Antidepresivos
Gabriela Jufe
Irene Elenitza
Gabriela Jufe
Médica especialista en Psiquiatría.
Directora del Curso Superior de Psicofarmacología Clínica,
ISFP, APSA.
Ex Directora del Hospital de Emergencias Psiquiátricas T. de
Alvear (GCABA).
Master in Psychopharmacology (Neuroscience Education
Institute, USA).
Co Directora del Curso Centralizado de Psicofarmacología
para residentes (GCBA).
Integrante del Consejo de Redacción de Vertex Revista
Argentina de Psiquiatría.
Irene M. Elenitza
Médica Especialista en Psiquiatría.
Ex subdirectora del Hospital de Emergencias Psiquiátricas T.
de Alvear (GCABA).
Subdirectora del Curso Superior de Psicofarmacología Clínica,
ISFP, APSA.
Integrante del Comité de Redacción de Vertex Revista
Argentina de Psiquiatría.
Docente del Curso Centralizado de Psicofarmacología para
residentes del GCABA.
ÍNDICE
Coordinación de edición: Carolina Pangas - editorial@polemos.com.ar
Diseño y diagramación: D.I. Pilar Diez- mdpdiez@gmail.com
Imágen de tapa / interior: Foto de blisters usados, pastillas y capsulas de drobotdeanen - www.freepik.es
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Presentación
Antidepresivos
1. Inhibidores de la recaptación / bloqueantes
de receptores
2. Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS)
3. Inhibidores selectivos de la recaptación de
NA (ISRNA)
4. Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT
y NA (ISRSNA)
5. Inhibidores selectivos de la recaptación de DA y NA
6. Estimulantes de la recaptación de 5-HT Tianeptina
7. Bloqueantes de los receptores 5-HT2A, 5-HT3 Y α2
8. Bloqueantes del receptor α2, α1, 5-HT2A y 5-HT3
9. AgonistaS MT1 Y MT2/ Bloqueantes 5-HT2C
ÍNDICE
10. Inhibidores selectivos de la recaptación de
5-HT/Agonistas parciales de receptores 5-HT1A
(ISRSAP)
11. Inhibidores selectivos de la recaptación I de
5-HT/ agonistas parciales de receptores 5-HT1A
/bloqueantes de receptores 5-HT3
12. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Nuevas vías de investigación en antidepresivos
Indicaciones de los antidepresivos
Otros trastornos
Bibliografía general
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Este nuevo ebook reproduce el capítulo 2 dedicado a los antidepresivos,
correspondiente a la quinta edición (2023) de Psicofarmacología Práctica, una
obra de referencia tanto para los profesionales en formación, como de orien-
tación clínica imprescindible para la prescripción psicofarmacológica racional.
Los antidepresivos no han sido ajenos a los avances de la psicofarmacolo-
gía en general, en la que el desarrollo de drogas ha ido evolucionando desde
un proceso basado en el descubrimiento casual hasta un diseño molecular
que apunta a sitios especícos de acción en el SNC (por ejemplo, estimular o
bloquear determinados receptores). El objetivo de este desarrollo fue obtener
ecacia antidepresiva evitando, al mismo tiempo, las acciones sobre otros
mecanismos que pudieran mediar efectos adversos.
Cada nuevo antidepresivo agrega algo a las herramientas disponibles para el
tratamiento de la depresión. Aunque aún no tengamos un antidepresivo “per-
fecto” que sea seguro y ecaz para todos los pacientes, la gran variedad de
compuestos nos provee de opciones adicionales y de exibilidad para selec-
cionar el mejor abordaje posible para cada caso.
El futuro próximo se basará en el hallazgo de determinantes biológicos de la
depresión que den lugar al diseño de tratamientos farmacológicos individua-
lizados.
Esto signica, además, identicar drogas con un inicio de acción antidepresiva
más rápido, que permitan la recuperación funcional del paciente y que posean
un bajo perl de efectos adversos.
Editorial Polemos agradece a la Dra. Gabriela Jufe y a la Dra. Irene Elenitza, por
permitir la difusión de este nuevo y signicativo aporte perteneciente a su
reciente obra: Psicofarmacología Práctica, quinta edición.
PRESENTACIÓN
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ANTIDEPRESIVOS
Introducción
Una gran cantidad de compuestos fue desarrollada para tratar la depresión;
como se explicó en el capítulo anterior, se los continúa llamando antidepre-
sivos a pesar de que la mayoría de ellos se utiliza en el tratamiento de otros
trastornos como el de pánico u otros trastornos de ansiedad. Los primeros an-
tidepresivos fueron los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO) y
los antidepresivos tricíclicos (ATC). A estas drogas se las continúa englobando
bajo el nombre de “antidepresivos tradicionales o clásicos”. Estos antidepresi-
vos demostraron ser ecaces en alrededor de un 70% de los pacientes depri-
midos (ATC e IMAO), tener una latencia para la aparición del efecto terapéu-
tico de entre 2 y 6 semanas (ATC e IMAO), ser peligrosos en sobredosis (ATC
e IMAO) y presentar numerosos efectos adversos por bloqueo de receptores,
principalmente histaminérgicos H1, colinérgicos M1 y adrenérgicos α1 (ATC).
Estas drogas, además, son cardiotóxicas (ATC), descienden el umbral convul-
sivo (ATC) y presentan numerosas y peligrosas interacciones con otras drogas
(ATC e IMAO) y con los alimentos (IMAO). Los antidepresivos no han sido aje-
nos a los avances de la psicofarmacología en general, en la que el desarrollo de
drogas ha ido evolucionando desde un proceso basado en el descubrimiento
casual (como se descubrieron los primeros ATC y los IMAO) hasta un diseño
molecular que apunta a sitios especícos de acción en el SNC (por ejemplo,
estimular o bloquear determinados receptores). El objetivo de este desarro-
llo fue obtener ecacia antidepresiva evitando, al mismo tiempo, las acciones
sobre otros mecanismos que pudieran mediar efectos adversos. Por lo tanto,
lo que se logró con los nuevos antidepresivos es un grupo heterogéneo de
drogas que, en general:
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Antidepresivos
■ No tienen más ecacia que los antidepresivos clásicos.
■ No tienen menor latencia que los antidepresivos clásicos. Pero hay molé-
culas de reciente desarrollo que presentan un inicio más rápido de acción
antidepresiva.
■ Son más seguros en sobredosis.
■ Presentan menos efectos adversos por bloqueo α1, M1 y H1.
■ No son cardiotóxicos, si bien algunos modican la actividad eléctrica car-
díaca (prolongación del intervalo QTc) incrementando el riesgo de apari-
ción de arritmias.
■ No tienen tanta incidencia sobre el umbral convulsivo.
■ No presentan tantas interacciones peligrosas.
Así, aunque estas drogas no probaron ser más ecaces que las clásicas en el
tratamiento de la depresión mayor, han demostrado ser particularmente útiles
para los pacientes que no pueden tolerar o no han respondido a los agentes
tradicionales, ya que ofrecen ventajas como mecanismos de acción alternativos
y distintos perles de efectos adversos. Cada nuevo antidepresivo agrega algo
a las herramientas disponibles para el tratamiento de la depresión. Aunque aún
no tengamos un antidepresivo “perfecto” que sea seguro y ecaz para todos los
pacientes, la gran variedad de compuestos nos provee de opciones adicionales
y de exibilidad para seleccionar el mejor abordaje posible para cada caso.
El futuro próximo se basará en el hallazgo de determinantes biológicos de la
depresión que den lugar al diseño de tratamientos farmacológicos individua-
lizados. Esto signica, además, identicar drogas con un inicio más rápido de
acción antidepresiva, que permitan la recuperación funcional del paciente y
que posean un bajo perl de efectos adversos.
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos
El mecanismo de acción de los antidepresivos (y de los psicofármacos en ge-
neral) continúa siendo bastante misterioso. En la década de los 70, cuando
los únicos antidepresivos disponibles eran los ATC y los IMAO, se postuló la
“hipótesis monoaminérgica de las depresiones”, según la cual la depresión se-
ría consecuencia de una disminución en la biodisponibilidad de aminas (no-
radrenalina, serotonina y/o dopamina) en el SNC. Para comprenderla, hay que
partir de pensar que la arquitectura de los sistemas de neurotransmisión mo-
noaminérgica en el cerebro se basa en la síntesis de neurotransmisores en un
número limitado de núcleos del tallo cerebral cuyas neuronas se proyectan de
manera amplia en el cerebro y, en el caso de la serotonina (5-HT) y la noradre-
nalina (NA), también en la médula espinal. La NA se sintetiza en una serie de
núcleos de los cuales el más grande es el locus coeruleus, la 5-HT se sintetiza
principalmente en los núcleos del rafe, y la dopamina (DA) en la substantia
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Antidepresivos
nigra y en el área tegmental ventral. A través de sus extensas proyecciones,
estos neurotransmisores alcanzan un gran número de neuronas blanco en la
corteza cerebral, los ganglios basales, el sistema límbico, el tallo cerebral, etc.,
donde interactúan con diversos receptores para regular una amplia variedad
de procesos (como la vigilia, la atención, el procesamiento sensorial, las emo-
ciones, las funciones cognitivas). De acuerdo a la teoría monoaminérgica se
pensó, entonces, que los IMAO funcionaban como antidepresivos porque al
bloquear a la MAO no le permitían destruir a las monoaminas, lo cual las hacía
acumularse, y que los ATC, al inhibir la bomba de recaptación neuronal de ami-
nas también provocaban un aumento de la concentración de estas en el espa-
cio sináptico. Por cualquiera de estos mecanismos, la acumulación de aminas
supuestamente revertía el décit previo y mejoraba la depresión. Pero luego
fueron apareciendo datos que no apoyaban esta teoría, como la observación
de que otras drogas que inhiben la recaptación I de aminas (por ejemplo, la co-
caína) no tienen efecto antidepresivo, o que la inhibición de dicha recaptación
es una acción inmediata, pero el efecto antidepresivo tarda de 2 a 6 semanas
en aparecer. Reforzando estos datos, con el tiempo fueron surgiendo otros
fármacos que llegan a producir efecto antidepresivo (también con semanas
de latencia) sin inhibir la recaptación I de aminas (por ejemplo, la mianserina,
la mirtazapina o la agomelatina).
