiento
cuando se utiliza el fármaco en su indicación principal, por una vía de adminis-
tración determinada, expresada en cantidad de principio activo. El grupo de
trabajo de la OMS advierte que las DDD no reejan necesariamente dosis te-
rapéuticamente equivalentes de diferentes drogas y, por lo tanto, no se puede
asumir que representen dosis diarias que produzcan evoluciones terapéuticas
similares para todos los productos que están en la misma categoría ATC. El
punto de referencia para las DDD es un adulto de 70 kg, y la principal indica-
ción aprobada, en el caso de los antipsicóticos, es “psicosis”.
En la Tabla 15 se muestran las DDD para los diferentes antipsicóticos atípicos
junto con haloperidol y CPZ como representantes de los típicos. Se agregan en
otras columnas el cálculo de la equivalencia a 1 mg de olanzapina realizado a
partir de la DDD, a partir del Método clásico de la dosis media y a partir de un
Consenso internacional.
Controles y estudios que se recomienda realizar
En la Tabla 16 se menciona un posible esquema de control de los parámetros
metabólicos para el seguimiento de los pacientes medicados con antipsicóti-
cos atípicos.
Se deben hacer controles más frecuentes dependiendo del estado clínico del
paciente.
Además de estos controles, destinados principalmente a detectar alteraciones
metabólicas y del peso, se pueden hacer los siguientes:
100
Antipsicóticos
Controles:
1. Medir la frecuencia cardíaca y la presión arterial de manera basal y durante
la titulación con clozapina, risperidona y quetiapina.
2. Evaluar los signos vitales antes de utilizar olanzapina por vía IM y monitorear
al paciente por si aparece sobresedación y/o depresión cardiorrespiratoria.
3. Incluso en pacientes sin diabetes conocida, hay que estar alerta ante la rara
pero peligrosa posibilidad de que aparezca una cetoacidosis diabética, que
requiere siempre tratamiento inmediato. Para ello hay que estar alerta a la
aparición de poliuria, polidipsia, deshidratación, pérdida de peso, náuseas,
vómitos, aceleración de la respiración, debilidad y obnubilación del sensorio.
Tabla 15. Posibles equivalencias de dosis entre los antipsicóticos atípicos
Droga DDD
Equivalencia
para 1 mg
olanzapina
a partir de
DDD
Equivalencia para
1 mg olanzapina a
partir del Método
de la mínima dosis
efectiva
Equivalencia para
1 mg olanzapina a
partir del Método
clásico de la dosis
media
Equivalencia
para 1 mg olan-
zapina a partir
de un Consenso
internacional
Olanzapina 10 1 1 1 1
Amisulprida 400 40 N/D 38,33 34,48
Aripiprazol 15 1,5 1,33 1,4 1,49
Asenapina 20 2 1,33 0,9 -
Clozapina 300 30 40 30,6 20
Lurasidona 60 6 5,33 N/D -
Paliperidona 6 0,6 0,4 N/D 0,45
Quetiapina 400 40 20 32,3 37,04
Risperidona 5 0,5 0,27 0,4 0,30
Sertindol 16 1,6 1,6 1,1 1
Ziprasidona 80 8 5,33 7,9 8
Clorpromazina 300 30 N/D 38,9 30,30
Haloperidol 8 0,8 0,53 0,74 0,5
Tabla 16. Monitoreo de los pacientes que toman antipsicóticos atípicos (según la Aso-
ciación Americana de Diabetes)
Parámetro clínico Basal Semana 4 Semana 8 Semana 12
Cada 4
meses
Anualmente
Cada 5
años
Historia
personal/familiar
x x
Peso (IMC) x x x x x
Cintura x x
Presión arterial x x x
Glucemia en
ayunas
x x
Lípidos en
ayunas
x x x
101
Antipsicóticos
Estudios:
1. Se recomienda dosar el potasio y el magnesio séricos antes de indicar zi-
prasidona y sertindol, y luego periódicamente durante el tratamiento.
2. Se puede realizar un ECG basal y luego periódicamente cuando se utilizan
estos antipsicóticos.
3. Realizar un EEG si aparecen convulsiones o mioclonías, y también para deter-
minar la necesidad de un antiepiléptico proláctico cuando se usa clozapina.
4. Si aparecen ebre, rigidez y diaforesis: solicitar un recuento de glóbulos
blancos y CPK.
5. Si aparecen prurito o ictericia: solicitar hepatograma.
6. Ante la aparición de polidipsia y convulsiones: pedir un ionograma.
7. Si aparecen galactorrea y alteraciones menstruales se puede dosar prolac-
tinemia.
Antipsicóticos atípicos inyectables para uso agudo
Por el momento está disponible en la Argentina solo la forma inyectable para
uso agudo de olanzapina. En otros países también existen la ziprasidona y el
aripiprazol para uso IM en agudo, por lo que se los describirá brevemente. Es
probable que con el tiempo aparezcan formulaciones IM de uso agudo para
otros antipsicóticos atípicos más.
Olanzapina
Cada ampolla contiene 10 mg de olanzapina. Se la administra por vía IM, y la
dosis inicial máxima es 10 mg (debe ser menor en ancianos y en pacientes con
enfermedad renal o hepática). En 24 horas se puede administrar un máximo
de 30 mg (3 inyecciones), y entre la 1ª y la 2ª inyección deben transcurrir como
mínimo 2 horas. Si es necesaria una tercera inyección, se recomienda dejar
pasar 4 horas desde la segunda. El tiempo máximo de uso es de 3 días conse-
cutivos. Se la indica para el control rápido de la agitación y de las alteraciones
conductuales en pacientes esquizofrénicos o maníacos cuando el tratamiento
oral no es apropiado. El objetivo central es la sedación, y no el efecto antipsicó-
tico. Por lo tanto, las benzodiazepinas continúan siendo la primera opción en
el tratamiento de la agitación aguda. La dosis máxima de olanzapina, combi-
nando vía oral e IM, es de 20 mg, pero no se recomienda la asociación debido
a los altos picos que se obtienen con la inyección.
Se han reportado varios casos fatales asociados con el uso de olanzapina IM. En
ellos se ha descrito la aparición de depresión cardiorrespiratoria, hipotensión
y bradicardia. Mientras se investiga la causa, se sugiere que se tenga cuidado
cuando se utiliza la olanzapina por esta vía. Se recomienda evaluar el estado
clínico y los signos vitales antes y después de la administración, y estar atento a
la aparición de hipotensión ortostática, sedación excesiva, confusión mental, y
depresión cardiorrespiratoria. No se recomienda su asociación con benzodiaze-
102
Antipsicóticos
pinas por vía IM, dejando transcurrir al menos una hora entre una inyección y
otra. Si el uso conjunto fuera imprescindible, se recomienda hacerlo con una cui-
dadosa evaluación del estado clínico en busca de excesiva sedación y depresión
cardiorrespiratoria. Teniendo en cuenta el riesgo de accidente cerebrovascular,
no se debe usar olanzapina IM en pacientes ancianos con agitación aguda.
Aripiprazol
Si bien el aripiprazol inyectable no se encuentra disponible en nuestro país
al momento de la edición de este libro, se lo describirá brevemente. La dosis
recomendada es de 9,75 mg. Su efectividad en el control de la agitación en la
EF y la manía bipolar fue demostrada en un rango de dosis de 5,25 a 15 mg. No
se pudo demostrar ningún benecio adicional con el uso de 15 mg en com-
paración con 9,75 mg. Se puede considerar el uso de una dosis baja de 5,25
mg si los factores clínicos así lo indican. Si la agitación persiste después de la
dosis inicial se puede utilizar una segunda dosis; se pueden usar dosis acumu-
lativas hasta un total de 30 mg/día, dejando transcurrir al menos 2 horas entre
las inyecciones. Sin embargo, la ecacia de usar dosis repetidas de aripiprazol
inyectable en pacientes agitados no ha sido sistemáticamente evaluada en
ensayos clínicos controlados. Tampoco lo ha sido la seguridad del uso de dosis
diarias totales superiores a 30 mg, o de inyecciones que se den con más fre-
cuencia que cada 2 horas. Si está clínicamente indicado continuar la terapia
con aripiprazol oral, se debe comenzar lo antes posible con una dosis de 10 a
30 mg/día por esta vía de administración.
Ziprasidona
Cada ampolla contiene 20 mg de ziprasidona. Se administra por vía IM, y en cada
aplicación se pueden dar 10 a 20 mg según necesidad, hasta un máximo de 40
mg/día. Si se aplican dosis de 10 mg se las debe administrar con un intervalo no
inferior a 2 horas, y en el caso de usar dosis de 20 mg, el tiempo que transcurra
entre aplicaciones no debe ser inferior a 4 horas. No se ha estudiado su uso por
más de 3 días, por lo que no se recomienda superar ese tiempo. Tampoco se ha
estudiado su administración conjunta con ziprasidona por vía oral, así que se
debe suspender esta última cuando se dan inyecciones. Si con posterioridad a
las aplicaciones intramusculares se continúa el tratamiento con ziprasidona oral,
se puede comenzar directamente con 120 mg/día (repartidos en dos tomas).
La ziprasidona IM no fue evaluada en ancianos, y se la debe administrar con
cuidado a pacientes con alteración en el funcionamiento renal porque su exci-
piente se elimina por ltración glomerular.
Administrada por vía IM la ziprasidona puede inducir hipotensión ortostática y
hasta síncope (en 0,6% de los casos). Entonces se recomienda tener particular
precaución cuando se la utiliza en pacientes con enfermedad cardiovascular,
enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan a la hipoten-
sión (como deshidratación, hipovolemia o uso de antihipertensivos).
103
Antipsicóticos
long-ac-
ting injectable
Risperidona quincenal
El preparado inyectable tiene como vehículo microesferas, donde la risperido-
na está dispersa dentro de un polímero que demora 3 semanas en comenzar
a liberar la droga. Por esto es imprescindible continuar con cobertura oral du-
rante las 3 primeras semanas del tratamiento de depósito o, si el tratamiento
se estaba realizando con algún típico de depósito, se lo debe mantener du-
rante 1 mes luego de la primera inyección de risperidona. El vehículo es acuo-
so y no aceitoso, por lo que las inyecciones son menos dolorosas que las de
otros antipsicóticos de depósito, que están estericados. El pico plasmático
se alcanza en 4 a 6 semanas. Si no se repite la administración, los niveles tera-
péuticos se mantienen entre la cuarta y la sexta semana, y luego disminuyen
rápidamente. Con la administración repetida, los niveles plasmáticos estables
se alcanzan después de 8 semanas (o sea cuatro inyecciones).
No hay una fórmula para calcular con exactitud la dosis de risperidona de de-
pósito a partir de la dosis oral diaria; aproximadamente, 25 mg de la droga de
depósito equivalen a 2 a 3 mg de risperidona oral por día, pero como este cál-
culo es solo aproximado, se deben realizar siempre ajustes individuales. El ran-
go usual de dosis es de 25 a 50 mg cada dos semanas, que se administran en
el glúteo. Como ya se dijo, el tratamiento oral en curso debe continuar durante
al menos las tres primeras semanas. El aumento de dosis no debe realizarse
más rápido que cada cuatro semanas, y el efecto clínico del aumento de dosis
no debe evaluarse hasta transcurridas tres semanas luego de la dosis más alta.
Risperidona mensual subcutánea
Existe una forma de risperidona LAI de aplicación mensual subcutánea (en
abdomen), que no requiere suplementación inicial por vía oral, que no se
encuentra disponible en Argentina (ver sus características en la Tabla19). La
dosicación se basa en la dosis oral promedio por vía oral de la risperidona,
con aplicaciones subcutáneas de 90 y 120 mg correspondientes a aproxima-
damente 3 mg/día o 4 mg/día de risperidona oral. Los pacientes que estén
estables con dosis orales de risperidona de menos de 3 mg/día o de más de 4
mg/día no serían candidatos para recibir la risperidona subcutánea.
Paliperidona
Como ya se explicó, la paliperidona es la 9-OH-risperidona. A diferencia de la
risperidona LAI, la aplicación del palmitato de paliperidona es mensual. Existe
también una forma de palmitato de paliperidona para inyección trimestral y
otra para aplicación semestral.
104
Antipsicóticos
Palmitato de paliperidona de aplicación IM mensual: Antes de iniciar el trata-
miento con esta presentación, si el paciente no recibió nunca paliperidona oral
o risperidona oral o IM, se debe probar con alguno de estos fármacos por vía
oral. Los antipsicóticos orales que se estaban administrando pueden suspen-
derse gradualmente en el momento de iniciación del tratamiento con palmitato
de paliperidona mensual. Se recomienda comenzar con una dosis de 150 mg
el primer día, y aplicar 100 mg el día 8, en el músculo deltoides. La dosis reco-
mendada de mantenimiento mensual es de 75 mg; algunos pacientes pueden
necesitar una dosis de mantenimiento mayor o menor dentro del intervalo re-
comendado de 25 a 150 mg, siempre en base a la tolerancia individual y a la
ecacia. Después de la segunda dosis, las dosis de mantenimiento mensuales se
pueden aplicar en el músculo deltoides o en el glúteo.