Esto hizo pensar que en la mediación de los efectos antidepresivos de las dro-
gas podían intervenir cambios en la sensibilidad de los receptores, lo que dio
origen a la “hipótesis de la sensibilidad de receptores” como explicación del
mecanismo de acción antidepresiva. Esta hipótesis postula que con la admi-
nistración crónica de los antidepresivos se produce una alteración en la sensi-
bilidad de varios receptores, y que esto se correlacionaría directamente con la
acción antidepresiva. Con respecto al sistema noradrenérgico, se observó que
la administración crónica de varios antidepresivos químicamente distintos
puede disminuir la densidad de los receptores β adrenérgicos y/o la capacidad
de respuesta del sistema de adenililciclasa acoplado a los mismos; que la utili-
zación crónica (2 semanas) de IMAO en ratas se asocia con una reducción del
número de receptores β1, que se acompaña de una disminución de la activa-
ción de la adenililciclasa por la NA. Muchos antidepresivos también producen
una regulación cuesta abajo (down regulation) de los receptores β2. Estos cam-
bios han sido pensados como fenómenos adaptativos, y el tiempo que tardan
en producirse coincide con el tiempo que tarda en aparecer el efecto antide-
presivo. También es interesante la observación de que otros dos tratamientos
antidepresivos no farmacológicos (la terapia electroconvulsiva –TEC– y la de-
privación de sueño REM) también disminuyen los receptores β en el cerebro
de animales, y más rápidamente que los fármacos antidepresivos. Pero esta
hipótesis también se encuentra con varios problemas, como, por ejemplo, la
falta de regulación cuesta abajo de los receptores β en varias áreas cerebrales
que tienen inervación noradrenérgica.
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Antidepresivos
Con respecto al sistema serotonérgico, se observó que los ATC (y también los
ISRS y los IMAO) también parecen alterar el número y/o la función de los recep-
tores serotonérgicos en varias regiones cerebrales. Hay numerosos subtipos
de estos receptores, y todavía no está claro cuál o cuáles de ellos están princi-
palmente involucrados en el mecanismo de acción de los antidepresivos, pero
sí se sabe que son importantes los 5-HT2 y los 5-HT1A. Luego del tratamiento
antidepresivo crónico se ha detectado que parece haber un aumento de la
actividad en los receptores 5-HT1A en varias regiones del cerebro (por ejemplo,
en el hipocampo) sin que haya alteraciones consistentes en la densidad de los
mismos, lo que sugiere que habría un aumento del acople de los receptores
con los sistemas generadores de segundos mensajeros. Además, la adminis-
tración crónica de antidepresivos en ratas disminuye el número de receptores
5-HT2 cerebrales. En realidad, varios antidepresivos son mucho más potentes
para disminuir los receptores 5-HT2 que los β (posiblemente la excepción sea
la desipramina). Pero como la TEC produce un aumento en la densidad de los
receptores 5-HT2 corticales en ratas, no se pueden relacionar claramente las
propiedades antidepresivas de los fármacos con una disminución en el núme-
ro de receptores 5-HT2. Por todo esto, actualmente los cambios en el número
de receptores son vistos como correlatos de la administración a largo plazo de
un antidepresivo, y no como mecanismos de acción, ya que no hay ninguna
teoría convincente que explique cómo la regulación de los receptores a mo-
noaminas podría tener efecto sobre los trastornos del humor.
Por otra parte, se ha observado que la inhibición de la recaptación de ami-
nas tiene efecto no solo sobre los receptores, sino también sobre la velocidad
de descarga (ring) de las neuronas. Por ejemplo, los ISRS inhiben la recapta-
ción I de 5-HT, lo que genera un aumento de la concentración de 5-HT en el
espacio sináptico, que produce una mayor activación de los autorreceptores
5-HT1A. Como consecuencia se abren los canales de potasio y se produce una
hiperpolarización del medio intracelular que enlentece el ritmo de marca-
pasos de las neuronas serotonérgicas. Como la liberación de 5-HT desde los
axones es directamente proporcional a la velocidad de descarga de las neu-
ronas serotonérgicas, la disponibilidad sináptica de 5-HT no puede aumentar
marcadamente luego de la administración aguda de un ISRS, sino que más
bien disminuye. Los autorreceptores 5-HT1A se subsensibilizan en un lapso de
alrededor de dos semanas, y esta subsensibilización permite recuperar la ac-
tividad de ring de las neuronas serotonérgicas en presencia de un bloqueo
continuado de la recaptación I. El tiempo que tardan en desarrollarse estos
eventos es congruente con la aparición del efecto terapéutico de los ISRS en
la depresión mayor, y algunos estudios muestran que el pindolol (que además
de bloqueante β es bloqueante 5-HT1A) podría disminuir el tiempo de latencia
de los ISRS (ver más adelante Latencia de los antidepresivos para el tratamien-
to de un episodio depresivo mayor). La desensibilización del receptor 5-HT1B,
que normalmente ejerce un feed-back negativo sobre la liberación de 5-HT,
9
Antidepresivos
también contribuye al aumento de la disponibilidad sináptica de este neuro-
transmisor. Al administrar un antidepresivo inhibidor de la recaptación I de NA
también se produciría una disminución del ring de las neuronas noradrenér-
gicas del locus coeruleus. Pero si el mecanismo de acción de un antidepresivo
se produjera a través de la disminución del ring neuronal, la mirtazapina no
debería ser ecaz, porque no tiene efecto sobre la recaptación de aminas, sino
que actúa primariamente bloqueando los autorreceptores y aumentando, de
esta manera, tanto la liberación de neurotransmisores como el tono neuronal.
Y la mirtazapina sí tiene efecto antidepresivo.
Además, a pesar de las complicadas teorías que se han elaborado acerca de
cómo la inhibición de la recaptación I de 5-HT podría estar relacionada con
el efecto antidepresivo, la aparición de la tianeptina ha hecho que todo deba
volver a ser explicado (ver Mecanismo de acción de la tianeptina). La tianep-
tina parece ser tan ecaz como la mayoría de los antidepresivos, pero su me-
canismo de acción es estimular la recaptación I de 5-HT, o sea que, teniendo
un mecanismo de acción inicial completamente opuesto al de los ISRS, pare-
ce llegar a producir un efecto antidepresivo similar. Nuevamente han surgido
teorías que intentan explicar este dato, pero parece ya bastante evidente que,
en denitiva, es poco lo que se puede asegurar todavía sobre el mecanismo
de acción antidepresiva.
A lo largo de los últimos años, el foco de las investigaciones se desplazó desde
las drogas con acción principalmente sobre la 5-HT, la NA y la DA, hacia otros
sistemas de neurotransmisión. Entre los más estudiados se pueden destacar
el glutamatérgico, el gabaérgico, las vías de modulación de receptores opioi-
des y mediadores de inamación. Además, estos mecanismos alternativos de
acción antidepresiva parecen cambiar el curso tradicional del tratamiento al
brindar un alivio sintomático rápido (en horas), comparativamente con el res-
to de los antidepresivos (4 a 6 semanas).
El sistema de neurotransmisión glutamatérgico cobró fuerte protagonismo.
Hay abundante evidencia de la participación del glutamato en la siopatolo-
gía de los trastornos del estado de ánimo. Están en estudio moléculas antago-
nistas de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y moduladores glutama-
térgicos con acción antidepresiva.
En la búsqueda de moléculas antidepresivas con un inicio más rápido de ac-
ción, uno de los desarrollos más importantes en el campo de los trastornos
del estado de ánimo de los últimos años, y que podría cambiar la compren-
sión actual del tratamiento con drogas antidepresivas, es el descubrimiento
de la aparición de un rápido efecto antidepresivo luego de la infusión IV o
aplicación intranasal de dosis subanestésicas de un antagonista de los recep-
tores NMDA (ketamina). El estudio del mecanismo de acción de la ketamina
ha despertado sumo interés. Las investigaciones revelan que una única dosis
de ketamina induce, a las pocas horas de su administración, cambios en la ex-
citabilidad cortical a través de la inhibición de interneuronas gabaérgicas y la
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Antidepresivos
activación de receptores glutamatérgicos AMPA. Los antagonistas del recep-
tor NMDA activan vías de señalización intracelular que dan por resultado cam-
bios en la neuroplasticidad cerebral (por ejemplo, aumento en la densidad de
espinas dendríticas). Se presume, además, que estas moléculas podrían tener
acción sobre mediadores proinamatorios. Las citoquinas activan la vía de
señalización de la quinurenina, precursora de compuestos bioactivos como
el ácido quinurenínico y el ácido quinolínico. Diferentes estudios revelan una
desregulación en la proporción de ácido quinolínico/ácido quinurenínico en
el LCR de pacientes depresivos con antecedentes de intentos de suicidio, en
comparación con pacientes sin estos antecedentes, o con sujetos controles
sanos. Hallazgos preclínicos recientes muestran que el ácido quinurenínico y
el ácido quinolínico tienen acción antagonista y agonista de los receptores
NMDA, respectivamente. A partir de estos hallazgos se comenzó a investigar
el potencial efecto antisuicida de la ketamina al contrarrestar los efectos de
ciertos metabolitos de la quinurenina. Estos descubrimientos amplían la com-
prensión acerca de la patogénesis de la depresión, así como también el acceso
a novedosas alternativas de tratamiento, especícamente en pacientes refrac-
tarios al tratamiento estándar. Al momento actual, la ketamina no se encuen-
tra disponible como opción terapéutica en la práctica clínica.
El sistema gabaérgico interactúa con diferentes sistemas (5-HT, NA y eje hipo-
tálamo-hipóso-adrenal –HPA–) implicados en la siopatología de la depre-
sión, la regulación de la plasticidad neuronal, la resiliencia y la neurogénesis. El
receptor gabaérgico GABA-A es el receptor inhibitorio más abundante a nivel
del SNC, y sus alteraciones funcionales están asociadas con la aparición de de-
presión y de ansiedad. En pacientes depresivos existe una pérdida funcional de
la eciencia de sitios gabaérgicos extrasinápticos, implicados en la inhibición
de neuronas glutamatérgicas a nivel de la corteza prefrontal y el hipocampo.
Estos sitios gabaérgicos extrasinápticos juegan un rol en la siopatología de la
depresión, especícamente en la depresión postparto.
El tiempo de latencia (entre las acciones farmacológicas iniciales y la aparición
del efecto terapéutico) de los antidepresivos parece estar signado por la pues-
ta en marcha de múltiples fenómenos de neuroplasticidad intracelular me-
diados por la activación/inhibición de cascadas intracelulares de señalización.
Hoy el interés está fuertemente focalizado en las modicaciones de la expre-
sión genómica disparadas por los antidepresivos, ya que parecen ser las ac-
ciones más importantes de estas drogas. En los últimos años se ha podido
apreciar que cualquier modelo que se proponga para las acciones de los anti-
depresivos (y también de los estabilizadores del ánimo y de los antipsicóticos)
debe dar cuenta de su particular perl temporal de acción, y los patrones de
efectos que requieren esta prolongada administración de droga sugieren mo-
dicaciones a nivel genómico. La cuestión es dilucidar qué genes son relevan-
tes y cuál es el efecto de aumentar o disminuir los niveles de las proteínas que
ellos codican. Por ejemplo, el aumento de la neurogénesis en áreas cerebra-
11
Antidepresivos
les como el hipocampo es considerado uno de los principales caminos hacia
el efecto nal de los antidepresivos. También se ha demostrado que la admi-
nistración de ATC modula, entre otras cosas, la expresión del gen del receptor
a glucocorticoides, la expresión del gen de la proteína G y la transcripción del
gen de la proteína CREB (cAMP response element binding). Los cambios en la
expresión genómica inducidos por todos los antidepresivos probablemente
estén mediados por efectos convergentes de diferentes cascadas a partir de
distintos mecanismos de acción iniciales o inmediatos, y constituirían lo que
se denomina la “vía nal común” de acción de los antidepresivos.
A continuación se mencionan algunas de las cascadas de señalización intrace-
lular que parecen estar ligadas, no solo a la siopatología de la depresión, sino
también al mecanismo de acción de drogas antidepresivas.
■ cAMP/PKA/CREB: niveles elevados de monoaminas activan receptores es-
pecícos acoplados a la proteína G (subunidad α), que estimula a su vez a la
adenililciclasa (AC) y al pasaje de ATP a AMPc. Esto conduce a la activación
de la proteinkinasa A (PKA) que fosforila proteínas efectoras involucradas
con la reorganización del citoesqueleto y con factores de transcripción.
La proteína CREB (cAMP response element binding), sustrato de la fosfori-
lación de la PKA, es el factor de transcripción responsable de la expresión
del BDNF (factor neurotróco derivado del cerebro). El BDNF se une a su
receptor TrkB, desencadenando la activación de 3 cascadas intracelulares:
la ERK/MAPK (kinasa regulada extracelular/proteinkinasa activada por mi-
tógeno), la fosfolipasa C/inositol trifosfatasa y la fosfatidil inositol kinasa 3.
Esta cascada de eventos intracelulares culmina en la traslocación nuclear
de factores de transcripción y en la activación de genes relacionados con
fenómenos de neuroplasticidad. Los antidepresivos administrados en for-
ma crónica incrementan la actividad en áreas especícas del SNC de la AC,
de la proteína CREB, del BDNF y su receptor TrkB.
■ Wnt/Fz/Dvl7GSK-3β: esta cascada participa en eventos de neuromodu-
lación, de formación sináptica y en la reorganización del citoesqueleto. La
proteína Wnt se une a un receptor de la familia Frizzeld, que inactiva a una
proteinkinasa denominada GSK-3 β, mediante su fosforilación. Esta fosforila-
ción permite la traslocación del factor de transcripción β-catenina del citosol
al núcleo celular para la transcripción de genes especícos. La inhibición de
GSK-3 parece mitigar síntomas depresivos y síntomas psicóticos, por lo cual
se presume que moléculas inhibitorias de esta proteinkinasa podrían con-
vertirse en promisorios agentes antidepresivos, tanto en la depresión bipolar
como en la unipolar con síntomas psicóticos. La administración crónica de
venlafaxina y uoxetina incrementa la fosforilación de GSK-3 β.
■ mTOR: es una serina/treonina proteinkinasa que juega un rol fundamental
en el metabolismo y en el crecimiento celular. Está vinculada con el meca-
nismo de acción de antidepresivos de acción rápida (agentes con efecto
sobre receptores AMPA, antagonistas de receptores NMDA y colinérgicos
12
Antidepresivos
muscarínicos). La ketamina antagoniza receptores NMDA postsinápticos,
aumentando rápidamente la liberación de glutamato, que, a su vez, es-
timula los receptores AMPA. La ketamina, una hora luego de su infusión,
estimula la fosforilación de mTOR, p70 S6 kinasa (p70S6K), y de la proteí-
na de unión 4E. Todas estas proteínas estimulan la transcripción de genes
involucrados en la sinaptogénesis en un lapso de tiempo que coincidiría
con el inicio de su acción antidepresiva. En conclusión, las investigaciones
en este campo muestran que la activación de la vía mTOR a través de vías
de señalización de segundos mensajeros, como, por ejemplo, MAPK/ERK y
PI3K, sería la mediadora de la acción antidepresiva de la ketamina.
■ eEF2K/CAMKIII: parece que un inicio rápido de acción antidepresiva se re-
laciona con la desfosforilación (desactivación) de una kinasa denominada
factor 2 de elongación eucariótica (eEF2K)/proteinkinasa calcio-calmoduli-
na tipo III (CAMK III). La desactivación de eEF2K suprime la inhibición tónica
sobre la traslación del BDNF en el hipocampo, e incrementa los niveles de
este factor neurotróco, con la consecuente aparición de cambios neuro-
plásticos celulares.
Mecanismo de acción inmediato de los antidepresivos
A pesar de que se habla de una “vía nal común” y que esta tenga probable-
mente que ver con las modicaciones en la expresión genómica de las neuro-
nas, es evidente en la clínica que no todos los pacientes responden a todos los
antidepresivos. Por lo tanto, es importante conocer cuál fue el puntapié inicial
que disparó la cascada de eventos que culmina en la vía nal común, porque
hay pacientes que no responden a un antidepresivo noradrenérgico y sí a uno
serotonérgico o uno dual, y viceversa. Además, conocer el mecanismo de ac-
ción inmediata de los antidepresivos nos servirá para:
■ predecir muchos de los efectos adversos y de las interacciones que tendrán
estos fármacos, y
■ clasicar a los antidepresivos.
Relación entre el mecanismo de acción inmediato de los anti-
depresivos y los efectos terapéuticos y adversos
Los antidepresivos producen diversas acciones inmediatas a nivel neuronal.
Algunas de estas acciones serán responsables del inicio de eventos que lle-
varán, en forma alejada en el tiempo, a que aparezca el efecto antidepresivo.
Pero esas mismas u otras acciones también producirán efectos inmediatos,
que se manifestarán como efectos adversos o terapéuticos (aunque no sean el
efecto antidepresivo, sino, por ejemplo, el de inducir el sueño o mejorar el ape-
tito). Ya se ha mencionado que es bastante poco lo que se puede asegurar con
respecto al efecto a largo plazo de los antidepresivos, pero, a nivel de efectos
inmediatos, se puede establecer cierta correlación entre la capacidad de estas
13
Antidepresivos
drogas de bloquear o estimular ciertos receptores o enzimas pertenecientes
a determinados sistemas neurotransmisores y las consecuencias clínicas que
esto genera. Los antidepresivos producen bloqueo de algunos receptores,
y también inhiben la recaptación I de varios neurotransmisores. Al inhibir la
recaptación de algún neurotransmisor, aumentará la concentración de este
en la biofase, por lo que el antidepresivo terminará comportándose como un
agonista indirecto de los receptores a los que se una ese neurotransmisor. A
continuación se irán describiendo las consecuencias clínicas de los bloqueos
y de los agonismos mencionados (Tablas 1 y 2), y cuando se desarrolle cada
antidepresivo se mencionará sobre qué sitios actúa. Combinando todos estos
datos, se podrá deducir qué perl de efectos terapéuticos y adversos presen-
tará cada una de las drogas.
Tabla 1. Principales efectos resultantes del bloqueo de receptores y enzimas para
neurotransmisores
Bloqueo Efecto clínico
5-HT1D ↑ liberación de 5-HT, ↑ funciones cognitivas
5-HT2A
AD, ansiolítico, ↓ síntomas negativos de la esquizofrenia, ↑ funciones cognitivas,
↓ SEP, aumento de la fase IV del sueño (profundo, reparador), mareos, sedación,
confusión
5-HT2C AD, ↑ apetito y peso, ↓ inquietud motriz, sedación
5-HT3
Antiemético, ↑ funciones cognitivas, ↑ actividad noradrenérgica, colinérgica y gluta-
matérgica
5-HT7
↑ liberación 5-HT, control ritmos circadianos, ↓ insomnio, ↑ funciones cognitivas,
¿ansiolítico?, ¿AD?