Para evitar la omisión de la 2ª dosis de inicio, se la puede administrar 4 días an-
tes o después de la fecha correspondiente. Para evitar la omisión de la 3ª dosis
o dosis posteriores (mensuales), se la puede administrar hasta 7 días antes o
después de la fecha original.
Si durante el tratamiento de mantenimiento se omite una dosis habiendo
transcurrido menos de 6 semanas desde la última inyección, se debe reanudar
la administración de inyecciones mensuales tan pronto como sea posible, y en
la misma dosis con la que el paciente se estabilizó. Si pasaron entre 6 semanas
y 6 meses desde que se interrumpió la administración, se debe administrar
una inyección en el deltoides lo antes posible, y a la semana otra inyección,
también en el deltoides y con la misma dosis. Al mes de esta se debe reanudar
la administración con la dosis con la que previamente se había estabilizado,
en el deltoides o en el glúteo. La excepción sería que si el paciente se había
estabilizado con dosis de 150 mg, las dos primeras inyecciones deben ser de
100 mg cada una.
Si transcurrieron más de 6 meses desde la última aplicación se debe reiniciar
el tratamiento, pero al llegar a la etapa de mantenimiento se utilizan las dosis
que habían servido previamente para lograr ese objetivo.
En la Tabla 17 se muestran las posibles equivalencias de dosis entre paliperido-
na oral e inyección mensual.
Si se desea realizar el cambio de otros antipsicóticos inyectables de acción
prolongada (en estado de meseta) a paliperidona mensual IM, se debe iniciar
paliperidona mensual IM en lugar de la siguiente inyección programada y con-
tinuar con los intervalos mensuales. En estos pacientes no se requieren las dos
dosis de iniciación. En la Tabla 18 se mencionan las equivalencias entre la ris-
peridona LAI quincenal y el palmitato de paliperidona mensual.
105
Antipsicóticos
Palmitato de paliperidona de aplicación IM trimestral: El palmitato de palipe-
ridona trimestral solo debe utilizarse luego de que la forma mensual se haya
aplicado adecuadamente durante, por lo menos, 4 meses, y de que el pacien-
te haya recibido, por lo menos, dos aplicaciones con la misma dosis mensual.
La formulación trimestral de palmitato de paliperidona es similar a la mensual,
pero con un tamaño de partícula más grande, que proporciona una liberación
prolongada y sostenida de la droga y permite extender el intervalo entre dosis.
Pero como consecuencia, la solución es más densa. Otras diferencias importan-
tes son las instrucciones con respecto a lo que hay que hacer en caso de retrasos
entre las inyecciones y dosis perdidas de mantenimiento. Con la formulación
trimestral, los pacientes pueden recibir la inyección hasta 2 semanas antes o
después de los 3 meses. Si han transcurrido más de 3,5 meses (pero menos de
4 meses) desde la última inyección, la dosis debe ser administrada tan pronto
como sea posible y continuar con las inyecciones cada 3 meses después de esto.
Si pasaron de 4 a 9 meses desde la última inyección, será necesario utilizar un
régimen de iniciación que involucre la forma mensual.
En la Tabla 19 se muestra la dosis de inicio del palmitato de paliperidona in-
yectado trimestralmente a partir de la dosis de mantenimiento mensual. Es
aproximadamente la dosis mensual multiplicada por 3,5.
Palmitato de paliperidona de aplicación IM semestral: El palmitato de palipe-
ridona semestral, de administración glútea (no disponible aún en Argentina),
puede iniciarse luego de que el paciente haya recibido palmitato de paliperi-
dona mensual por un mínimo de cuatro meses o palmitato de paliperidona
trimestral durante al menos un ciclo (tres meses). A manera de ejemplo, un
paciente que recibe una dosis de palmitato de paliperidona trimestral de 546
mg, puede pasar a recibir una dosis de palmitato de paliperidona semestral de
1092 mg. El intervalo de la aplicación es cada seis meses.
Tabla 17. Posible equivalencia de dosis entre paliperidona oral e inyección mensual
Paliperidona comprimidos Palmitato de paliperidona
Frecuencia de dosis 1 vez/día 1 vez cada 4 semanas
Dosis (mg)
12 150
6 75
3 25-50
Tabla 18. Equivalencias entre la risperidona LAI quincenal y el palmitato de paliperido-
na mensual
Dosis previa de risperidona LAI quincenal Dosis de palmitato de paliperidona
25 mg cada dos semanas 50 mg mensualmente
37,5 mg cada dos semanas 75 mg mensualmente
50 mg cada dos semanas 100 mg mensualmente
106
Antipsicóticos
Olanzapina
En nuestro país no se comercializa la olanzapina de liberación extendida (pal-
mitato de olanzapina), pero sí en otros países, por lo que se hará una breve
descripción de esta presentación. El inconveniente que tiene esta presenta-
ción es la posibilidad de aparición de eventos relacionados con la inyección,
incluido el llamado síndrome post-inyección con delirium/sedación (PDSS, por
postinjection delirium/sedation syndrome). Su riesgo de aparición es menor al
0,1% en cada inyección. Incluye una amplia gama de signos y síntomas de se-
dación, de gravedad leve hasta el coma, o distintos trastornos cognitivos hasta
un delirium. El riesgo de que aparezca uno de estos eventos es mayor en la pri-
mera hora después de la inyección, y la mayoría de los casos ha ocurrido en las
primeras tres horas. Por este motivo, la FDA advierte que el uso de palmitato
de olanzapina solo puede realizarse a través de un programa de administra-
ción restringida, para el mejor cuidado de los pacientes.
Se la aplica por vía IM profunda en el glúteo cada dos o cuatro semanas. La
recomendación general del fabricante establece que para una dosis oral dia-
ria de olanzapina de 10 mg, la dosis de palmitato de olanzapina durante las
primeras ocho semanas debe ser de 210 mg cada dos semanas o de 405 mg
cada cuatro semanas, continuando posteriormente con una dosis de manteni-
miento de 150 mg cada dos semanas o 300 mg cada cuatro semanas. Para una
dosis diaria de olanzapina de 15 mg, propone en las primeras ocho semanas
una dosis de palmitato de 300 mg cada dos semanas, y a continuación 210 mg
cada dos semanas o 405 mg cada cuatro semanas. Finalmente, si la dosis diaria
es de 20 mg de olanzapina oral, se sugiere que durante las primeras ocho se-
manas la dosis de palmitato sea de 300 mg cada dos semanas, para continuar
el mantenimiento de la misma manera. No requiere suplementación oral.
Aripiprazol
El aripiprazol está disponible en otros países en dos presentaciones para in-
yecciones de liberación prolongada. Como no se comercializan en la Argenti-
na se dará una breve información. Para utilizar una forma LAI, se debe haber
Tabla 19. Dosis de inicio del palmitato de paliperidona inyectado trimestralmente a
partir de la dosis de mantenimiento mensual
Última dosis de palmitato de
paliperidona mensual (mg)
Dosis de inicio de palmitato de
paliperidona trimestral (mg)
50 (correspondiente a 78 mg de palmitato de
paliperidona)
273
75 (correspondiente a 117 mg de palmitado de
paliperidona)
410
100 (correspondiente a 156 mg de palmitato de
paliperidona)
546
150 (correspondiente a 234 mg de palmitado de
paliperidona)
819
107
Antipsicóticos
medicado antes con aripiprazol por vía oral para comprobar la tolerabilidad. El
aripiprazol LAI está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la EF en
pacientes adultos estabilizados con aripiprazol oral.
Monohidrato de aripiprazol: es un polvo para mezclar con agua, cuya dosis ini-
cial y de mantenimiento recomendada es de 400 mg, sin necesidad de titula-
ción. Se debe administrar una vez por mes como inyección única, en glúteo o
deltoides (no antes de 26 días después de la inyección previa). Después de la
primera inyección, se debe continuar el tratamiento con 10 a 20 mg de aripi-
prazol oral durante 14 días consecutivos para mantener las concentraciones
terapéuticas del antipsicótico durante el inicio del tratamiento. Si se presentan
reacciones adversas con la dosis de 400 mg una vez al mes, se debe considerar
una reducción de la dosis a 300 mg.
Lauroxil de aripiprazol: es una suspensión acuosa que se comercializa en jerin-
gas prerrellenadas (no comercializada en Argentina). Está disponible en dosis
de 441 mg (inyección glútea o en deltoides), 662 mg (solo inyección glútea),
882 mg (solo inyección glútea), y 1064 mg (solo inyección glútea) que corres-
ponden a 300 mg, 450 mg, 600 mg y 724 mg de aripiprazol, respectivamente.
Con el agregado de suplementación oral con aripiprazol durante 21 días a par-
tir del momento de la primera inyección, las concentraciones de aripiprazol
alcanzan niveles terapéuticos dentro de los 4 días, y en la cuarta inyección
mensual consecutiva se llegará al estado de meseta. Las inyecciones se repiten
cada 4 semanas, pero la de 882 mg, cada 6 semanas y la de 1064 mg, cada dos
meses. El perl de tolerabilidad es consistente con lo observado para aripipra-
zol oral. La mayoría de los informes de dolor en el sitio de inyección se asocia-
ron con la primera inyección.
Haciendo una comparación entre las dos formas: para el lauroxil hay varias
dosis posibles y exibilidad en los intervalos de dosicación (dos meses, 6 se-
manas o 4 semanas), lo que puede considerarse ventajoso para algunos pa-
cientes, mientras que en el caso del monohidrato, el uso de una aguja más
pequeña y la necesidad de menos días de superposición con el antipsicótico
después de la primera inyección (14 versus 21 días) pueden ser importantes
para otros pacientes. También hay diferencias en el intervalo de tiempo entre
inyecciones que hace necesario reiniciar la suplementación oral. Para la mayor
dosis de lauroxil, las inyecciones pueden tener hasta 10 semanas de retraso
sin necesidad de medicación oral complementaria. Si es necesario, el lauroxil
también puede administrarse tan pronto como 2 semanas después de la in-
yección anterior. Debido a la disponibilidad de múltiples dosis de lauroxil, la
administración concomitante con un inductor del CYP3A4 durante más de 14
días sigue siendo posible, en contraste con el monohidrato, con el que esto no
se puede hacer. Para ambas formas, los perles de tolerabilidad general son
consistentes con lo que se conoce acerca de aripiprazol oral.
Situaciones especiales
108
Antipsicóticos
Embarazo y lactancia
Embarazo: Los cambios corporales que se producen durante el embarazo (au-
mento del peso corporal, del volumen sanguíneo y de la grasa corporal) mo-
dican el metabolismo de las drogas y aumentan su excreción. Por eso puede
llegar a ser necesario utilizar dosis mayores para mantener la ecacia. Luego del
parto se debe ir reduciendo la dosis a medida que estos parámetros regresan a
la normalidad.
En las mujeres embarazadas que toman clozapina u olanzapina hay un riesgo
mayor de aumento de peso y diabetes gestacional. Al igual que para los an-
tipsicóticos típicos, la FDA advirtió sobre el riesgo potencial de producción de
movimientos musculares anormales, incluyendo SEP, y síntomas de disconti-
nuación en recién nacidos cuyas madres habían sido tratadas con estos fárma-
cos durante el tercer trimestre del embarazo. Al igual que con otros medica-
mentos, estos deben ser utilizados en el embarazo cuando el benecio supere
al posible riesgo.
Aripiprazol: Se lo considera como un fármaco del que se tienen limitados datos
en humanos, pero para el cual los datos en animales sugieren riesgo.
Asenapina: Los datos en animales sugieren un riesgo potencial para el feto
(por ejemplo bajo peso o muerte).
Clozapina: los datos en humanos son limitados. Los datos en animales sugie-
ren un riesgo bajo. Un caso reportado sugiere que la concentración de clozapi-
na en el plasma fetal puede ser el doble de la materna, y se han reportado po-
tenciales efectos adversos (oppy infant syndrome, convulsiones neonatales,
y casos raros de malformaciones congénitas). También se reportó un caso de
retardo en la adquisición del lenguaje luego de la exposición intrauterina y de
lactancia con clozapina. La clozapina es el único de los antipsicóticos atípicos
que estaba ubicado en la categoría B de riesgo para el embarazo (estudios en
animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estu-
dios clínicos adecuados en mujeres embarazadas). Como ya se ha menciona-
do, en las mujeres embarazadas que toman clozapina hay un riesgo mayor de
aumento de peso y diabetes gestacional.
Brexpiprazol: los estudios en animales no mostraron teratogenicidad. No se co-
noce su efecto sobre el embarazo en mujeres.
Cariprazina: fue teratogénica en ratas y no en conejos. Se desconocen sus efec-
tos en humanos.
Lurasidona: en animales no se han visto efectos teratogénicos o sobre el desa-
rrollo. No hay datos en humanos.
Olanzapina: los datos en humanos sugieren bajo riesgo para el feto, aunque,
como ya se mencionó, hay un potencial para excesivo aumento de peso y dia-
betes gestacional. Un estudio preliminar asoció el uso de olanzapina con niños
más grandes que lo correspondiente a la edad gestacional.
Paliperidona: los datos en animales sugieren un bajo riesgo. No se han publi-
109
Antipsicóticos
cado datos en humanos.
Quetiapina: los datos provenientes de animales sugieren cierto riesgo, pero no
se han visto malformaciones importantes de más de 65 casos de exposición a
este antipsicótico durante el embarazo.