α1Sedación, hipotensión ortostática, taquicardia reeja, congestión nasal, mareos
α2Posible efecto AD, ↑ vigilancia, disfunción sexual, priapismo
H1Sedación, ↑ peso, potenciación de depresores centrales, confusión, hipotensión
M1
Sequedad bucal, visión borrosa, constipación, taquicardia, ↑ presión intraocular,
retención urinaria, trastornos cognitivos, delirium
Canales rápidos
de Na+Retardo en la repolarización (producción de arritmias, convulsiones y delirium)
Recaptación I
de NA
AD, insomnio, temblor, inquietud, taquicardia, sudoración, hipertensión arterial,
constipación, sequedad bucal, disfunción eréctil y eyaculatoria
Recaptación I
de 5-HT
AD y anti-obsesivo, trastornos GI, disfunción sexual, cefaleas, acatisia, ↓ apetito,
efectos variables sobre la ansiedad, insomnio
Recaptación I
de DA
AD, activación PM, antiparkinsoniano, empeoramiento de psicosis, estimulación
sexual, activación de las vías de recompensa
MAO AD, ↓ TA (↑ TA por interacción con alimentos ricos en tiramina)
NOS Disfunción sexual
NMDA Analgesia, anestesia, AD, activación de síntomas psicóticos y disociativos
AD: antidepresivo - SEP: síntomas extrapiramidales - Na+: sodio - GI: gastrointestinales -
PM: psicomotriz - TA: tensión arterial - NMDA: N-metil-D-aspartato - NOS: enzima óxido nítrico sintetasa
14
Antidepresivos
Como ya se explicó, los bloqueos de la recaptación de aminas hacen que el
neurotransmisor cuya recaptación fue inhibida estimule determinados recep-
tores. Así, la inhibición de la recaptación funciona como un agonismo indi-
recto, y sus consecuencias se expusieron en la Tabla 1. Pero, para una mejor
comprensión, en las Tablas 2 y 3 se detallan las consecuencias clínicas del ago-
nismo parcial de receptores y de la estimulación de los distintos receptores al
estar inhibida la recaptación.
Tabla 2. Principales efectos resultantes de la estimulación de receptores para
neurotransmisores
Estimulación Efecto clínico
5-HT1A AD, mareos, ↓ disfunción sexual
5-HT2A
CL: agitación, ansiedad o ataque de pánico (en el inicio del tratamiento)
GB: acatisia, retardo PM (o parkinsonismo), distonías
CS: ↓ sueño REM y cambios en arquitectura del sueño (de fase IV, profundo y repa-
rador, a fase I, liviano)
ME: inhibición de reejos espinales del orgasmo y la eyaculación
MC: ↓actividad dopaminérgica → apatía o ↓ libido
5-HT2C
↓ apetito
CL: igual que 5-HT2A
5-HT3 y 5-HT4Náuseas, vómitos, ↑ motilidad intestinal, molestias GI, diarrea, cefaleas
β1
Cerebelo o SN simpático: movimientos o temblor
SL: agitación
CCV y ME: alteraciones presión arterial
Corazón: taquicardia
AD: antidepresivo - CL: corteza límbica - GB: ganglios basales - PM: psicomotriz - CS: centros del
sueño - ME: médula espinal - MC: vía mesocortical - GI: gastrointestinales - SN: sistema nervioso
SL: sistema límbico - CCV: centros cardiovasculares - TA: tensión arterial
Tabla 3. Principales efectos resultantes del agonismo parcial de receptores para neu-
rotransmisores
Agonismo parcial Efecto clínico
5-HT1A
↓ disfunción sexual (postsináptico)
↑ actividad 5-HT, AD (presináptico somatodendrítico)
5-HT1B ↑ liberación 5-HT, Ach e H
-
ción inmediato
Si bien no disponemos actualmente de una explicación adecuada de cómo
trabajan los antidepresivos, lo que sabemos es que todos tienen alguna acción
inmediata sobre uno o más receptores o enzimas para neurotransmisores, y
estas acciones inmediatas son la base de su clasicación actual.
1. Inhibidores de la recaptación / Bloqueantes de receptores
A. Inhibidores de la recaptación de NA y 5-HT: imipramina, amitriptilina,
doxepinae, trimipraminaa.
15
Antidepresivos
B. Inhibidores de la recaptación de NA: desipraminaa, nortriptilinaf.
C. Inhibidores de la recaptación de 5-HT: clorimipramina, trazodona, nefa-
zodonab.
D. Inhibidores de la recaptación de dopamina: amineptinoa.
2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Citalo-
pram, escitalopram, uoxetina, uvoxamina, paroxetina, sertralina.
3. Inhibidores selectivos de la recaptación de NA (ISRNA): Reboxetinaa,
atomoxetinac
4. Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT y NA (ISRSNA): Venla-
faxina, desvenlafaxina, milnaciprama, duloxetina
5. Inhibidores selectivos de la recaptación de DA y NA: Bupropión
6. Estimulantes de la recaptación de 5-HT: Tianeptinaa
7. Bloqueantes de los receptores 5-HT2A, 5-HT3 y α2: Mirtazapina
8. Bloqueantes de los receptores α2, α1, 5-HT2A y 5-HT3: Mianserina
9. Agonistas MT1 y MT2/ Bloqueantes 5-HT2C: Agomelatina
10. Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT/agonistas parciales
de receptores 5-HT1A: Vilazodona
11. Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT/agonistas parciales
de receptores 5-HT1A/bloqueantes de receptores 5-HT3: Vortioxetina
12. Modulador alostérico selectivo positivo del receptor GABA-A: Brexa-
nolonaa
13. Antagonista no competitivo del receptor glutamatérgico ionotrópico
N-metil-D-aspartato (NMDA) + inhibidor selectivo de la recaptación de
DA y NA: Dextrometorfano + bupropióna
14. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):
1. No selectivo: tranilciprominad.
2. Selectivos:
Inhibidores de la MAO A: moclobemidaa
Inhibidores de la MAO B: selegilina
NOTA: la esketamina no ha sido incluida en esta clasicación por tratarse de un agente potencia-
dor de drogas antidepresivas (ver apartado Potenciación de antidepresivos).
a No disponible en la Argentina.
b La nefazodona fue retirada del mercado en varios países, entre ellos la Argentina, debido a repor-
tes de hepatotoxicidad asociados con su uso.
c Se la incluye por su mecanismo de acción, pero no tiene indicación como antidepresivo.
d En la Argentina solo está disponible en asociación con triuperazina.
e En la Argentina solo se comercializa como hipnótico.
f En la Argentina solo está disponible en asociación con perfenazina.
Precauciones y contraindicaciones de los antidepresivos en
general
Cada antidepresivo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a
ese fármaco.
16
Antidepresivos
Para cada fármaco, las precauciones y contraindicaciones que surgen de sus
interacciones farmacológicas deben deducirse del apartado correspondiente.
Al inicio del tratamiento se debe advertir al paciente que tenga precaución en
el manejo de maquinaria peligrosa o para conducir vehículos.
Varios antidepresivos han sido asociados con un aumento de la hostilidad, la
agresión y la suicidalidad (pensamientos, conductas suicidas y muerte) en ni-
ños, adolescentes y adultos. La advertencia publicada por la FDA en el año
2007 señala un efecto especíco de los antidepresivos asociado con la edad y
el riesgo de suicidalidad; los pacientes entre 18 y 24 años deben ser informa-
dos sobre este riesgo durante la etapa inicial del tratamiento con antidepresi-
vos. Esta advertencia no contraindica el uso de estas drogas para las indicacio-
nes aprobadas. En la población de niños y adolescentes, los datos disponibles
informan que la aparición de suicidalidad es signicativamente mayor com-
parada con el placebo, siendo la diferencia absoluta aproximadamente de 4
pacientes por 1000. En adultos de mediana edad, la evidencia no muestra un
aumento del riesgo de suicidalidad asociado con el tratamiento antidepresi-
vo. Por el contrario, estudios randomizados sugieren que las drogas antide-
presivas reducen los intentos y las muertes por suicidio en esa franja etaria.
La mayoría de los estudios, randomizados y observacionales, sugieren que no
existe diferencia alguna entre los diferentes grupos de drogas antidepresivas y
la emergencia de suicidalidad. Se deduce de todo lo anterior que los profesio-
nales tratantes y el entorno del paciente deben estar atentos y monitorear al
paciente de manera cercana para detectar precozmente la aparición de algu-
no de estos síntomas. Los antidepresivos pueden inducir reacciones maníacas
o hipomaníacas (viraje a la manía o switch maníaco, que es más frecuente en
los pacientes con trastorno bipolar). La administración concomitante de esta-
bilizadores del ánimo disminuye el riesgo pero no lo elimina.
Volver al índice
17
Al clasicar a los antidepresivos por su acción inicial se ubican en un mismo
mecanismo de acción a drogas que pueden pertenecer a distintos grupos quí-
micos. Por ejemplo, dentro de este grupo, exceptuando la trazodona y la ne-
fazodona, las drogas pertenecen al grupo de los denominados antidepresivos
tricíclicos (ATC). Es importante conocer la pertenencia de un antidepresivo a de-
terminado grupo químico, ya que este le otorga ciertas características, general-
mente relacionadas con los efectos adversos. Dentro de los numerosos ATC exis-
tentes, en este capítulo se describirán los que están disponibles en nuestro país.
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
NbN: Imipramina y desipramina: inhibidores de la recaptación (SERT y NET).
SN-RI.
Amitriptilina: inhibidora de la recaptación (SERT y NET). Antagonista de re-
ceptores (5-HT2). SN-MM.
Clorimipramina: inhibidora de la recaptación (SERT). S-RI.
Nortriptilina: inhibidora de la recaptación (NET y SERT). SN-RI.
Junto con los IMAO pertenecen, en general, al grupo de antidepresivos tradi-
cionales, ya que estas drogas comenzaron a desarrollarse en la década del 50.
Las propiedades antidepresivas de la imipramina (un análogo estructural de la
clorpromazina) se descubrieron por casualidad, cuando se la estudiaba como
antipsicótico. La imipramina es considerada la droga patrón de los ATC. En rea-
lidad, existen antidepresivos más nuevos (como la lofepramina y el aminepti-
no –no disponibles en la Argentina–) con estructuras de tres anillos, pero muy
1. INHIBIDORES DE LA
RECEPTORES
18
Antidepresivos
diferente de la estructura de la imipramina, por lo que en un sentido estricto
son tricíclicos, pero no se los considera dentro de los ATC tradicionales.
Estructura química de los ATC
La imipramina fue la primera droga de este grupo, y todas las demás tienen
una estructura química más o menos similar a la suya. En cuanto a su com-
posición, los ATC están constituidos por un núcleo de tres anillos (que le da el
nombre al grupo) y una cadena lateral que naliza en un átomo de nitrógeno
(N). Cuando ese nitrógeno tiene tres sustituyentes (dos de ellos son metilos
[-CH3]), al ATC se lo clasica como “amina terciaria”. Si ese N tiene solo dos
sustituyentes (un solo metilo), al ATC se lo clasica como “amina secundaria”.
Cuando un paciente es medicado con un ATC amina terciaria el organismo lo
desmetila y lo convierte en la correspondiente amina secundaria (ver Farma-
cocinética de los ATC). Entre los ATC disponibles en nuestro país hay aminas
terciarias, como la clorimipramina y la amitriptilina, y una amina secundaria,
que es la nortriptilina (producto desmetilado de la amitriptilina).
ATC aminas terciarias y secundarias
Es importante la distinción de ATC en aminas terciarias y secundarias. Los pri-
meros ATC disponibles fueron aminas terciarias. Estas drogas presentan nume-
rosos efectos colaterales asociados con el bloqueo de receptores; las aminas
secundarias, de aparición posterior, no son tan anes por dichos receptores
y, por lo tanto, no presentan esos efectos adversos con tanta frecuencia (ver
Acciones inmediatas de los ATC, y Tablas 3 a 5). Además, las aminas terciarias
y secundarias dieren en su mecanismo de acción inicial (ver Acciones inme-
diatas de los ATC). Un tercer punto importante es que, en el organismo, las
aminas terciarias se metabolizan a aminas secundarias, por lo que, cuando un
paciente recibe, por ejemplo, imipramina, presentará también niveles séricos
de desipramina (ver Farmacocinética de los ATC). Así, y por las diferencias en
los mecanismos de acción entre aminas secundarias y terciarias, si un paciente
medicado con una amina secundaria no responde al tratamiento tendrá sen-
tido intentar con la amina terciaria, pero no a la inversa. Otra diferencia es que
las aminas secundarias son más potentes que las terciarias, lo que hace que
las primeras se utilicen en dosis menores que las segundas (ver Forma de uso).
Mecanismo de acción de los ATC
Ya se ha mencionado que es poco lo que se conoce acerca del mecanismo de
acción a largo plazo de los antidepresivos en general, y los ATC no son una
excepción. Pero, como también se mencionó, conocer las acciones inmediatas
es importante para comprender numerosos efectos adversos e interacciones
de las drogas.
19
Antidepresivos
Acciones inmediatas de los ATC
Algunas de estas acciones se relacionan con el efecto antidepresivo, y otras
con efectos adversos (Tablas 1 y 2).
Inhibición de la recaptación I de neurotransmisores
Los ATC inhiben de manera inmediata la recaptación I de aminas biógenas
actuando sobre el transportador de aminas asociado a sodio. Como ya se ha
explicado (ver Mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos), se
llegó a la conclusión de que la inhibición de la recaptación I de aminas bió-
genas es, posiblemente, solo el puntapié inicial a partir del cual se disparan
mecanismos adaptativos celulares que terminarán produciendo las modica-
ciones necesarias para que nalmente aparezca el efecto antidepresivo. De
todas maneras, es importante conocer cómo actúan los ATC sobre la inhibi-
ción de la recaptación I de aminas, porque, aparentemente, no todos los pa-
cientes responden al mismo “puntapié” inicial, y si un paciente no responde a
una droga que inhibe la recaptación I de NA, quizás sí lo haga a otra que inhiba
la recaptación I de 5-HT o de varios neurotransmisores simultáneamente. En
general, los ATC aminas secundarias inhiben principalmente la recaptación I
de NA, y las aminas terciarias la recaptación I de NA y de 5-HT. Sin embargo,
la clorimipramina, una amina terciaria, inhibe principalmente la recaptación I
de 5-HT. Como consecuencia de la inhibición de la recaptación I de aminas se
producirá un aumento de la concentración del neurotransmisor en la biofase
y la puesta en marcha de los mecanismos de retroalimentación negativos, con
la consiguiente disminución del turnover del neurotransmisor y disminución
de la frecuencia de descarga neuronal de NA y 5-HT. Algunos ATC (como la
amitriptilina y la nortriptilina) también inhiben la recaptación de glicina blo-
queando los transportadores de glicina GLYT1b y GLYT2a, pero se desconoce
la vinculación de esta acción con el efecto antidepresivo.
Bloqueo de receptores
Las aminas terciarias presentan, en general, mayor anidad por los distintos
receptores que las aminas secundarias. En las Tablas 4 a 6 se menciona la a-
nidad de los ATC por los receptores en forma decreciente, junto con la dosis
diaria usual. La dosis se incluye porque la farmacología de receptores predice
que el porcentaje de los mismos ocupados por un fármaco depende de la a-
nidad y de la concentración de la droga en el sitio receptor. Así, una droga con
alta anidad por un receptor puede tener pocas manifestaciones clínicas de
ese bloqueo debido a que se utilizan dosis bajas.
Anidad de los ATC por los receptores dopaminérgicos D2: Los ATC no bloquean
estos receptores, excepto la amoxapina (no disponible en la Argentina), que
es un metabolito de la loxapina, por lo que este antidepresivo puede producir
síntomas extrapiramidales y aumento de la prolactina como lo hacen los an-
tipsicóticos.
20
Antidepresivos
Farmacocinética
Los ATC son en general drogas bastante liposolubles, y eso le otorga ciertas
características a su farmacocinética.
Absorción: es rápida y completa cuando se los administra por vía oral. Debido
a su importante acción anticolinérgica pueden retardar el vaciamiento gástri-
co y la motilidad intestinal, y como se absorben en duodeno e intestino del-
gado retrasan su propia absorción. Así, el pico plasmático se alcanza en 1 a 8
Tabla 4. Anidad de los ATC por los receptores colinérgicos M1
Droga Anidad (10 –7 x 1/Kd) Rango de dosis usual (mg/día)
Amitriptilina 5,6 150-300
Clorimipramina 2,7 100-250
Trimipramina 1,7 150-300
Imipramina 1,1 150-300
Nortriptilina 0,67 80-160
Desipramina 0,5 90-240
Kd: constante de disociación.
Modicado de Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: Focus on Newer
Compounds. J Clin Psychiatry 1994;55:9 (suppl A).
Tabla 5. Anidad de los ATC por los receptores adrenérgicos α1
Droga Anidad (10 –7 x 1/Kd) Rango de dosis usual (mg/día)
Trimipramina 4,2 150-300
Amitriptilina 3,7 150-300
Clorimipramina 2,6 100-250
Nortriptilina 1,7 80-160
Imipramina 1,1 150-300
Desipramina 0,77 90-240
Kd: constante de disociación.
Modicado de Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: Focus on Newer
Compounds. J Clin Psychiatry 1994;55:9 (suppl A).
Tabla 6. Anidad de los ATC por los receptores histaminérgicos H1
Droga Anidad (10 –3 x 1/Kd) Rango de dosis usual (mg/día)
Trimipramina 370 150-300
Amitriptilina 91 150-300
Nortriptilina 10 80-160
Imipramina 9,1 150-300
Clorimipramina 3,2 100-250
Desipramina 0,91 90-240
Kd: constante de disociación.
Modicado de Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse: Focus on Newer
Compounds. J Clin Psychiatry 1994;55:9 (suppl A).
21
Antidepresivos
horas en administración única (es más rápido para las aminas terciarias que
para las secundarias), pero con la administración repetida y debido al retardo
en la absorción, el pico plasmático puede aparecer recién a las 12 horas. Sufren
un importante efecto de primer paso hepático, que varía de un 30 a un 70 %.
Si se los administra junto con las comidas el efecto de primer paso disminuye
a causa del aumento del ujo sanguíneo hepático. Algunos ATC también se
pueden administrar por vía intravenosa, pero es discutido el benecio clínico
que esto pueda aportar (excepto a los pacientes que no pueden deglutir).
Distribución: la unión a proteínas es muy alta (>90%), y el volumen de distribu-
ción también. La distribución es generalizada; atraviesan la placenta y pasan
a la leche materna. Los ATC se concentran en tejidos como cerebro, hígado,
miocardio y riñón.
Metabolismo: es hepático. El metabolismo de la cadena lateral se realiza prin-
cipalmente por desmetilación, mecanismo por el cual las aminas terciarias
se convierten en secundarias. Así, en los tratamientos continuados con imi-
pramina, la cantidad de desipramina en plasma suele ser igual o mayor que
la de imipramina. Cuando se administra clorimipramina, la diferencia con la
concentración de su metabolito desmetilado es aún mayor. Pero con la ad-
ministración de amitriptilina, aunque también se encuentra nortriptilina en
plasma, la relación entre ambas es más equilibrada. En la desmetilación inter-
viene la isoenzima 1A2 del CYP450. El metabolismo del núcleo se realiza por
hidroxilación (a través de enzimas microsomales, entre las que es importante
el CYP2D6) y conjugación con glucurónico. Los metabolitos hidroxilados de
imipramina y desipramina son tan potentes farmacológicamente como las
drogas originales, y también podrían ser responsables de los efectos cardioló-
gicos de estos medicamentos. Por este motivo se ha propuesto que los meta-
bolitos hidroxilados de los ATC deberían también ser medidos en plasma (ver
Dosaje plasmático de los ATC).