Risperidona: los datos en humanos son limitados. En neonatos expuestos a ris-
peridona en el tercer trimestre de embarazo se vieron SEP reversibles. Se ha
reportado un caso de disquinesia tardía en la madre con exposición a risperi-
dona en dosis bajas y por corto tiempo.
Ziprasidona: los datos en humanos son limitados. Los datos de animales sugie-
ren riesgo, incluido posible efecto teratogénico.
Lactancia:
Aripiprazol: se lo considera un fármaco bastante seguro, con riesgo leve o poco
probable. Los niveles de aripiprazol detectados en leche materna fueron muy
bajos, y no hubo problemas en los lactantes. Sin embargo, debido a su larga
vida media, debe evaluarse la posibilidad de utilizar otro antipsicótico que se
elimine más rápidamente.
Asenapina: se la considera un fármaco bastante seguro, con riesgo leve o poco
probable. No se dispone de datos en humanos, pero se supone que su alta
unión a proteínas plasmáticas hace difícil su paso a leche materna.
Clozapina: se la considera un fármaco bastante seguro, con riesgo leve o poco
probable. Hay solo unos pocos reportes de casos de uso de clozapina durante
la lactancia. En uno de ellos, la concentración de la clozapina en la leche exce-
dió a la del plasma materno. Hay reportes de niños expuestos que desarrolla-
ron agranulocitosis y letargo. Otro, reporta un retraso en el desarrollo del len-
guaje en un niño expuesto a clozapina por amamantamiento durante un año.
Si la madre que toma clozapina da de mamar, se recomienda monitorear la
aparición de sedación excesiva y hacer recuentos regulares de los GB del niño.
Brexpiprazol y caripazina: se desconocen sus efectos, por lo que se desaconseja
su uso durante la lactancia.
Lurasidona: no hay datos en humanos, por lo que se sugiere administrarla úni-
camente si el benecio potencial supera al riesgo potencial para el niño.
Olanzapina: parece tener un riesgo muy bajo, lo que la hace compatible con
la lactancia. Se excreta en leche materna en cantidad no signicativa. En algu-
nos casos reportados aparecieron diarrea, sedación, letargo, alteraciones del
sueño, ictericia y retraso temporario del desarrollo motor. Pero varios de estos
niños habían sido expuestos en el útero a otras medicaciones. Algunos exper-
tos piensan que sería el SGA de elección durante este período.
Paliperidona: se la considera de riesgo muy bajo, compatible con la lactancia,
dado que la risperidona y su metabolito activo (paliperidona) se excretan en
leche materna en cantidades no signicativas. No se recomienda usar las for-
110
Antipsicóticos
mas de depósito.
Quetiapina: parece tener un riesgo muy bajo, lo que la hace aceptable para
tomar durante el amamantamiento. La cantidad que se excreta por leche ma-
terna no es signicativa.
Risperidona: se la considera de riesgo muy bajo, compatible con la lactancia,
dado que se excreta en leche materna en cantidades no signicativas. No se
recomienda usar la forma de depósito.
Ziprasidona: no hay datos sobre su excreción en leche materna, por lo cual
se considera que su uso es poco seguro debido a la falta de información. La
experiencia en humanos surge de un solo reporte en el que no se vieron datos
negativos en el niño.
Ancianos: Como ya se mencionó para los antipsicóticos típicos, los ancianos
son, en general, más sensibles a los efectos adversos de los antipsicóticos (se-
dación, hipotensión, efectos anticolinérgicos, etc.). El tratamiento con cloza-
pina se inicia con dosis muy bajas (6,25 mg/día) y los incrementos deben ser
muy lentos. Esta población podría tener un riesgo aumentado de presentar
agranulocitosis. Con la risperidona también se deben usar dosis muy bajas (0,5
a 2 mg/día) para evitar la hipotensión y los SEP. Además, la titulación debe ser
muy lenta. La olanzapina puede usarse con una dosis inicial de 5 mg/día. En
los ancianos, el metabolismo de la quetiapina está reducido en 1/3 o 1/2, y la
T1/2 se extiende entre 30 y 50%, por lo cual la dosis a alcanzar debe ser menor
(en vez de llegar a 400 mg se debe llegar a 150 mg); el inicio también se hace
con dosis menores, y los aumentos son lentos. La farmacocinética de la zipra-
sidona no parece afectarse con la edad, pero debido a la mayor sensibilidad
farmacodinámica de los ancianos se puede comenzar con una dosis más baja
y hacer los aumentos más lentamente. El aripiprazol puede no necesitar ajus-
te de dosis porque no se modica su T1/2, pero también se puede comenzar
a utilizar en una dosis de 2 a 5 mg/día. La edad de por sí no es motivo para
modicar la dosis de paliperidona, pero debe evaluarse la función renal y en
base a ese dato sí podrá ser necesario un ajuste de la posología. Debido al
aumento signicativo de riesgo de enfermedad cardiovascular en esta pobla-
ción, el sertindol debe usarse cuidadosamente y puede usarse solo después
de una exhaustiva evaluación cardiovascular. Con respecto a la asenapina, los
pacientes ancianos presentan concentraciones plasmáticas 30 a 40% mayores
que los adultos jóvenes. Para la lurasidona, en general no es necesario hacer
ajustes de la dosis.
Niños: Como ya se mencionó, en los niños se preere el uso de antipsicóticos
atípicos al de típicos. A los antipsicóticos se los halló ecaces para el autismo,
la EF, los trastornos de conducta, los tics, la agresión, la excitación psicomo-
triz, las estereotipias y la hiperactividad que no responde a ningún otro trata-
miento. Se debe comenzar con dosis bajas y aumentarlas muy lentamente, y
111
Antipsicóticos
reevaluar permanentemente la necesidad de continuar. Los niños y los adoles-
centes pueden ser más sensibles a los SEP por risperidona. Con los antipsicóti-
cos atípicos los niños son más propensos que los adultos a aumentar de peso
(incluso con el aripiprazol), y los adolescentes medicados con clozapina tienen
hasta un 60% de riesgo de tener alteraciones ECG (dosis-dependientes). Los
niños presentan mayor incidencia de sedación, taquicardia, sialorrea, discra-
sias sanguíneas y convulsiones por clozapina. La olanzapina está aprobada
para su uso en la EF a partir de los 13 años. Asimismo, la quetiapina ha sido
aprobada para su uso en la EF a partir de los 13 años y en episodios maníacos o
con síntomas mixtos a partir de los 10. La paliperidona no ha sido evaluada en
menores de 12 años. El uso de ziprasidona está desaconsejado para menores
de 18 años. La clozapina, la lurasidona y el sertindol no han sido suciente-
mente estudiados en esta población.
Epilepsia: Exceptuando la clozapina (ver Efectos adversos), los antipsicóticos
atípicos deben manejarse con las precauciones habituales de los antipsicóti-
cos en la epilepsia.
Enfermedad hepática: La patología hepática importante es una contraindica-
ción para la clozapina, y se han descrito varios casos de hepatitis tóxica asocia-
dos con esta droga en dosis de 300 a 400 mg/día. Para la risperidona se pro-
pone iniciar tratamiento con 0,5 mg dos veces por día durante una semana y
luego aumentar a 1 mg dos veces por día, y no utilizar la risperidona inyectable
de acción prolongada a menos que el paciente haya demostrado tolerar bien
una dosis oral de por lo menos 2 mg/día. Con la olanzapina conviene iniciar el
tratamiento con 5 mg en vez de 10 mg y aumentar la dosis cuidadosamente,
realizando pruebas de control de funcionamiento hepático algunas veces por
año. En la alteración hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis
de paliperidona, pero este antipsicótico no ha sido estudiado en enfermedad
hepática severa. La cirrosis hepática disminuye el metabolismo de la quetiapina,
cuya T1/2 parece prolongarse un 45%, por lo cual hay que ajustar la dosis en
pacientes con insuciencia hepática severa, comenzando con 25 mg/día y au-
mentando de a 25 o 50 mg/día. No es necesario ajustar la dosis de ziprasidona
ni de aripiprazol. Debido al amplio metabolismo hepático del sertindol, los pa-
cientes con enfermedad hepática leve o moderada requieren una titulación de
dosis más lenta y una dosis de mantenimiento más baja. Está contraindicado en
la enfermedad hepática severa. En esta situación también se desaconseja el uso
de asenapina. Para la lurasidona, cuando la alteración hepática es moderada, se
aconseja comenzar con 20 mg/día y no superar una dosis máxima de 80 mg/día.
Si la alteración es severa, se debe comenzar también con 20 mg, pero no superar
los 40 mg/día.
Enfermedad renal: No parece ser necesario modicar la dosis de clozapina
en las alteraciones renales leves, pero está contraindicada en enfermedades
112
Antipsicóticos
renales graves. Para la risperidona se propone iniciar tratamiento con 0,5 mg
dos veces por día durante una semana y luego aumentar a 1 mg dos veces por
día, y no utilizar la risperidona inyectable de acción prolongada a menos que
el paciente haya demostrado tolerar bien una dosis oral de, por lo menos, 2
mg/día. No parece ser necesario modicar la dosis de olanzapina, quetiapina,
ziprasidona, asenapina, aripiprazol ni sertindol, aunque la T1/2 de quetiapina
se extiende un 25% en caso de enfermedad renal. La dosis de paliperidona
debe disminuirse en enfermedad renal moderada a severa. Para pacientes
con deterioro renal leve (clearance de creatinina 30 a < 50 ml/min) la dosis
inicial recomendada es de 3 mg/día, y puede aumentarse hasta 6 mg en base
a respuesta clínica y tolerabilidad. Para aquellos con deterioro renal modera-
do (clearance de creatinina 10 a < 30 ml/min) la dosis máxima es de 3 mg/día.
Como no ha sido estudiada en pacientes con clearance de creatinina <10 ml/
min, no se recomienda su administración en esta población. En caso de altera-
ción renal moderada o severa, la dosis inicial de lurasidona debe ser de 20 mg,
y no superar los 80 mg/día.

2A
/D
2
Existen otros antipsicóticos que son también bloqueantes de estos receptores,
pero que no se comercializan en nuestro país.
Zotepina
Esta droga está disponible en Japón desde 1982 y también se utiliza en paí-
ses europeos. En la Argentina estuvo disponible en el comercio durante algún
tiempo. Para una descripción de sus características, remitirse a anteriores edi-
ciones de este texto.
Melperona
La melperona es una butirofenona con características de atipicidad, que está
en el mercado desde 1965 y que fue muy usada en países europeos. No se en-
cuentra disponible en Argentina, y sus características pueden ser consultadas
en anteriores ediciones de este texto.
Iloperidona
La iloperidona es un derivado benzisoxazólico del grupo de los bloqueantes
5-HT
2A
/D
2
. Tiene alta anidad por los receptores 5-HT
2A
, α
1
y D
3
, anidad inter-
media por los D
2
, α
2
, D
4
, 5-HT
1A
, 5-HT
1B
, 5-HT
2C
y 5-HT
6
. La anidad por el resto
de los receptores es muy baja. La iloperidona ha demostrado producir pocos
síntomas extrapiramidales, y un aumento de peso de aproximadamente 2,750
kg en estudios de 1 año de duración. La dosis ecaz es de 12 a 24 mg/día (re-
partidos en dos tomas). Se asocia con prolongación del intervalo QTc, por lo
que valen para ella las mismas consideraciones que para otros antipsicóticos
113
Antipsicóticos
que generan este mismo efecto adverso (por ejemplo, ziprasidona). Debido
a sus propiedades bloqueantes α
1
y a la intensa hipotensión ortostática que
puede producir, la dosis debe ser titulada lentamente y comenzar con 1 mg
dos veces por día, por lo que tarda alrededor de 7 días en llegar a la dosis tera-
péutica. La lentitud en llegar a la dosis podría conducir a un retraso en la apa-
rición en el efecto antipsicótico. La administración en una toma diaria parece
posible desde el punto de vista teórico, dado que la T1/2 es de 18 a 33 horas.
El tratamiento debe suspenderse si el recuento de neutrólos disminuye por
debajo de 1.000/mm3. Si el tratamiento se suspende por más de 3 días, se
debe reiniciar con el esquema de titulación original, para minimizar los efectos
adversos. Fue aprobada por la FDA en 2009 para el tratamiento de la EF, pero
hasta la realización de esta edición no estaba disponible en la Argentina. Su
seguridad y ecacia no ha sido aún establecida en niños y adolescentes.
Otros antipsicóticos de reciente incorporación
Lumateperona
La lumateperona es un antipsicótico atípico (no disponible en Argentina) in-
dicado para el tratamiento de la EF. En contraste con los antipsicóticos de pri-
mera y segunda generación disponibles, la lumateperona es un potente anta-
gonista 5-HT
2A
con una anidad 60 veces menor por los receptores D
2
, lo que
permite la completa saturación de los receptores 5-HT
2A
con niveles modestos
de ocupación de receptores de DA. Además, en los receptores D
2
, la lumate-
perona es un agonista parcial presináptico y antagonista postsináptico con
selectividad mesolímbica y mesocortical funcional. Este fármaco aumenta la
fosforilación de las subunidades de los receptores NMDA, y también tiene ac-
tividad en el transportador de serotonina. Como tiene anidad relativamente
baja por los receptores H
1
, 5-HT
2C
y los muscarínicos, posee un perl de tole-
rabilidad favorable. Se administra en una dosis de 42 mg/día, con la comida, y
sin necesidad de titulación.