Excreción: se excretan por vía renal. Aproximadamente la mitad de una dosis
dada se excreta en 2 a 3 días, y el resto, por la alta unión a proteínas plasmáti-
cas, en semanas.
Vida media (T1/2): en general es larga (ver Tabla 7).
Dosaje de niveles plasmáticos de los ATC
Para estas drogas existe una alta variación interindividual en la velocidad de
metabolización (basada en factores genéticos, edad, uso concomitante de
otros fármacos), y, cuando estas diferencias se combinan con las diferencias
en la unión a proteínas, la cantidad de ATC libre en plasma puede variar, de
una persona a otra, hasta 300 veces. El problema es que estas drogas tienen
un índice terapéutico (IT) bajo, con un rango terapéutico que está entre 100
y 300 ng/ml para la imipramina, y efectos tóxicos que se observan a partir de
500 ng/ml. Por este motivo se preconiza el dosaje plasmático de los ATC al me-
22
Antidepresivos
nos una vez al comienzo del tratamiento. De todas maneras esto no siempre
es útil, ya que habría que tener en cuenta también la actividad farmacológica
de los metabolitos hidroxilados y que no se puede generalizar la relación entre
concentración plasmática y efecto clínico. La nortriptilina presenta una curva
concentración plasmática/respuesta curvilínea de tipo U invertida, con una
ventana terapéutica que va de los 50 a los 150 ng/ml. Se desconoce la causa de
la pérdida de ecacia por arriba de 150 ng/ml, pero es útil saber que, para esta
droga, un aumento de dosis puede llevar aparejada una disminución de la res-
puesta terapéutica, además de la aparición de efectos tóxicos. La imipramina
y la desipramina tienen una relación concentración plasmática/respuesta de
tipo lineal; los pacientes con un nivel plasmático de imipramina y desipramina
combinadas superior a 225 ng/ml tienen más probabilidades de responder
que los que se ubican por debajo de esas cifras. Cuando se usa desipramina
sola, el nivel plasmático debe superar los 125 ng/ml. Para la amitriptilina exis-
ten estudios que le otorgan una relación lineal y otros, una curvilínea. Para el
resto de los ATC no existen datos sucientes. Cuando se miden niveles plasmá-
ticos, el dosaje se debe realizar luego de haber alcanzado el estado de meseta
(5 T1/2), y alrededor de 12 horas después de la última toma del antidepresivo.
Efectos adversos
Los efectos colaterales son más frecuentes en el comienzo del tratamiento, y
en pacientes ancianos o desnutridos. En general, estas drogas producen efec-
tos adversos más difíciles de tolerar que los de los antidepresivos más nuevos.
Como se verá, muchos de los efectos adversos se originan en el bloqueo de
los receptores α1, H1 y M1 (ver Tabla 1) y en la estimulación de receptores como
consecuencia de la inhibición de la recaptación I de NA y de 5-HT (ver Tabla 2).
Los ATC aminas secundarias tienen menos efectos adversos por bloqueo de
receptores que las aminas terciarias (ver Tablas 2-4 a 2-6), pero con un perl si-
milar de efectos adversos en lo que concierne a la inhibición de la recaptación
I de NA y a los efectos adversos cardiotóxicos (porque también bloquean los
canales rápidos de sodio).
Tabla 7. Vida media de los ATC
Droga Vida media (horas)
Imipramina 4-34
Clorimipramina 17-34
Amitriptilina 10-46
Trimipramina 7-30
Desipramina 12-76
Nortriptilina 13-88
23
Antidepresivos
Sobre el sistema nervioso
Sedación: se puede producir como consecuencia de numerosos mecanismos
de acción. Para los ATC, los más importantes son el bloqueo H1 y el α1. Si la
sedación no es un efecto deseado puede ser muy molesta, aunque puede de-
sarrollarse tolerancia. Los ATC más sedantes se deben administrar en una toma
única nocturna, o, si es necesario fraccionar la dosis diaria, dando la mayor
parte a la noche. Pero los ATC (excepto la trimipramina) pueden disminuir el
sueño REM, y producir sueños vívidos o pesadillas.
Temblor: se produce como consecuencia de la inhibición de la recaptación I
de NA. Es un temblor de tipo rápido y no, persistente, que se observa princi-
palmente en la lengua o en las extremidades superiores. Puede responder al
tratamiento con bajas dosis de β bloqueantes o con benzodiazepinas.
Convulsiones: se observan principalmente en pacientes epilépticos, en pa-
cientes con trastornos de la conducta alimentaria o con daño cerebral pre-
existente. Se ha reportado una incidencia de convulsiones del 0,5 al 1,5% con
algunos de los ATC. Es una incidencia alta, que no se aceptaría en un antide-
presivo que debiera ser aprobado en la actualidad para su uso. El riesgo de
producción de convulsiones es mayor para imipramina, clorimipramina, ami-
triptilina y nortriptilina que para trimipramina y desipramina.
Viraje a la manía o a la hipomanía: se produce con una frecuencia reportada del
10 al 50% de los pacientes. Es más frecuente en personas con depresión bipo-
lar. Si bien el uso concomitante de estabilizadores del ánimo puede disminuir
el riesgo, no siempre se lo puede evitar. Por estar entre los antidepresivos que
tienen mayor riesgo de producir este viraje, los ATC se encuentran entre los anti-
depresivos menos recomendados para el tratamiento de una depresión bipolar.
Agravamiento de cuadros psicóticos: cuando se administra un antidepresivo a
un paciente psicótico (por ejemplo, a un paciente con esquizofrenia que cursa
una depresión) se corre el riesgo, con cualquier antidepresivo, de que se pro-
duzca una exacerbación de los síntomas psicóticos. Por este motivo, cuando
se decide utilizar un antidepresivo en este tipo de pacientes, siempre debe
hacerse en combinación con el tratamiento antipsicótico (ver Capítulo 4).
Insomnio: el insomnio de conciliación puede ser un efecto adverso de los an-
tidepresivos más estimulantes, como los que inhiben la recaptación I de NA
o DA, y que tienen poco efecto bloqueante de los receptores H1. Por lo tanto,
si fuera posible, para estas drogas la dosis total o la mayor parte de la misma
debe administrarse a la mañana, y se debe evitar su uso con posterioridad a
las 16 horas. Además los ATC (con excepción de la trimipramina) disminuyen
el sueño REM y pueden producir sueños vívidos o pesadillas.
Inquietud: también puede ser consecuencia de la inhibición de la recaptación
I de NA, DA e incluso de 5-HT. Pueden ser útiles los β bloqueantes y también
las benzodiazepinas (estas últimas deben utilizarse por períodos cortos de
tiempo debido al riesgo de tolerancia y dependencia).
24
Antidepresivos
Síntomas extrapiramidales: estos efectos adversos son similares (aunque de
menor intensidad) a los que producen los antipsicóticos, y se deben al aumen-
to de la neurotransmisión serotonérgica (ver Efectos adversos de los ISRS) y al
bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 (el único ATC que los bloquea
es la amoxapina, que es un derivado del antipsicótico loxapina, y que tiene
un metabolito con propiedades bloqueantes D2). Con todos los ATC se puede
producir raramente acatisia.
Trastornos cognitivos: son consecuencia de los bloqueos M1, H1 y α1. Pueden
aparecer mareos, confusión mental, insomnio y alteraciones de la memoria, y
son más frecuentes en ancianos.
Anticolinérgicos
Sequedad bucal: se produce por efecto antimuscarínico, aunque la inhibición
de la recaptación I de NA puede contribuir. Es dosis-dependiente y no siempre
aparece tolerancia. Se puede acompañar de “sabor agrio” o “metálico” o sensa-
ción de “boca de algodón”. La disminución de la salivación puede traer como
consecuencia daños dentales o gingivales debido a la falta del efecto bacte-
riostático de la saliva, por lo que se debe advertir a los pacientes que deben
realizar una cuidadosa higiene dental. La sequedad bucal puede mejorar to-
mando agua en pequeñas cantidades, comiendo caramelos cítricos o mascan-
do chicles (sin azúcar). Se puede utilizar también pilocarpina en comprimidos
(10 a 15 mg/día) o en gotas (hacer buches con 4 gotas de una solución al 4%
diluidas en 12 gotas de agua).
Constipación: se produce por efecto antimuscarínico, aunque la inhibición de
la recaptación I de NA puede contribuir a su aparición. Es dosis-dependiente y
no siempre aparece tolerancia. Se debe aconsejar una dieta rica en bras, y se
pueden utilizar laxantes de volumen.
Visión borrosa: se produce por alteraciones en la acomodación debido al blo-
queo muscarínico. Puede aparecer tolerancia, y no existe un tratamiento co-
rrector ecaz. Se pueden utilizar gotas oftálmicas de pilocarpina al 0,5%.
Aumento de la presión intraocular: también se debe al efecto antimuscarínico.
Estas drogas están contraindicadas en pacientes con glaucoma de ángulo ce-
rrado y se pueden utilizar, con cuidado, cuando existe un glaucoma de ángulo
abierto y bajo tratamiento oftalmológico.
Retención urinaria y delirium: estos efectos adversos se producen por bloqueo
muscarínico y son raros. Generalmente aparecen en pacientes con predisposi-
ción, o cuando los ATC se utilizan asociados con otras drogas anticolinérgicas. Si
los efectos adversos anticolinérgicos leves a moderados intereren con el trata-
miento, se puede utilizar betanecol, un agente colinérgico que no atraviesa la
BHE, en dosis de 10 a 25 mg 3 veces por día por vía oral (en caso de retención
urinaria aguda se lo puede utilizar por vía subcutánea). Una alternativa es el uso
de donepezilo 5 a 10 mg/día, dado que es un inhibidor de la colinesterasa.