Pimavanserina
La pimavanserina es el primer y por el momento único antipsicótico aprobado
por la FDA para el tratamiento de las alucinaciones y delirios asociados con la
psicosis de la enfermedad de Parkinson.
Es un antipsicótico atípico cuyo mecanismo de acción no resulta del todo cla-
ro; sin embargo, su efecto terapéutico podría estar mediado por una combi-
nación de una actividad agonista inversa y antagonista sobre los receptores
5-HT
2A
, y, en menor medida, de los receptores 5-HT
2C
. Sería, de esta manera, un
antipsicótico que tiene como novedoso no actuar sobre la neurotransmisión
dopaminérgica (tampoco presenta anidad por los receptores muscarínicos,
histaminérgicos o adrenérgicos).
114
Antipsicóticos
Una vez administrada por vía oral, el pico plasmático de la pimavanserina se
produce a las 6 horas (rango de 4 a 24 horas) y el fármaco tiene una unión del
95% a las proteínas plasmáticas. Su vida media es de 57 horas (tiene un meta-
bolito activo de 200 horas) y es principalmente metabolizada por el CYP3A4,
por lo que, en caso de administrarse con inhibidores potentes de este (por
ejemplo, el ketoconazol), se debe reducir la dosis a la mitad; en caso de admi-
nistrarse con inductores potentes de esta isoenzima (por ejemplo, la carba-
mazepina), puede ser necesario un incremento de dosis.
Se la administra por vía oral, en una sola dosis diaria de 34 mg, sin necesidad de
titulación. Entre los efectos adversos que pueden observarse se encuentran:
edema periférico, náuseas, estado confusional, alucinaciones, constipación y
trastornos de la marcha. Además, puede prolongar el intervalo QT, por lo que
se requieren los recaudos del caso. Se debe evitar su empleo en pacientes con
antecedentes de arritmias cardíacas, al igual que en otras situaciones en las
que se pueda incrementar el riesgo de arritmia por TdP y/o muerte súbita (por
ejemplo, bradicardia, hipocalemia o hipomagnesemia, y en la prolongación
de QT congénita).
Antipsicóticos en investigación
Ulotaront
El ulotaront (SEP-363856) es un compuesto que tendría propiedades antipsicó-
ticas. Tiene actividad agonista sobre el receptor TAAR1 (trace amine-associated
receptors 1) y sobre los receptores 5-HT
1A
, pero en ausencia de bloqueo de los re-
ceptores D
2
y 5-HT
2A
. En un ensayo doble ciego, abierto, controlado con placebo,
de fase 2, el tratamiento con ulotaront se asoció con una mejoría signicativa en
el puntaje de la escala PANSS en comparación con el placebo, y fue bien tolera-
do, en general (no presentaría los efectos adversos motores del bloqueo dopa-
minérgico). Podría resultar útil en el tratamiento de las exacerbaciones agudas
de la esquizofrenia, pero aún se necesitan más investigaciones.
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115

CAMBIO DE UN ANTIPSICÓTICO POR

Se describen tres métodos posibles para realizar el cambio.
1. Titulación cruzada:
Se reduce lentamente la dosis del primer AP mientras se comienza a titular el
segundo. Este cambio generalmente se hace a lo largo de 1 a 4 semanas. Se
suele utilizar cuando un paciente está estable, pero experimenta efectos ad-
versos molestos que hacen deseable intentar con otra medicación. En general,
es la estrategia preferida por el bajo riesgo de síntomas de discontinuación,
pero tiene como desventajas el riesgo de recaída cuando el paciente está aún
con dosis subterapéuticas de ambos medicamentos, y el de que durante esas
semanas se sumen efectos adversos de los dos fármacos.
2. Detener/comenzar:
Se discontinúa abruptamente la primera droga, se comienza con la segunda
en la dosis usual y se la va aumentando hasta una dosis terapéutica. Su ma-
yor riesgo es la aparición de síntomas de discontinuación, pero es la utilizada
cuando con la primera droga aparece un efecto adverso grave (agranulocito-
sis, SNM, cetoacidosis).
3. Retiro retrasado:
Se incorpora el nuevo AP, y se llega a una dosis terapéutica antes de comenzar
a retirar el primero. Es la estrategia más utilizada cuando hay preocupación
por el riesgo de recaída, pero durante el proceso hay riesgo de suma de efec-
tos adversos.
Recordar que, salvo en la segunda estrategia, la velocidad de discontinuación
debe ser lo más lenta posible, sobre todo para los antipsicóticos con más ries-
116
Antipsicóticos
go de desencadenar un síndrome de discontinuación (por ejemplo, para olan-
zapina y quetiapina se propone una discontinuación a lo largo de 6 a 8 sema-
nas, y para clozapina a lo largo de 12 semanas). En caso de pacientes ancianos
o en los niños, la velocidad con la que se hagan los cambios debe ser más lenta
que en los adultos jóvenes.
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117

ANTIPSICÓTICOS

Debido al menor riesgo de producir SEP y a su ecacia sobre otros síntomas,
además de los síntomas positivos de las psicosis, los antipsicóticos atípicos
son hoy los fármacos de elección para la mayoría de las patologías que requie-
ren un antipsicótico.

A pesar de que los antipsicóticos son cruciales para el tratamiento de la EF, está
claro que no alcanzan para tratar el cuadro completo, y es bastante raro que el
tratamiento farmacológico exclusivo permita que el paciente vuelva a alcanzar el
funcionamiento premórbido. Los antipsicóticos frecuentemente son útiles para
el tratamiento de los síntomas positivos, pero aportan un benecio limitado o
nulo para los síntomas negativos y cognitivos. Para alcanzar la mejor evolución
posible será necesario realizar conjuntamente otros tratamientos psicosociales.
En la farmacoterapia de esta patología se pueden diferenciar, principalmente,
tres momentos: el tratamiento agudo, el de estabilización (continuación) y el
de mantenimiento.
En el momento agudo el tratamiento apunta básicamente a disminuir o elimi-
nar los llamados síntomas positivos de la EF (alucinaciones, ideas delirantes,
desorganización del pensamiento y de las conductas), que son los que gene-
ralmente están exacerbados y motivan la crisis del paciente y de su entorno,
siendo frecuentemente el primer motivo de consulta. Si en el momento agudo
están presentes otros síntomas (negativos, cognitivos, etc.) es frecuente que
su manifestación se vea opacada por la de los síntomas positivos, y que se ha-
gan evidentes recién cuando estos ceden. Si se utilizan antipsicóticos típicos,
118
Antipsicóticos
se debe tener en cuenta que todos son igualmente ecaces y se diferencian
entre sí por su potencia y por los demás efectos que producen, básicamente
los efectos adversos. Por lo tanto, la elección de un antipsicótico en particular
se hará en base a otros parámetros (ver Forma de uso). Las guías de tratamien-
to más antiguas generalmente dan preferencia a los SGA (excepto clozapina),
especialmente en pacientes de primer episodio, mientras que las guías más
recientes recomiendan el uso de antipsicóticos en general (excepto clozapina,
que por su riesgo hematológico no es nunca un fármaco de primera elección,
y la olanzapina, a la que la guía PORT, de 2009, tampoco recomienda como
primera opción debido a sus efectos metabólicos), lo cual reeja la evolución
de la evidencia clínica. Así, la WFSBP (World Federation of Societies of Biolo-
gical Psychiatry, por su sigla en inglés) propone el empleo de antipsicóticos
(APG y ASG) en el extremo inferior del rango de la dosis estándar en personas
que experimentan un primer episodio de EF (a pesar de lo cual luego sugiere
favorecer el uso de ASG por su menor potencial de generación de SEP). La
guía NICE para la EF de 2014, recomienda que la medicación antipsicótica sea
elegida por el paciente y el profesional juntos, tomando en cuenta los bene-
cios y posibles efectos secundarios de cada fármaco (es decir, metabólicos,
extrapiramidales, cardiovasculares, hormonales, etc.).
Cualquiera sea la droga elegida se recomienda, en el momento agudo, utilizar
una dosis que en la mayoría de los casos es de 5 a 15 mg de haloperidol (o la do-
sis equivalente de algún otro antipsicótico), a la cual se llegará paulatinamente.
Varios estudios muestran incluso ecacia para el haloperidol en dosis tan bajas
como 2,5 mg/día. Para hacer correctamente el cálculo de la dosis de otra droga
es necesario conocer las dosis equivalentes (Tabla 5). Si aparecieran efectos ad-
versos de tipo extrapiramidal se agregará al plan de medicación un medicamen-
to corrector (ver Efectos adversos de los Antipsicóticos típicos). Para los antipsi-
cóticos atípicos, en el momento agudo parece razonable apuntar a dosis de 2 a 8
mg/día de risperidona, 6 mg/día de paliperidona, 10 a 20 mg/día de olanzapina,
300 a 750 mg/día de quetiapina, 160 mg/día de ziprasidona, 10 a 30 mg/día de
aripiprazol, 2 a 4 mg/día de brexpiprazol, 10 a 20 mg/día de asenapina, 40 a 80
mg/día de lurasidona (aunque algunos pacientes pueden necesitar hasta 160
mg/día), 1,5 a 6 mg/día de cariprazina, 80 a 160 mg/día de ziprasidona o 12 a 20
mg/día de sertindol (aunque esta no es droga de primera elección).
Una vez que cedió el cuadro agudo se puede establecer un tratamiento de es-
tabilización o continuación, en el que se mantiene durante 6 a 12 meses, pre-
ferentemente, la misma dosis del antipsicótico que fue ecaz en el momento
agudo. El objetivo de esta etapa es la consolidación de la remisión, la reducción
continua de los síntomas y la prevención de recaídas tempranas. Durante esos
meses se pueden ir retirando las medicaciones que se hayan utilizado como co-
adyuvantes en el momento agudo (correctores de SEP, ansiolíticos, hipnóticos,
etc.). Pasado ese tiempo se comienza a realizar un descenso muy lento de la
medicación antipsicótica hasta llegar a una dosis de mantenimiento.
119
Antipsicóticos
En la etapa de mantenimiento, los síntomas suelen estar estables y general-
mente son menos severos que en el momento agudo. Asimismo, pueden vol-
verse más aparentes los síntomas negativos y los décits funcionales (sociales,
ocupacionales, etc.). Por lo tanto, el objetivo de esta etapa es sostener o me-
jorar el nivel de funcionamiento y la calidad de vida, evitar las recurrencias y
promover la recuperación que permita la integración plena en la sociedad y la
búsqueda de objetivos personales.
En esta etapa es importante prestarle mucha atención a los síntomas negati-
vos, pero también a los cognitivos y afectivos de la EF, y a los efectos adversos a
largo plazo de los antipsicóticos. Está comprobado que el tratamiento de man-
tenimiento en la EF disminuye el riesgo de recaídas de la enfermedad. Con los
antipsicóticos típicos, este tipo de tratamiento lleva asociado un alto riesgo de
aparición de disquinesias tardías. Y con los atípicos, además del riesgo variable
se SEP, en muchos de los casos se suma el riesgo de alteraciones metabólicas.
Por lo tanto, este tratamiento debe encararse, en principio, sopesando la rela-
ción riesgo/benecio. Los pacientes deben participar en la toma de decisiones
clínicas en cuanto a la duración del tratamiento antipsicótico.
En base a este balance, internacionalmente se había consensuado (para los neu-
rolépticos) que luego de un primer episodio esquizofrénico, si han pasado 1 a
2 años en que el paciente no ha presentado síntomas positivos, puede inten-
tarse una disminución de dosis muy lenta, controlando si hay una reaparición
de los síntomas, y en caso de que no reaparezcan se puede intentar el retiro de
la medicación. Para encarar este tratamiento de mantenimiento es un requisito
indispensable tener un diagnóstico seguro de EF. A partir del segundo episodio,
para plantearse la disminución de la dosis y el eventual retiro de la medicación
deben haber transcurrido al menos 5 años libres de síntomas positivos, y puede
plantearse la necesidad de un tratamiento aún más largo si durante los episo-
dios agudos hubo intentos de suicidio, de homicidio o episodios muy violen-
tos. En el tratamiento de mantenimiento la elección de la dosis, que debe ser lo
menor posible para minimizar el riesgo de efectos adversos, se hará de acuerdo
a la respuesta previa del paciente si es que ya ha pasado por este tipo de trata-
miento, y si no, se sugiere que no sea inferior a 2,5 mg de haloperidol oral por
día (o equivalente de otra droga). Lo más adecuado es ser exible con la dosis en
esta etapa del tratamiento, buscando la dosis menor ecaz a lo largo del tiempo
y aumentándola cuando se observa algún empeoramiento del cuadro clínico.
Pero, posteriormente, algunas guías de tratamiento, como la PORT, sugieren
que una vez pasado el episodio agudo la medicación antipsicótica debe conti-
nuarse indenidamente, incluso para pacientes que han alcanzado la remisión
de un primer episodio psicótico, utilizando las dosis efectivas más bajas con
las que se hayan alcanzado las metas terapéuticas.
Varios ensayos aleatorizados han encontrado que la medicación antipsicótica
de mantenimiento reduce el riesgo de recaída en un período de hasta dos años.
120
Antipsicóticos
Un meta-análisis de 6493 pacientes con EF que incluyó 65 ensayos aleatorizados
de 7 a 12 meses de duración encontró que los pacientes que continuaron con
un antipsicótico experimentaron una menor tasa de recaída en comparación
con pacientes a los que se les retiró el antipsicótico y recibieron placebo (27% vs.
64%). Otros estudios a dos años han encontrado resultados similares.
Pero una evaluación de seguimiento a siete años de pacientes aleatoriamente
asignados a una estrategia de reducción de dosis o a tratamiento antipsicótico
de mantenimiento encontró resultados que entran en conicto con los ensayos
de hasta dos años de duración. Hay, al menos, dos estudios que evaluaron pa-
cientes que experimentaron un primer episodio de psicosis y posteriormente
cumplieron con los criterios de remisión antes de ingresar al ensayo. El estudio
inicial asignó aleatoriamente 128 pacientes a continuar con el tratamiento de
mantenimiento o a una estrategia de reducción de la dosis. Luego de dos años,
los pacientes asignados a la estrategia de reducción de dosis tenían una mayor
tasa de recaídas, sin ventajas compensatorias, en comparación a los pacientes
que continuaron con tratamiento de mantenimiento. Pero una evaluación pos-
terior, luego de un seguimiento de siete años, incluyó 103 de los 128 pacientes
(81%) que habían participado en el ensayo. Los que originalmente habían sido
asignados a la estrategia de reducción de dosis experimentaron una mayor tasa
de recuperación (es decir, remisión sintomática y funcional) en comparación con
los pacientes originalmente asignados al tratamiento de mantenimiento.
Se necesitan más estudios con resultados de tratamiento de mantenimiento a
largo plazo frente a reducción de la dosis antes de que se pueda proponer un
enfoque que no sea la continuación indenida del tratamiento de manteni-
miento para los pacientes con EF tras un episodio agudo de psicosis.
Como estos ensayos demuestran, algunas personas con EF evolucionan bien
sin tratamiento antipsicótico continuo; sin embargo, hasta ahora no son iden-
ticables por anticipado por ningún método.
Durante varios años los antipsicóticos atípicos desplazaron completamente
a los típicos como medicamentos de elección para el tratamiento de la EF. En
los últimos años, y a la luz de los aportes de los llamados “ensayos del mundo
real” como el ya mencionado CATIE y el CUtLASS (Cost Utility of the Latest An-
tipsychotics in Schizophrenia), este lugar de privilegio ha sido reevaluado, y hoy
no es tan consistente. Además, si bien el riesgo de producir SEP a largo plazo
es menor, para muchos de ellos el riesgo de producir alteraciones metabólicas
y aumento de peso es más alto (ver Efectos adversos). De todos modos, datos
recientes muestran que su ecacia en el tratamiento de mantenimiento de
la EF parece ser superior a la de los antipsicóticos típicos, por lo que aunque
para este grupo de fármacos no se ha establecido la duración del tratamiento
de mantenimiento, se los suele preferir y, controlando la aparición de efectos
adversos y corrigiéndolos, se suele indicar un tratamiento de mantenimiento
prolongado, sobre todo cuando ya ha habido más de un episodio.
121
Antipsicóticos
La clozapina, debido al riesgo hematológico, queda reservada para los pacien-
tes con esquizofrenia resistente (ver más adelante).
Como entre los demás antipsicóticos atípicos no se ha demostrado que exis-
tan diferencias de ecacia, la elección de una u otra droga se hará en base al
perl de efectos adversos.
Adherencia al tratamiento: los LAI pueden ser útiles para los pacientes con EF
que presentan recaídas frecuentes debido a la falta de adherencia a los medica-
mentos antipsicóticos. Pero, además, hoy en día se preere su uso desde el inicio
del tratamiento; la mejor justicación para el empleo de los LAI desde el primer
episodio de psicosis proviene del hecho de que se producen recaídas frecuentes
durante los primeros años de la enfermedad y que hay evidencia de una menor
tasa de recaídas con los LAI en comparación con los antipsicóticos orales.
Los LAI también podrían ser útiles para los pacientes con bajo insight, con-
sumo comórbido de sustancias, sospecha de pseudorresistencia, múltiples
descompensaciones y en aquellos que no quieren tomar antipsicóticos regu-
larmente. Otras estrategias para promover la mejor adherencia al tratamiento
incluyen simplicación de los regímenes de medicación (por ejemplo, menos
medicamentos, menos pastillas, menos dosis diarias) y la participación activa
de los pacientes en la planicación del tratamiento.
Tiempo de espera: como ya se mencionó, los antipsicóticos (típicos y atípicos)
tienen latencia para iniciar su efecto farmacológico, que puede variar depen-
diendo del síntoma. La agitación, el sueño y el apetito, en general, responden
durante la primera y la segunda semana, mientras que la higiene personal y
la socialización pueden hacerlo en 2 a 3 semanas, y los síntomas psicóticos
pueden disminuir gradualmente a lo largo de 6 semanas o más. Los síntomas
residuales pueden continuar mejorando a las 6 a 12 semanas. Los pacientes
crónicos pueden mostrar respuestas más lentas de todos los síntomas.
Recordar la latencia es importante para no realizar aumentos apresurados de
dosis, porque, si no, cuando la respuesta aparece a las semanas de haber ini-
ciado el tratamiento, el paciente puede estar ya medicado con dosis dema-
siado altas del antipsicótico, y la mejoría se puede atribuir erróneamente a
la alta dosis en vez de a que fue necesario que transcurran varias semanas.
Mientras se aguarda que aparezca el efecto antipsicótico se pueden controlar
otros síntomas (como la agitación o el insomnio) con benzodiazepinas, por
vía oral o incluso intramuscular (por ejemplo, lorazepam hasta 10 mg/día). Las
benzodiazepinas deben ser retiradas cuando ya haya hecho efecto el antipsi-
cótico. No es recomendable como rutina la asociación de distintos antipsicóti-
cos, para poder evaluar con claridad con qué droga y con qué dosis mejoró el
paciente, y para no sumar efectos adversos. Si con una dosis teóricamente útil
no se obtiene la mejoría esperada es importante revisar el cumplimiento del
tratamiento y controlar el abuso de sustancias o de alcohol. Se puede, enton-
ces, aumentar la dosis y esperar más tiempo, o cambiar de antipsicótico.
122
Antipsicóticos
Hay investigaciones que plantearon dudas sobre la necesidad de que los ensa-
yos con antipsicóticos duraran seis semanas o más. Se ha encontrado que los
pacientes con EF crónica que no muestran más que una mejoría mínima en la
psicopatología general después de dos semanas con un nuevo antipsicótico,
es poco probable que muestren una mayor respuesta en un momento poste-
rior. Sin embargo, estos resultados reejan promedios entre grupos de pacien-
tes y no pueden aplicarse a pacientes individuales, ni deben necesariamente
aplicarse a los pacientes de primeros episodios.
Esquizofrenia resistente
Los ensayos clínicos y las guías de tratamiento han utilizado diversas denicio-
nes de resistencia al tratamiento en la EF. No existe ningún consenso claro para
una denición única. Las variadas deniciones no distinguen claramente la resis-
tencia al tratamiento de términos que indican otros niveles de respuesta, como
respuesta parcial, falta de remisión, o fracaso para prevenir recaídas. En nuestro
país, se ha publicado el “Consenso argentino sobre diagnóstico y tratamiento de
la esquizofrenia resistente al tratamiento” en 2021, en el cual se dene la esqui-
zofrenia resistente al tratamiento como la falta de respuesta a dos antipsicóticos
de diferente clase, administrados en dosis adecuadas, durante 6 semanas.
Aproximadamente el 25% de los pacientes esquizofrénicos no responde al
tratamiento, y son aún más los pacientes que tienen una respuesta parcial, ya
que continúan presentando algunos síntomas. El intento de utilizar dosis más
altas de los antipsicóticos (por ejemplo, más de 20 mg/día de haloperidol) no
lleva a un aumento de la ecacia, pero sí a la aparición de más efectos adver-
sos. La clozapina es el único antipsicótico que tiene incuestionablemente una
ecacia mayor que los neurolépticos. Fue decisiva la investigación que reali-
zaron Kane y colaboradores, donde pacientes esquizofrénicos que no habían
respondido a, por lo menos, 2 antipsicóticos distintos fueron tratados durante
6 semanas con clozapina (900 mg/día) o con clorpromazina (1800 mg/día). De
los pacientes medicados con clozapina respondió el 30%, mientras que solo lo
hizo el 5% de los tratados con clorpromazina. Los estudios que se hicieron con
posterioridad y la experiencia clínica conrmaron estos datos sobre la ecacia
superior de la clozapina. El estudio CATIE tuvo una rama de tratamiento que
incluyó la clozapina, que mostró ser superior a los antipsicóticos de segunda
generación. Incluso, hay estudios que comparan clozapina y olanzapina que
muestran que la primera es superior a la segunda en prevenir intentos de sui-
cidio en pacientes esquizofrénicos con antecedentes de intentos de suicidio
o pensamientos suicidas al momento de ingresar al estudio. De hecho, la FDA
aprobó a la clozapina para la disminución del riesgo de conductas suicidas en
la EF o en el trastorno esquizoafectivo. Pero la clozapina tiene riesgo hema-
tológico, por lo cual no es nunca una droga de primera elección. Por lo tanto,
queda reservada para aquellos pacientes en quienes el riesgo se justica por
el benecio que obtienen.
123
Antipsicóticos
Cuando se intenta determinar si un paciente merece que se pruebe tratarlo
con clozapina, se dene la resistencia al tratamiento como una respuesta in-
adecuada a por lo menos dos fármacos antipsicóticos utilizados en la dosis
máxima tolerada dentro del rango terapéutico recomendado, en intentos que
hayan durado seis semanas o más. La terminación de un tratamiento debido
a eventos adversos antes de llegar a la dosis y a la duración apropiadas no
debe considerarse como un ensayo fallido debido a la falta de respuesta a la
medicación. Hay algunos datos de que los nuevos antipsicóticos atípicos tam-
bién podrían ser más ecaces que el haloperidol, según se vio en ensayos con
pacientes refractarios, pero no está demostrado que tengan la misma ecacia
que la clozapina.
La clozapina se administra según lo descrito en Forma de uso. Con respecto
al tiempo de espera de aparición de la respuesta, para esta droga es mayor
que para los otros atípicos, ya que se extiende a 12 semanas, o incluso más
tiempo (6 meses). Con clozapina se puede continuar observando aparición de
mejoría en el paciente incluso 18 meses después de iniciado el tratamiento.
Con este fármaco, entre otros benecios, se han observado una disminución
en la suicidalidad de los esquizofrénicos y una prácticamente nula aparición
de disquinesias tardías con el uso prolongado.
Potenciación de los antipsicóticos en la esquizofrenia
Cuando un paciente no responde o tiene una respuesta parcial a los antip-
sicóticos, a veces se intentan estrategias potenciadoras antes de cambiar a
clozapina. Otras veces, estas estrategias deben implementarse en pacientes
que, medicados ya con clozapina, continúan con síntomas. Muchos medica-
mentos y procedimientos han sido probados como potenciadores de los an-
tipsicóticos en la EF resistente al tratamiento. Ninguna estrategia individual ha
demostrado ecacia convincente. La mayoría de los ensayos tienen tamaños
de muestra pequeños y criterios de inclusión inconsistentes o ausentes. Rara
vez se evaluó formalmente el cumplimiento con la medicación. La mayoría
de los estudios ha sido de corta duración, por lo que desconoce el efecto a
largo plazo y el mantenimiento de cualquiera de las estrategias de potencia-
ción probadas. Tampoco hay ensayos que comparen la ecacia de las distintas
estrategias entre sí. Se debe recordar y ser prudente con las interacciones me-
dicamentosas (sobre todo si el antipsicótico es clozapina).
A continuación se describen las más importantes:
Agregado de otro antipsicótico: ensayos randomizados han arrojado resulta-
dos mixtos sobre los efectos de potenciar un antipsicótico que no sea clozapi-
na con un segundo o tercer antipsicótico. En cuanto a la clozapina, la eviden-
cia que apoya su potenciación con antipsicóticos es algo más positiva, pero
los resultados de esta estrategia siguen siendo mixtos. Así es que, aunque la
asociación de antipsicóticos que no incluya la clozapina parece ser una prác-
124
Antipsicóticos
tica muy extendida, hay poca evidencia que muestre una mayor ecacia para
esta estrategia. Las investigaciones respecto de la actividad dopaminérgica en
la EF resistente sugieren que en la misma no existe una sobreproducción de
DA; de esta manera, es poco probable que los bloqueantes dopaminérgicos
resulten ecaces.
Agregado de un antidepresivo:
■ Para síntomas de ansiedad o de TOC: hasta en el 25% de los pacientes es-
quizofrénicos se pueden detectar síntomas de ansiedad, como trastorno
de pánico, o presencia de TOC, que pueden responder al agregado de un
ISRS al antipsicótico sin que se observe exacerbación de los síntomas psi-
cóticos. Puede responder mejor el trastorno de pánico que el TOC.