25
Antidepresivos
Inducción o exacerbación de hernia hiatal preexistente: se recomienda la sus-
pensión del antidepresivo si aparece reujo esofágico.
Cardiovasculares
Hipotensión ortostática: se produce principalmente como consecuencia del
bloqueo periférico α1. Es el efecto adverso serio más común de los ATC, se ve
más frecuentemente al inicio del tratamiento, y no siempre depende de la do-
sis. La producen todos los ATC, pero hay datos contradictorios acerca de que
la nortriptilina tendría menor riesgo. El mareo puede generar caídas, con las
consiguientes lesiones y fracturas (sobre todo en pacientes ancianos). Es posi-
ble que aparezca tolerancia, es uno de los motivos por los que el aumento de
dosis de los ATC se debe hacer paulatinamente, y hay que advertir al paciente
que realice con lentitud los cambios de posición al levantarse. Si la hipotensión
es muy intensa, se puede colocar al paciente en posición de Trendelenburg
y eventualmente administrarle expansores plasmáticos. No deben utilizarse
drogas hipertensoras a menos que sean agonistas α1 selectivos.
Taquicardia: se produce de manera reeja por la hipotensión ortostática (la
taquicardia reeja puede producir aumentos benignos de hasta 15 o 20 lati-
dos por minuto), y también por el efecto antimuscarínico y la inhibición de la
recaptación I de NA. Puede controlarse con β bloqueantes. Es más frecuente
en pacientes jóvenes.
Arritmias: la mayoría son reversibles a corto plazo, o se presentan en pacien-
tes con patología cardíaca previa. El riesgo de que aparezcan está en relación
con concentraciones tóxicas de los ATC. Para la amitriptilina, por ejemplo, el
bloqueo de los canales rápidos de sodio se produce con concentraciones de
la droga 10 veces superiores a las que inhiben las bombas de recaptación de
NA y 5-HT. El bloqueo de los canales rápidos de sodio se traduce en un enlen-
tecimiento de la conducción cardíaca, y puede generar arritmias fatales. En el
ECG se pueden observar aplanamiento de la onda T, depresión del segmento
ST, ensanchamiento del QRS, alargamiento del PR, ondas U prominentes y re-
tardo en la conducción (alteraciones similares a las que produce la quinidi-
na). El riesgo de prolongación del intervalo QTc diere entre los distintos ATC.
Los que presentan mayor riesgo, en orden decreciente, son la amitriptilina,
la desipramina, la imipramina, la nortriptilina y la protriptilina, seguidas por
la clorimipramina y la trimipramina con el riesgo menor de alargamiento del
intervalo QTc. La nortriptilina en dosis terapéuticas no afecta el intervalo QTc.
Las alteraciones del ECG no tienen importancia clínica en pacientes sin ante-
cedentes cardíacos; por este motivo, los ATC deben utilizarse solo en pacientes
que no presenten enfermedades cardíacas o alteraciones del ECG previas al
tratamiento, sobre todo cuando actualmente se dispone de numerosos anti-
depresivos que son mucho más seguros para este tipo de casos. También por
este motivo, en un intento de suicidio, incluso una sobredosis modesta de un
ATC puede ser letal.
26
Antidepresivos
Otros: los ATC también pueden producir, por la inhibición de la recaptación I
de NA, hipertensión arterial. Se han reportado casos de muerte súbita.
Sexuales: La disfunción sexual se debe principalmente a la estimulación de los
receptores 5-HT2 que se produce de manera indirecta al inhibirse la recaptación
I de 5-HT (ver Tabla 2 y Efectos adversos de los ISRS). Pero también contribuyen
otros mecanismos, como la inhibición de la recaptación I de NA, el bloqueo α1, el
bloqueo colinérgico, etc. (ver Tabla 1). Se produce más frecuentemente con clo-
rimipramina e imipramina. Para su tratamiento, ver Efectos adversos sexuales de
los ISRS. Los ATC también pueden producir entumecimiento testicular, eyacu-
lación dolorosa o retrógrada, aumento del deseo sexual, priapismo y orgasmos
espontáneos con el bostezo (reportado para clorimipramina).
Metabólicos y endócrinos: Aumento del apetito y del peso: este efecto pue-
de ser signicativo (con el uso crónico se ve en aproximadamente el 30% de
los pacientes, con un aumento promedio de 7 kg). Se piensa que es conse-
cuencia del bloqueo 5-HT2C, pero también del bloqueo H1. No es frecuente
la aparición de tolerancia, no hay tratamientos farmacológicos ecaces e ino-
cuos para combatirlo y tampoco se resuelve con una disminución de la dosis,
por lo que a veces es necesario cambiar de antidepresivo.
Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética: este efecto ad-
verso conlleva el riesgo de aparición de hiponatremia. Es más frecuente en
ancianos (para la descripción de este cuadro, ver Efectos adversos de los ISRS).
Hiperprolactinemia: se puede producir con amoxapina, por bloqueo D2.
Otros efectos adversos: La sudoración se produce principalmente por la in-
hibición de la recaptación I de NA. Es frecuente en el tronco y en la cara. No
siempre aparece tolerancia, y a veces puede tratarse con β bloqueantes o con
otros fármacos (ver Efectos adversos de los ISRS).
Puede haber también parestesias, dermatitis y rash cutáneo, hepatotoxicidad,
fotosensibilidad, alopecía y agranulocitosis.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Por el efecto anticolinérgico: al disminuir la motilidad intestinal retardan la
absorción, por ejemplo, de l-dopa y fenilbutazona, y aceleran la de los an-
ticoagulantes orales. Además, se puede potenciar el efecto anticolinérgico
de otras drogas (como algunos antipsicóticos, antihistamínicos, antiparkin-
sonianos, etc.).
2. Por el efecto bloqueante de los receptores H1: se potencia la acción de los
depresores centrales.
3. Con ISRS: puede producirse un síndrome serotonérgico, que es un cuadro
27
Antidepresivos
potencialmente mortal caracterizado por una tríada de disfunción auto-
nómica (ebre, diaforesis, enrojecimiento, temblor, diarrea), alteraciones
del estado mental (desorientación, confusión, letargo, inquietud motriz)
y neuromusculares (ataxia, hiperreexia, mioclonías). A medida que el
cuadro empeora pueden aparecer hipertonía muscular, rabdomiolisis e in-
suciencia renal. Este cuadro puede ser similar clínicamente al síndrome
neuroléptico maligno (ver Efectos adversos de los antipsicóticos típicos), y
el tratamiento es de soporte luego de la suspensión del fármaco. El síndro-
me serotonérgico puede ser mortal. La asociación de un ISRS con un ATC
que inhiba la recaptación I de NA (como la desipramina) puede potenciar
el efecto antidepresivo, ya que se obtiene un mecanismo de acción dual
(pero hay que tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas).
4. Con IMAO: es una combinación muy peligrosa, ya que se puede producir un
síndrome serotonérgico (ver Interacción con ISRS), y menos comúnmente
una reacción hipertensiva. Se han reportado síndromes serotonérgicos in-
cluso en la asociación con l-deprenilo (IMAO B). Se producirían por un im-
portante aumento en la biodisponibilidad de los neurotransmisores al es-
tar bloqueada su recaptación e inhibida su degradación. Aparentemente,
los ATC más peligrosos en la asociación con un IMAO serían la imipramina,
la clorimipramina y la desipramina.
5. Con drogas simpaticomiméticas:
■ De acción directa (por ejemplo, cocaína): al estar inhibida la recaptación I
de aminas se puede potenciar el efecto, con la producción de crisis hiper-
tensivas.
■ De acción indirecta (por ejemplo, anfetamina): para poder actuar, estas
drogas necesitan ingresar al terminal presináptico por medio de la recapta-
ción I. Al no poder producirse este paso, se ve disminuida su ecacia.
6. Con antiepilépticos: es necesario aumentar la dosis de estas drogas debido
al efecto pro-convulsivante de los ATC. Pero, además, varios antiepilépticos
tienen interacciones farmacocinéticas con los ATC (ver más adelante).
7. Con riboavina: los ATC inhiben su conversión en fosfato de riboavina, lo que
puede originar odinofagia, queilitis angular, glositis y dermatitis seborreica.
8. Con litio: se puede observar potenciación del temblor y del efecto antide-
presivo. También puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad.
9. Con drogas antihipertensivas:
■ Con bloqueantes de la neurona adrenérgica, reserpina y α-metildopa: se an-
tagoniza el efecto, ya que estas drogas necesitan de la recaptación I para
poder actuar.
■ Con agonistas α2 (clonidina, α-metildopa): se antagoniza el efecto por blo-
queo α2.
■ Con otros antihipertensivos: se puede potenciar el efecto hipotensor.
10. Con quinidina y procainamida: puede producirse un mayor enlentecimien-
to de la conducción, con potenciación de la cardiotoxicidad.
28
Antidepresivos
11. Con antipsicóticos: se potencian la cardiotoxicidad de tioridazina, pimozida,
sertindol y ziprasidona y, con los más hipotensores, anticolinérgicos y sedan-
tes, se potencian los efectos dependientes de los bloqueos α1, M1 y H1.
12. Con hormonas tiroideas: debido al aumento de la sensibilidad adrenérgica
que producen estas hormonas se genera un aumento en la velocidad y la
ecacia del efecto antidepresivo, pero también pueden aparecer taquicar-
dia y arritmias cardíacas.
13. Con metilfenidato: potenciación del efecto antidepresivo.
14. Con alcalinizantes: se produce un aumento en la biodisponibilidad de los
ATC.