■ Para depresión postpsicótica: la depresión postpsicótica es un cuadro muy
frecuente en los pacientes esquizofrénicos, y conlleva un alto riesgo de sui-
cidio. Si se presenta, se debe agregar un antidepresivo al antipsicótico has-
ta que los síntomas depresivos hayan remitido, y luego suspenderlo (ver
Depresión superpuesta a un cuadro psicótico, en Capítulo 2*).
■ Para síntomas negativos: un meta-análisis de 23 ensayos randomizados
con 819 participantes encontró que los antidepresivos producían una re-
ducción de los síntomas negativos en pacientes con EF crónica (no limitada
a resistente al tratamiento). Los antidepresivos estudiados incluyeron ISRS,
mirtazapina, reboxetina, mianserina y trazodona. Análisis de subgrupos
encontraron respuestas estadísticamente signicativas resultantes del tra-
tamiento con uoxetina y trazodona. El tratamiento coadyuvante con an-
tidepresivos antagonistas α
2
(mianserina y mirtazapina) mostró evidencia
de ecacia para síntomas negativos de la EF. Pero no está claro hasta qué
punto los efectos beneciosos de estos fármacos sobre los síntomas nega-
tivos en la EF pueden resultar de la mejoría en los síntomas depresivos.
Agregado de benzodiazepinas: las benzodiazepinas pueden servir para mejo-
rar la ansiedad, el insomnio, y algunas de ellas han demostrado ser ecaces en
pacientes catatónicos. También pueden ayudar a manejar estados psicóticos
agudos y disminuir, así, la necesidad de antipsicóticos (ver Capítulo 3**).
Agregado de otras sustancias:
■ N-acetilcisteína (NAC): un estudio aleatorizado de 24 semanas en 140 pa-
cientes con EF crónica (no limitada a resistente al tratamiento) encontró
que los pacientes tratados con NAC 1 gramo por vía oral dos veces al día
experimentaron una mejoría mayor en la PANSS en comparación con pa-
cientes tratados con placebo. No se observaron diferencias en los síntomas
positivos.
*Ver ebook “Antidepresivos”
**Ver ebook "Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos"
125
Antipsicóticos
■ Topiramato: en un meta-análisis de ocho ensayos clínicos con 422 parti-
cipantes, el tratamiento con un antipsicótico y topiramato redujo los sín-
tomas en pacientes con trastornos del espectro de la EF, comparados con
tratamiento con placebo y antipsicótico. Los pacientes que recibieron to-
piramato (100 a 400 mg/día) experimentaron mejoría en la psicopatología
total, los síntomas positivos, negativos y psicopatología general en compa-
ración con los que recibieron placebo. El topiramato llevó a una reducción
del peso corporal (-3,140 kg) en comparación con el placebo.
■ Lamotrigina: un meta-análisis que incluyó 5 ensayos y 161 pacientes sugie-
re que la lamotrigina puede funcionar como potenciadora de la clozapina
en pacientes esquizofrénicos que no responden adecuadamente a este an-
tipsicótico.
■ Anti-inamatorios: en base a la hipótesis de la asociación entre procesos in-
amatorios y el desarrollo de EF, se han investigado varios agentes antiina-
matorios para el tratamiento de esta psicosis. Por ejemplo, un meta-análisis
de cuatro ensayos clínicos con un total de 330 pacientes encontró que la po-
tenciación de la medicación antipsicótica con minociclina, en comparación
con placebo, redujo el puntaje total de la PANSS y parcialmente los síntomas
negativos, pero no los puntajes de los síntomas positivos. Pero dos ensayos
posteriores con resultados negativos han cuestionado estos resultados. Se
han encontrado resultados negativos en los ensayos con celecoxib (inhibidor
de la COX-2). Con respecto al tratamiento coadyuvante con aspirina en la EF
resistente al tratamiento, los resultados fueron mixtos o no concluyentes de-
bido al insuciente número de estudios que han sido reportados.

El trastorno esquizofreniforme representa un grupo heterogéneo. Dependien-
do de la población estudiada, algunos investigadores encuentran representa-
dos principalmente a los trastornos de humor, mientras que otros encuentran
heterogeneidad, terminando la mitad de los casos manifestando una EF a lo
largo del tiempo.
Los antipsicóticos se utilizan, en el episodio agudo, de acuerdo con los crite-
rios mencionados para EF. Tradicionalmente se ha considerado que el pronós-
tico de estos pacientes es mejor que el de los esquizofrénicos, con buena re-
cuperación en general. Por ello se planteó que después de un primer episodio
se puede intentar disminuir y retirar el antipsicótico si el paciente se recuperó
completamente y se mantuvo estable por 6 a 12 meses. Sin embargo, por los
estudios de seguimiento de pacientes con este trastorno que muestran una
tasa superior al 50% de evolución hacia una EF, algunos autores plantean que,
luego de un primer episodio, se debe disminuir y retirar la medicación solo
después de transcurridos 2 años de ausencia de síntomas.
126
Antipsicóticos
Trastorno psicótico breve
Los antipsicóticos se utilizan de manera similar al momento agudo de la EF,
pero no está indicado el tratamiento de mantenimiento más allá de los 3 me-
ses. Nuevamente puede ser de utilidad el agregado de benzodiazepinas. Pero
en los estudios de seguimiento se han detectado tasas de recurrencia del 80%,
y que el 25 al 40% de los pacientes evoluciona hacia una EF, cuestionando así
el retiro de la medicación que habitualmente se hace.
Trastorno delirante
El trastorno delirante es relativamente poco frecuente (tiene una prevalencia
25 veces menor que la EF), y no se han hecho estudios controlados a gran esca-
la, por lo cual los datos de que se dispone sobre su tratamiento son limitados.
Estos pacientes son difíciles de tratar ya que no reconocen tener una enfer-
medad mental; por este motivo, una estrategia es convencerlos de comenzar
a tomar la medicación (el antipsicótico) para corregir cualquier otro síntoma
que se pueda detectar además del delirio (por ejemplo, ansiedad o insomnio).
Además, conviene utilizar un antipsicótico con tan pocos efectos secundarios
como sea posible, iniciar el tratamiento en dosis bajas para minimizar los efec-
tos adversos y facilitar la adherencia, y aumentar gradualmente durante varios
días o semanas para asegurar la tolerabilidad. Una vez alcanzada una dosis
terapéutica, evaluar la respuesta a las dos semanas antes de aumentar más la
dosis o de cambiar el medicamento.
El trastorno delirante suele responder a los antipsicóticos más pobremen-
te que la EF, y la respuesta parece ser mejor cuanto más reciente es el inicio
del cuadro. Parece responder mejor el trastorno delirante de tipo paranoide
con comienzo en edades tardías. No se ha encontrado ninguna ventaja en la
ecacia de una medicación antipsicótica sobre otra. La clozapina no ha sido
rigurosamente estudiada para este trastorno. La pimozida ha sido muy utili-
zada para el tratamiento del trastorno delirante de tipo somático, que tiene
similitudes con el trastorno dismórco corporal, pero no está claro si es más
ecaz que otros antipsicóticos. El tratamiento antipsicótico se debe continuar
indenidamente. Si el paciente con un trastorno delirante tiene antecedentes
familiares de trastornos afectivos o se detectan síntomas depresivos, es conve-
niente agregar al antipsicótico un antidepresivo o litio. Además, hay reportes
que sugieren que los ISRS podrían ser de utilidad en el trastorno delirante. El
tratamiento del trastorno delirante con medicación antipsicótica, en general,
no lleva a la desaparición de los delirios, pero logra que se conviertan en me-
nos importantes para el paciente, permitiendo que pueda continuar con otras
actividades más normales de la vida.
127
Antipsicóticos

Los antipsicóticos se utilizan para el tratamiento de los síntomas psicóticos
del trastorno esquizoafectivo, junto con los fármacos que se utilicen para el
tratamiento de los síntomas afectivos (antidepresivos, estabilizadores del áni-
mo). La manera de utilizar los antipsicóticos es igual a la descrita para la EF; lo
que se desconoce aún es cuánto tiempo debe sostenerse en estos pacientes el
tratamiento antipsicótico una vez que los síntomas psicóticos mejoraron. Los
antipsicóticos atípicos, debido a su posible ecacia en el tratamiento de man-
tenimiento del trastorno bipolar (ver más adelante), podrían ser útiles como
tratamiento de mantenimiento también en un trastorno esquizoafectivo.
La paliperidona es el único antipsicótico que se ha ensayado en un estudio
randomizado y controlado a doble ciego en una muestra especíca de pacien-
tes con trastorno esquizoafectivo. En este estudio se evaluó la ecacia y tolera-
bilidad de la paliperidona de liberación extendida como monoterapia, en dos
rangos de dosis (6 y 12 mg/día), en 316 pacientes con sintomatología aguda
de trastorno esquizoafectivo, durante el lapso de 6 semanas. La paliperidona
de liberación extendida mostró ser ecaz en mejorar los síntomas psicóticos
y afectivos de este grupo de pacientes. Además, también mostró ser ecaz en
combinación con estabilizadores del ánimo o antidepresivos según los sujetos
presentaran sintomatología maníaca, depresiva o mixta al inicio del estudio.
También hay alguna evidencia de que la clozapina podría tener ciertas venta-
jas en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo resistente.
Trastornos psicóticos secundarios a intoxicaciones
Los síntomas psicóticos pueden presentarse en el transcurso de una intoxica-
ción (por ejemplo, con cocaína) y también se tratan con antipsicóticos durante el
menor lapso posible. Un esquema que se puede implementar es haloperidol 1 a
5 mg/día, a veces combinado con lorazepam (0,5 a 1,5 VO, IM o IV cada 2 horas).
Síntomas psicóticos en la enfermedad de Parkinson
En esta enfermedad pueden aparecer síntomas psicóticos como resultado de
una demencia o del tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Debido a la
menor producción de SEP, los antipsicóticos atípicos son claramente las drogas
de elección para su tratamiento, particularmente la clozapina (en dosis mucho
menores que para la EF, de 6,25 a 50 mg/día) y también la quetiapina, que tienen
menor anidad por los receptores D2. Para el resto de los antipsicóticos, inclui-
dos los atípicos, los resultados de las investigaciones son conictivos.
Dicho lo anterior, se debe destacar que ha salido al mercado un nuevo fár-
maco, la pimavanserina, que es el primer y por el momento único antipsicó-
tico aprobado por la FDA para el tratamiento de las alucinaciones y delirios
128
Antipsicóticos
asociados con la psicosis de la enfermedad de Parkinson, y que tiene como
novedoso no actuar sobre la neurotransmisión dopaminérgica (ver apartado
de Pimavanserina).
Trastorno bipolar
Uso de antipsicóticos típicos o neurolépticos
Manía aguda: Los antipsicóticos típicos fueron los primeros agentes antima-
níacos ecaces que hubo en la era moderna de la psicofarmacología. Antes de
la introducción del litio, los neurolépticos eran el tratamiento de elección para la
manía aguda. Su efecto antimaníaco parece estar vinculado con el bloqueo de
los receptores D
2
. Estos fármacos tienen algunas ventajas: su ecacia está bien
documentada y tienen una acción rápida, sobre todo para controlar la hiperac-
tividad. Pero lo preocupante es que la utilización de estas drogas está asociada
con efectos adversos, particularmente SEP y, a largo plazo, disquinesias tardías.
Más aún, los pacientes con trastorno bipolar parecen tener un riesgo mayor de
presentar estos efectos que los pacientes esquizofrénicos. Otra preocupación
con su uso es el riesgo de empeorar el componente depresivo de la enfermedad
bipolar. Aun así, se los continúa usando muy ampliamente, sobre todo cuando el
paciente que cursa un episodio maníaco presenta agitación, conducta violenta
o síntomas psicóticos. Cuando el paciente ya está recibiendo una dosis adecua-
da de un estabilizador del ánimo y está clínicamente mejor, se puede intentar
retirar el antipsicótico lentamente, y reinstaurarlo si reaparecen los síntomas.
Depresión bipolar: Aunque los neurolépticos no han demostrado ecacia an-
tidepresiva, son utilizados a menudo cuando el paciente con depresión bipo-
lar presenta síntomas psicóticos, pero mientras que los pacientes que cursan
un episodio maníaco se pueden beneciar con el uso de neurolépticos, la fase
depresiva puede empeorar con estas medicaciones.
Mantenimiento: El uso de antipsicóticos típicos es todavía bastante frecuen-
te en el tratamiento de mantenimiento de pacientes bipolares, ya que luego
de su indicación para el tratamiento de una manía aguda, en muchos casos
no son retirados. Pero la mayoría de los pacientes con trastorno bipolar, inclui-
dos los que tienen ciclado rápido, pueden ser estabilizados sin neurolépticos;
además, el uso de estas drogas en el tratamiento de mantenimiento presenta
varios inconvenientes: no hay estudios controlados que apoyen su ecacia, no
parecen tener ecacia en la prevención de síntomas depresivos, e incluso en
algunos pacientes el tratamiento de mantenimiento con neurolépticos puede
asociarse con la aparición de episodios depresivos, y quizás con el aumento de
la frecuencia del ciclado. Como ya se dijo, los pacientes con trastorno bipolar
parecen tener mayor riesgo de SEP y disquinesias tardías que los que sufren de
esquizofrenia. Por lo tanto, las guías de tratamiento sugieren, en general, que
129
Antipsicóticos
los antipsicóticos típicos deberían utilizarse aisladamente y solo durante la fase
aguda de la enfermedad.
Uso de antipsicóticos atípicos
Comparados con los antipsicóticos típicos, los atípicos tienen la ventaja de pro-
ducir con mucha menor frecuencia SEP y disquinesias tardías, tienen igual o ma-
yor ecacia que los típicos en el tratamiento de la manía aguda para combatir la
hiperactividad y la agitación, y, además, los atípicos tratan los síntomas nuclea-
res de la manía, sea que el paciente esté psicótico o no. Además, los antipsicó-
ticos atípicos parecen tener un efecto sobre el estado de ánimo independiente
del efecto antipsicótico, y hay varios mecanismos de acción de estas drogas que
podrían generar un efecto antidepresivo (bloqueo 5-HT
2A
, bloqueo α
2
, etc.).
Por los benecios que aportan, el lugar de los antipsicóticos atípicos en el tra-
tamiento del trastorno bipolar se ha establecido de manera veloz en estudios
controlados. En la actualidad, pese a que no pueden ser considerados como tra-
tamiento de primera línea, es razonable tener en cuenta la posibilidad de utili-
zarlos, solos o junto con estabilizadores del ánimo, en pacientes que no dejan de
ciclar, y además porque el 60% de los pacientes bipolares reporta una historia de
síntomas psicóticos (principalmente ideación delirante) que puede hacer difícil
el desentrañar si se trata de un trastorno bipolar severo, un trastorno esquizoa-
fectivo o una EF. A medida que los antipsicóticos atípicos emergen como estabi-
lizadores del humor, se los va ubicando en pasos más iniciales en los algoritmos
de tratamiento del trastorno bipolar en vez de retrasar su uso lo más posible e
intentar antes múltiples combinaciones de estabilizadores del ánimo.
Manía aguda: Al igual que lo que sucede con los antipsicóticos típicos, el efec-
to antimaníaco parece vincularse con el bloqueo de los receptores D
2
. La ase-
napina, el brexpiprazol (aún sin aprobación de la FDA para esta indicación), la
cariprazina (indicación aún no aprobada por la FDA), el aripiprazol, la olanzapi-
na, la paliperidona, la quetiapina y la risperidona han demostrado ecacia en
estudios controlados para el tratamiento de la manía aguda de tipo eufórico
y para la hipomanía, por lo que se encuentran entre las drogas de primera
elección para el tratamiento de estos cuadros. La clozapina, si bien es ecaz en
el tratamiento de los episodios maníacos agudos, debido a su riesgo hemato-
lógico queda reservada para pacientes resistentes que no han respondido a
otros antipsicóticos típicos ni atípicos ni a estabilizadores del humor.
Para los episodios hipomaníacos, los antipsicóticos atípicos que han demos-
trado ecacia son la asenapina, el aripiprazol, la olanzapina, la paliperidona, la
quetiapina y la ziprasidona.
Episodios con síntomas mixtos: Para su tratamiento han demostrado ecacia
la asenapina, la cariprazina, el brexpiprazol (indicación aún no aprobada por la
FDA), la olanzapina, la quetiapina, la risperidona y la ziprasidona, solas o en com-
binación con litio o antiepilépticos.
130
Antipsicóticos
Depresión bipolar: Varios de los antipsicóticos atípicos tienen mecanismos de
acción distintos de los de los antipsicóticos típicos y que en teoría podrían
generar un efecto antidepresivo. Entre ellos, se puede mencionar el bloqueo
5-HT
2A
, el agonismo 5-HT
1A
, el bloqueo α
2
y la inhibición de la recaptación I de
5-HT y NA (ver Tablas 7, 8 y 9).
La quetiapina (en dosis de, por lo menos, 300 mg/día) es, actualmente, el an-
tipsicótico atípico para el que se dispone de mayor evidencia acerca de su uti-
lidad en el tratamiento de la depresión bipolar, por lo que se la considera una
droga de primera línea. Otro antipsicótico atípico que demostró ecacia en el
tratamiento de la depresión bipolar es la lurasidona (20 a 60 mg/día, aunque
algunos pacientes pueden necesitar hasta 120 mg/día).
La olanzapina (asociada con inhibidores selectivos de la recaptación de sero-
tonina) está actualmente considerada como una droga de segunda línea, y
la olanzapina sola por el momento ha quedado relegada a una tercera línea
de tratamiento. Aparentemente las acciones antagonistas 5-HT
2C
sumadas a
la inhibición de la recaptación de 5-HT del ISRS parecen ser la base de la e-
cacia en esta indicación. Asimismo, la cariprazina (en dosis de 1,5 a 3 mg/día)
está considerada por la guía CANMAT como fármaco de segunda línea para el
tratamiento de la depresión bipolar aguda. El brexpiprazol también podría ser
ecaz, aunque aún no está aprobado por la FDA para esta indicación.
Mantenimiento: La quetiapina ha sido propuesta como droga de primera lí-
nea para el tratamiento de mantenimiento, siendo útil para la prevención de
todo tipo de episodios. Otros antipsicóticos que pueden ser ecaces son la
asenapina, el aripiprazol, la olanzapina (de segunda línea en la guía CANMAT)
y la risperidona (de segunda línea en la guía CANMAT, en preparados LAI). El
brexpiprazol y la cariprazina podrían ser ecaces, aunque aún no han sido
aprobados por la FDA para esta indicación. En cuanto al perl de pacientes que
parecen responder mejor al tratamiento de mantenimiento con olanzapina, se
caracterizan por presentar rasgos atípicos tanto en sus depresiones como en
las manías, a menudo tienen síntomas psicóticos incongruentes con el estado
de ánimo (actual o pasado). Si hay antecedentes familiares, tienden a ser de
trastornos psicóticos. Suelen tener síntomas residuales interepisódicos, pero
si se desarrolla un episodio completo presentan más manías que depresiones.
También es frecuente la comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos, par-
ticularmente con alcoholismo y consumo de sustancias. La risperidona, tanto
en su forma oral como inyectable de acción prolongada, ha demostrado e-
cacia como coadyuvante en el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar,
sobre todo en pacientes con un perl similar al que se describió para la olanza-
pina. Junto con el aripiprazol parecen ser dos antipsicóticos con utilidad prin-
cipalmente en la prevención de manías. La ziprasidona, por el momento, ha
demostrado ecacia como coadyuvante del litio o del ácido valproico.
131
Antipsicóticos
La clozapina resultó ecaz como coadyuvante de los tratamientos usuales en
pacientes bipolares o con trastorno esquizoafectivo refractarios a la adminis-
tración de ácido valproico, litio, carbamazepina, neurolépticos, combinacio-
nes de estos fármacos o terapia electroconvulsiva. Pero nunca es una droga de
primera elección debido al riesgo hematológico.
Depresión
En los últimos años ha crecido rápidamente la cantidad de evidencia sobre la
ecacia de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la depresión mayor.
Episodio depresivo mayor
En los pocos estudios que han evaluado la ecacia de antipsicóticos atípicos
como monoterapia en el tratamiento agudo de un episodio depresivo mayor,
se han visto resultados favorables para la quetiapina de liberación prolongada
en dosis de 150 y 300 mg/día, la sulpirida (150 a 300 mg/día) y la amisulprida
en dosis de 50 mg/día. Sin embargo, la quetiapina es la única que tiene datos
adecuados para apoyar su uso como monoterapia en el trastorno depresivo
mayor, ya que de los estudios con sulpirida y con amisulprida se pueden sacar
conclusiones limitadas debido al pequeño tamaño de las muestras y a la falta
de control con placebo. A pesar de que la monoterapia con quetiapina puede
tener un comienzo de acción rápido y puede ser tan efectiva como los antide-
presivos tradicionales, las guías de tratamiento no la recomiendan como un
tratamiento de primera línea, posiblemente debido a la preocupación por los
efectos adversos que surgen del uso de antipsicóticos de segunda generación
en comparación con la utilización de antidepresivos convencionales.
Depresión con síntomas psicóticos
Según el DSM-5, dentro de los criterios diagnósticos para un episodio depresi-
vo mayor se encuentra la presencia de ideas de autorreproche o culpa excesi-
va, y este dato semiológico, aunque puede ser considerado delirante, no cam-
bia el diagnóstico de episodio depresivo mayor, y el tratamiento sigue siendo
solo con un antidepresivo. Sin embargo, en algunos pacientes pueden apare-
cer síntomas psicóticos distintos, como otro tipo de ideas delirantes, o aluci-
naciones. Si las ideas delirantes son acordes al ánimo deprimido se habla de
“episodio depresivo mayor con síntomas psicóticos congruentes con el estado
de ánimo”, y el tratamiento continúan siendo solo los antidepresivos, al menos
como primer intento (si no hay mejoría, se agrega el antipsicótico). Si aparecen
alucinaciones o ideas delirantes no congruentes con el estado de ánimo está
estudiado que la respuesta a los antidepresivos solos o a los antipsicóticos so-
los es menor que a la combinación de ambos o a la TEC. Por esto, en este tipo de
episodio depresivo mayor se indica, desde el inicio, el tratamiento combinado
con antidepresivos y antipsicóticos. Los antipsicóticos atípicos, que tienen pro-
132
Antipsicóticos
bablemente efecto sobre el estado de ánimo pueden ser de gran utilidad en es-
tos cuadros, pero aún no está demostrado que sean ecaces como monoterapia
antidepresiva. La dosis de antipsicótico que se necesita suele estar por debajo
de la que es necesaria para el tratamiento de la EF, mientras que la dosis del an-
tidepresivo suele ser la dosis plena. Para los pacientes con buena evolución, una
vez que remitieron los síntomas psicóticos el antipsicótico se continúa por alre-
dedor de 4 meses y luego se puede intentar retirarlo lentamente (a lo largo de
otros 3 a 4 meses) y continuar solo con el antidepresivo. Si reaparecen los sínto-
mas psicóticos, se deberá reincorporar el antipsicótico y entonces sí continuarlo
indenidamente, junto con el antidepresivo. La utilización de medicamentos
que incluyen en su composición combinaciones jas de un antipsicótico y un
antidepresivo no permite regular la dosis antidepresiva y antipsicótica por se-
parado, y tampoco suspender el antipsicótico cuando los síntomas psicóticos
remitieron, exponiendo innecesariamente al paciente al riesgo de aparición de
disquinesias tardías (a las cuales los pacientes con trastornos afectivos parecen
ser más propensos que los esquizofrénicos).
Se puede utilizar cualquier antidepresivo, pero al combinarlos con antipsicó-
ticos es importante tener en cuenta las interacciones, sobre todo si se están
utilizando antidepresivos tricíclicos (ATC), cuya dosis probablemente deba ser
disminuida para evitar intoxicaciones. Si se utiliza un ATC, en general el efecto
anticolinérgico alcanza para corregir los SEP producidos por los antipsicóticos,
y si es necesario agregar un anticolinérgico central se debe tener cuidado con
la toxicidad (ver también Capítulo 2*).
Potenciación de antidepresivos
Los antipsicóticos atípicos en dosis relativamente bajas son ecaces como po-
tenciadores de los antidepresivos en la depresión unipolar sin síntomas psicó-
ticos. Como ya se ha mencionado, hay datos de la farmacología de los antip-
sicóticos atípicos que permiten predecir, desde la anidad por receptores, un
efecto antidepresivo (ver Indicación de antipsicóticos atípicos en depresión
bipolar). Estos datos se corroboran en ensayos clínicos controlados y abiertos
donde se ha observado la potenciación del efecto antidepresivo de distintos
ISRS (paroxetina, uoxetina, uvoxamina, sertralina, citalopram), venlafaxina y
bupropión con dosis estándar o bajas de distintos antipsicóticos atípicos. Una
explicación posible para la potenciación de los ISRS, a partir de lo observado
en animales de experimentación, sería que el bloqueo 5-HT
2A
producido por
los antipsicóticos atípicos daría origen a una cascada de eventos que reverti-
rían la disminución de la neurotransmisión NA que se produce luego de la ad-
ministración prolongada de ISRS (ver Mecanismo de acción de los ISRS). Otra
explicación de la potenciación podría estar vinculada al bloqueo adrenérgico
α
2
que producen algunos antipsicóticos atípicos, ya que este bloqueo lleva a
*Ver ebook “Antidepresivos”
133
Antipsicóticos
un aumento en la liberación de NA. Entre los antipsicóticos de segunda gene-
ración para los que se han realizado ensayos randomizados y controlados en
relación a este tema se encuentran la quetiapina de liberación extendida (en
dosis de 150 y de 300 mg/día), el aripiprazol (2 a 15 mg/día), la olanzapina y
la risperidona (1 a 2 mg/día). La olanzapina (6, 12 y 18 mg/día) fue estudiada
especícamente en combinación con uoxetina (50 mg/día) para la depresión
resistente. En diciembre de 2022 la FDA aprobó la cariprazina como tratamien-
to adyuvante a los antidepresivos en el tratamiento de pacientes adultos con
trastorno depresivo mayor. La misma se administra en una dosis inicial de 1,5
mg una vez al día, que puede aumentarse, en el día 15, a 3 mg una vez al día,
según la respuesta clínica y la tolerabilidad. La dosis máxima recomendada es
de 3 mg una vez al día.
Depresión con rasgos mixtos
Este cuadro fue incluido en el DSM-5, y se presupone que implica un riesgo
mayor de que el tratamiento con antidepresivos precipite hipomanías o ma-
nías. Por lo tanto, se preere usar otros medicamentos, entre ellos antipsicóti-
cos atípicos.
Excitación psicomotriz o agresión
En la excitación psicomotriz se puede utilizar el lorazepam por VO o IM en dosis
de 1 a 2 mg cada 1 a 2 horas según necesidad, o clonazepam 0,5 a 1 mg VO cada
2 a 4 horas, también según necesidad. En casos de mayor agitación la adminis-
tración del lorazepam puede realizarse cada 30 a 60 minutos, y en situaciones de
importante gravedad la administración puede ser a intervalos menores o por vía
IV. Las benzodiazepinas pueden acompañarse del uso de haloperidol 5 mg por
vía IM, que puede repetirse a los 20 o 30 minutos, y que es de elección cuando se
trata de un paciente psicótico. En este último caso, una vez que cedió la excita-
ción psicomotriz se continuará con el tratamiento correspondiente al trastorno
psicótico que se diagnostique. En pacientes esquizofrénicos excitados también
se pueden utilizar la ziprasidona o la olanzapina por vía IM.
Síndrome confusional (delirium)
En este cuadro se debe buscar y tratar la causa de base, que es siempre or-
gánica. Pero mientras se la encuentra o se la corrige, y si el paciente está
muy agitado y/o tiene síntomas psicóticos, se pueden agregar antipsicóticos
como tratamiento sintomático. Los antipsicóticos se utilizan con preferencia
a las benzodiazepinas, excepto cuando la causa del delirium es la abstinencia
a benzodiazepinas, barbitúricos o a etanol. Tampoco son aconsejables para
tratar el delirium de origen anticolinérgico, porque pueden empeorarlo. En el
caso del delirium tremens (por abstinencia de alcohol), si bien el tratamiento
134
Antipsicóticos
de elección son la benzodiazepinas (ver Capítulo 3*), cuando el paciente ex-
perimenta alucinaciones o ideas delirantes es necesario agregar algún antip-
sicótico. Tradicionalmente las drogas de elección fueron los antipsicóticos de
alta potencia (“incisivos”) debido a que no producen demasiada sedación, ni
son anticolinérgicos ni hipotensores (efectos todos que podrían empeorar el
delirium o dicultar la evaluación del paciente). Tampoco disminuyen tanto
el umbral convulsivo (estos pacientes son una población con predisposición),
pero su riesgo es la producción de SEP. El haloperidol en particular (y también
el bromperidol), presentan la ventaja de estar disponibles en formulaciones
líquidas y en inyecciones para uso en agudo. En los pacientes jóvenes pueden
utilizarse, por ejemplo, 2 a 5 mg de haloperidol por vía parenteral cada 30 a
60 minutos, según necesidad. En los ancianos, se pueden utilizar 0,5 mg dos
veces por día. Los antipsicóticos atípicos, como olanzapina, quetiapina, rispe-
ridona y ziprasidona tienen menos efectos secundarios a nivel extrapiramidal,
y en estudios pequeños parecen tener una ecacia similar a haloperidol. Si
se utilizó un antipsicótico típico y se decide que el tratamiento antipsicótico
debe continuar luego de la situación aguda, habrá que plantearse la posibili-
dad de recurrir a los antipsicóticos atípicos.
Trastorno neurocognitivo mayor (demencia)
Los individuos con demencia a menudo desarrollan síntomas neuropsiquiátri-
cos como agitación, agresión, ideas delirantes y alucinaciones, y varios de estos
síntomas, difíciles de controlar sin medicación, requieren del uso de fármacos
antipsicóticos, especialmente de segunda generación. Algunos ensayos que
evaluaron a los SGA en el tratamiento de la psicosis, agresión y/o agitación en
pacientes dementes sugieren un benecio clínico modesto, en algunos casos
contrarrestado por el peso de los efectos adversos. En el año 2005, algunas
agencias reguladores (entre ellas la FDA) emitieron anuncios en relación a un
pequeño, pero preocupante aumento en la mortalidad general en pacientes an-
cianos con demencia que recibían tratamiento con antipsicóticos de segunda
generación. Estas advertencias se basaban, principalmente, en los resultados
de un meta-análisis de 17 estudios, posiblemente debido a la baja tasa de pre-
sentación de los eventos y al tamaño pequeño de la muestra de cada ensayo.
El aumento del riesgo se evidenciaba de modo temprano, ya que los estudios
duraban entre 8 y 12 semanas, y las muertes se debían principalmente a eventos
cardiovasculares (como insuciencia cardíaca congestiva) e infecciosos (como
neumonías). Estudios posteriores sugirieron un riesgo similar para los antipsicó-
ticos de primera generación, por lo que en 2008 la FDA dio a conocer una adver-
tencia similar para los antipsicóticos típicos. Aún no se sabe si el riesgo continúa
con posterioridad al período temprano de tratamiento.
*Ver ebook "Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos"
135
Antipsicóticos
Lo que se aconseja, a partir de estos datos, es que para cada individuo con
demencia se consideren el riesgo y el benecio cuando se prescriben estos
fármacos, y que se limite su uso a situaciones en las que hay un signicativo
riesgo de dañarse a sí mismo o a otros o cuando los síntomas estén causando
un sufrimiento signicativo pese a la implementación de tratamientos alterna-
tivos. Además, las estrategias de utilización de antipsicóticos en la demencia
incluyen una titulación lenta de la dosis, el uso de la dosis efectiva mínima
posible, y la evitación de agentes con efecto anticolinérgico. La necesidad de
continuar con el tratamiento debe reevaluarse periódicamente.
Trastornos de la personalidad
Los antipsicóticos deben ser utilizados como último recurso en el tratamiento
de los trastornos de la personalidad. Los antipsicóticos atípicos, con su perl de
menor producción de SEP y su posible efecto sobre el estado de ánimo, hacen
que sea más fácil decidir probar con un antipsicótico en estos pacientes. Se los
puede utilizar principalmente en los trastornos de la personalidad graves. El
trastorno límite de la personalidad (TLP) es el trastorno de la personalidad más
común, que afecta aproximadamente al 2% de la población general. Muchas
de las indicaciones aprobadas para los antipsicóticos son similares a algunas de
las características principales del TLP; particularmente, las distorsiones cogniti-
vas y perceptuales, los síntomas afectivos, la irritabilidad y la agresión pueden
responder a los antipsicóticos, aunque en el TLP estos síntomas tienden a ser
transitorios y a estar fuertemente vinculados con la inestabilidad de las crisis
y el estado de ánimo del paciente. Se han realizado meta-análisis de ensayos
randomizados y controlados que encontraron que los antipsicóticos tenían
efectos clínicos grandes en el tratamiento de la impulsividad/agresión y de los
problemas interpersonales, efectos moderados a grandes para el tratamiento
de la desregulación afectiva (incluyendo ira inadecuada), efectos moderados
para el tratamiento de los síntomas cognitivo-perceptuales y efectos pequeños
a moderados sobre el funcionamiento global. Los antipsicóticos que han mos-
trado reducir los síntomas del TLP incluyen el aripiprazol (15 mg), el haloperidol
(5 mg), la olanzapina (5 a 10 mg), la quetiapina XL (150 mg) y la ziprasidona (20
a 80 mg). En particular, la quetiapina, en dosis de 150 a 300 mg/día, puede me-
jorar la sintomatología especíca del TLP (medida en base a la escala de Zanarini
–Zanarini Rating Scale for Borderline Personality Disorder–).
Debido a que los antipsicóticos son fármacos con bastantes efectos adversos,
si no se obtiene una respuesta, se deberá suspender ese tratamiento. En los
pacientes tratados con ecacia con un antipsicótico para una crisis aguda, se
aconseja que la necesidad de continuar con ese medicamento sea evaluada
después de tres a seis meses de uso, ya que una vez superada la crisis la medi-
cación podría no ser más necesaria. Los factores que pueden inuir en su con-
tinuación son la severidad de los síntomas, la frecuencia de las crisis y la grave-
136
Antipsicóticos
dad de la conducta durante una crisis. Los efectos adversos de la medicación,
así como la tolerabilidad global de la medicación para cada paciente, también
entran en juego en esta decisión sobre cuánto tiempo continuar el medica-
mento. Por otro lado, como la comorbilidad de los TLP con otros trastornos
como el trastorno bipolar es muy alta, es bastante frecuente que al menos por
este motivo los pacientes con TLP deban ser medicados con antipsicóticos o
con otros psicofármacos.
En el trastorno narcisista de la personalidad, los antipsicóticos podrían ser utili-
zados cuando aparecen ira y agresividad impulsiva, y/o alteraciones perceptivas.
Los datos son aún más limitados en lo que se reere a los trastornos de per-
sonalidad paranoide, esquizoide y esquizotípico, para los cuales en algunos
estudios se reportó la utilidad de antipsicóticos en dosis bajas.
Con respecto al trastorno antisocial de la personalidad, no hay hasta la fecha
ensayos clínicos sobre la ecacia de la farmacoterapia Los antipsicóticos po-
drían ser ecaces en el tratamiento de trastornos comórbidos con este trastor-
no de la personalidad.
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y espectro del TOC
La risperidona y el haloperidol han demostrado ecacia como potenciadores
de los ISRS o de la clorimipramina en el tratamiento del TOC. Para la olanzapi-
na y la quetiapina los estudios arrojaron resultados variables. El aripiprazol ha
sido poco estudiado, pero los resultados de esos pocos estudios son alentado-
res. Se debe recordar que para algunos antipsicóticos atípicos se ha reportado
la exacerbación de síntomas de TOC entre los efectos adversos (ver Efectos
adversos de los antipsicóticos atípicos).
Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
La risperidona en dosis de 0,5 a 1,5 mg/día ha demostrado utilidad como co-
adyuvante en el tratamiento del TAG resistente. Como tratamiento en mono-
terapia, se han realizado estudios con olanzapina, risperidona y quetiapina.
Los datos disponibles sobre la olanzapina y la risperidona son demasiado limi-
tados como para sacar conclusiones. La monoterapia con quetiapina parece
ser ecaz de manera similar a los antidepresivos en la reducción de los sínto-
mas del TAG, pero su ecacia debe balancearse con su menor tolerabilidad.
Trastorno por estrés postraumático (TEPT)
Los antipsicóticos atípicos pueden tener alguna utilidad en el tratamiento del
TEPT resistente; se los utiliza frecuentemente como terapia coadyuvante en el
tratamiento del TEPT. Pero solo se han publicado un número limitado de ensa-
137
Antipsicóticos
yos clínicos randomizados, a doble ciego, controlados con placebo, utilizando
risperidona y olanzapina, con resultados mixtos.
Discapacidad intelectual con descontrol conductual
Se los utiliza con bastante frecuencia, a pesar de que hay pocos datos prove-
nientes de estudios controlados. Los antipsicóticos pueden producir acatisia y
empeorar la agitación, por lo que se los debe utilizar en dosis muy bajas.
Síndrome de gilles de la tourette
Tradicionalmente se han utilizado el haloperidol y la pimozida, en dosis pro-
medio de 4 y 11 mg/día respectivamente. Sin embargo, ahora se reconoce que
en la mayoría de los pacientes los riesgos de la pimozida no superan los bene-
cios. El haloperidol se comienza a utilizar con dosis muy bajas (0,5 a 1 mg/día)
y se aumenta lentamente. Con respecto a los antipsicóticos atípicos, parecen
ser útiles el aripiprazol y la risperidona.
Trastornos del espectro autista
La risperidona y el aripiprazol se utilizan en niños y adolescentes para tratar la
irritabilidad, incluyendo síntomas de heteroagresión, autoinjurias, arrebatos
de ira y cambios rápidos del humor.
Otras indicaciones
Los bloqueantes D
2
son potentes antieméticos. Además, el droperidol, que tie-
ne T1/2 muy corta, se utiliza para la neuroleptoanalgesia. También se puede
utilizar antipsicóticos para controlar los movimientos coreoatetósicos de en-
fermedades como la enfermedad de Huntington o el hemibalismo. La cloza-
pina se podría utilizar para tratar disquinesias inducidas por L-dopa, pero está
limitada por los efectos adversos hematológicos. La clorpromazina se utiliza,
a veces, para el hipo intratable. Aunque reportes de casos y estudios preli-
minares han sugerido un papel para algunos antipsicóticos atípicos (como la
olanzapina) en el tratamiento de la anorexia nerviosa, los estudios controlados
no han demostrado benecios signicativos. Por lo tanto, se considera que se
necesitan más estudios de calidad para poder evaluar este enfoque.
En pacientes con conductas adictivas y patología dual podrían ser ecaces la
clozapina, la olanzapina, la quetiapina y la risperidona.
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