15. Con acidicantes: se produce una disminución en la biodisponibilidad de
los ATC.
16. Con triptanes (por ejemplo, sumatriptán, naratriptán y zolmitriptán): al
combinarse con una droga serotonérgica (como la clorimipramina) se pue-
de producir un síndrome serotonérgico (ver Interacción con ISRS).
17. Con linezolida: como es un IMAO débil hay riesgo de producción de un
síndrome serotonérgico (ver Interacción con ISRS).
18. Con zolpidem: se reportó un caso de alucinaciones visuales cuando se lo
combinó con desipramina.
Farmacocinéticas
1. En la unión a proteínas plasmáticas: drogas como la difenilhidantoína, la
fenilbutazona, el ácido acetilsalicílico, la escopolamina, las fenotiazinas, el
cloranfenicol, el haloperidol y los ISRS desplazan a los ATC de su unión a
proteínas, lo que produce un aumento de antidepresivo libre (se debe re-
cordar que la droga libre es la disponible para actuar).
2. En el metabolismo:
■ Drogas que inducen el metabolismo de los ATC (y, por lo tanto, disminuyen su
concentración plasmática): barbitúricos, benzodiazepinas, carbamazepina,
difenilhidantoína, oxibutinina y rifampicina. El tabaquismo también produ-
ce una disminución del nivel plasmático de los ATC, probablemente por
inducción del CYP1A2.
■ Drogas que inhiben el metabolismo de los ATC (y, por lo tanto, aumentan
su concentración plasmática): metilfenidato, difenhidramina, cimetidina,
omeprazol, esteroides, anovulatorios orales, bupropión, antipsicóticos, áci-
do valproico e inhibidores de la proteasa. Dentro de este grupo se debe
destacar que la asociación de amitriptilina, clorimipramina, imipramina o
nortriptilina con saquinavir está contraindicada por la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA-European Medicine Agency) por el riesgo de apari-
ción de arritmias cardíacas severas, mientras que la FDA recomienda el mo-
nitoreo estrecho ante la posibilidad del aumento de los niveles plasmáticos
de la amitriptilina. En el metabolismo del núcleo de los ATC es importan-
te la isoenzima 2D6 del CYP450, por lo que las drogas inhibidoras de esta
isoenzima (como la uoxetina y la paroxetina) pueden disminuir hasta 400
29
Antidepresivos
veces el clearance de los ATC, aumentando de manera muy importante la
concentración plasmática de los mismos y generando toxicidad. Además,
en la desmetilación de las aminas terciarias interviene la isoenzima 1A2,
que es inhibida por la uvoxamina. El enalapril disminuye el metabolis-
mo de la clorimipramina. El ketoconazol y el uconazol aumentan el nivel
plasmático de amitriptilina, nortriptilina e imipramina. La propafenona y
la quinidina aumentan el nivel plasmático de desipramina en un 500% y
de imipramina en un 30%. El jugo de pomelo inhibe el metabolismo de
la clorimipramina y de su metabolito desmetilclorimipramina al inhibir el
CYP3A3/4.
■ Los ATC disminuyen el metabolismo de: fenobarbital, anfetaminas y guane-
tidina.
Intoxicación aguda
Son drogas con bajo índice terapéutico. La dosis tóxica mínima es de 500 mg
de imipramina o equivalente en una sola toma, y la dosis letal es de alrededor
de 2500 mg. Por lo tanto, cuando se utilizan estos antidepresivos, es conve-
niente tener la precaución de no darle al paciente una cantidad de comprimi-
dos mayor a la que va a necesitar en una semana.
Se debe sospechar una intoxicación aguda con ATC ante la tríada de arritmias
cardíacas, convulsiones (o síntomas neurológicos) y síntomas anticolinérgicos.
El cuadro clínico generalmente comienza 1 a 4 horas después de la ingesta y se
desarrolla completamente en las primeras 12 horas, pero por la acumulación
en los tejidos algunos de los efectos pueden aparecer recién varios días des-
pués. Hay primero una breve fase de excitación, que progresa a convulsiones y
a coma. Aparecen síntomas de intoxicación atropínica (sequedad bucal, visión
borrosa, abolición del peristaltismo intestinal, midriasis, distermia, retención
urinaria, delirium) y alteraciones cardiovasculares (hipotensión, taquicardia,
arritmias cardíacas, ensanchamiento del QRS). Los efectos sobre el corazón
dependen de la dosis: a dosis menores prevalecen los de tipo atropínico, y a
dosis mayores predominan los quinidínicos. Posteriormente se llega al coma,
con convulsiones desencadenadas por estímulos débiles (táctiles o auditivos),
hiperreexia y signo de Babinsky bilateral. En la fase precomatosa puede apa-
recer depresión respiratoria.
Tratamiento de la intoxicación aguda
Es un cuadro grave, que requiere de cuidados intensivos. Son fundamenta-
les las medidas de soporte, y se puede inducir el vómito (si el paciente está
conciente), realizar lavado gástrico, administrar carbón activado, y administrar
laxantes (para disminuir la absorción de droga residual, porque por el efecto
anticolinérgico las altas dosis de ATC tardan mucho en absorberse). Dada la
alta liposolubilidad y la alta unión a proteínas plasmáticas de estas drogas, no
es de utilidad intentar removerlas por diálisis ni forzar la diuresis. Se puede
30
Antidepresivos
determinar el nivel plasmático del ATC, pero es igualmente útil la medición
del QRS, ya que un QRS mayor de 100 mseg se corresponde con un nivel plas-
mático mayor a 1000 ng/ml, e indica una sobredosis severa. El control del QRS
sirve para vigilar la evolución. Además, se deben ir tratando los síntomas como
las convulsiones, las arritmias cardíacas y los síntomas anticolinérgicos. Si el
paciente se recupera, no suele haber secuelas irreversibles.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Otras contraindicaciones
Absolutas: infarto agudo de miocardio reciente, trastornos graves en la con-
ducción cardíaca, glaucoma de ángulo cerrado, hipersensibilidad a la droga
que se desee utilizar.
Relativas: cardiopatías y trastornos del ritmo cardíaco, hipertroa prostática,
glaucoma de ángulo abierto, dicultad respiratoria (porque pueden producir
sequedad de la mucosa bronquial y dicultar más la respiración), epilepsia y
otros trastornos que predispongan a la aparición de convulsiones, trastornos
hepáticos o renales, hipertensión arterial, diabetes, cuadros confusionales, íleo
paralítico.
Síndrome de discontinuación
Una regla importante en psicofarmacología es que el cerebro se adapta a la
presencia de drogas. Por ejemplo, las drogas que inhiben la recaptación I de
aminas generan una regulación cuesta abajo de los receptores para aquel
neurotransmisor cuya recaptación fue inhibida (en el caso de los ATC, serían
algunos receptores serotonérgicos y adrenérgicos, como los β). Esto, como
ya se mencionó, está relacionado con el mecanismo de acción antidepresivo,
pero también puede mediar síndromes de abstinencia cuando la droga deja
de administrarse abruptamente. Con los ATC (principalmente con las aminas
terciarias) es posible observar en esos casos un síndrome de rebote colinér-
gico caracterizado por hipersalivación, diarrea, calambres abdominales, ur-
gencia miccional, cefaleas y sudoración. Pero ocasionalmente la suspensión
brusca de un ATC o la disminución abrupta de la dosis pueden provocar, en
24 a 48 horas, un síndrome “tipo gripal”, con ansiedad, agitación, insomnio,
sueños vívidos, ebre, sudoración, mialgias, cefaleas, mareos, náuseas y vómi-
tos. Puede aparecer depresión de rebote, incluso en pacientes que no habían
tenido depresión y tomaban el antidepresivo por otras causas (por ejemplo,
un trastorno obsesivo-compulsivo). También se han reportado, como parte
de la abstinencia, cambios paradójicos en el humor, incluyendo hipomanías
y manías. Por todo esto, el retiro de un ATC luego de un uso prolongado debe
ser paulatino, con una velocidad que no supere los 25 a 50 mg cada 2 o 3 días.
31
Antidepresivos
Forma de uso
Antes de comenzar el tratamiento con un ATC deben realizarse una buena
anamnesis y examen físico, particularmente destinados a saber si existen tras-
tornos en la conducción cardíaca. Por lo tanto, a todo paciente con anteceden-
tes cardíacos o mayor de 40 años se le debe realizar un ECG. Si tiene algún tras-
torno cardíaco menor, se debe realizar una interconsulta con el cardiólogo para
evaluar el riesgo de administrar un ATC. Además, como los ATC (sobre todo las
aminas terciarias) pueden generar aumento de peso, se sugiere pesar al pacien-
te antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia y los lípidos séricos en
ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente durante el tratamiento.
Debido a los numerosos efectos adversos que producen estas drogas, el inicio
de un tratamiento con ATC debe hacerse en forma muy lenta y progresiva. Se co-
mienza con una dosis de 25 a 50 mg/día de imipramina (o dosis equivalente de
otro ATC), y se va aumentando de a 25 mg cada 24 o 48 horas o más lentamente
(dependiendo de la aparición y la intensidad de los efectos adversos). La nortrip-
tilina es más potente, por lo que su dosis de inicio debe ser de 10 a 25 mg/día.
Una vez que se llegó a la dosis terapéutica mínima (Tabla 8) se debe esperar que
transcurra el tiempo de latencia (3 a 4 semanas), y, si no apareció la respuesta
esperada, aumentar de nuevo lentamente la dosis en la medida en que los efec-
tos adversos lo permitan. Debido a la alta variación interindividual en los niveles
plasmáticos de ATC es recomendable realizar una medición del nivel plasmático
de la droga (ver Dosaje de niveles plasmáticos de los ATC) y guiarse por este más
que por la dosis que se administra. Si no se puede o no tiene sentido realizar
el dosaje (porque los niveles terapéuticos de esa droga no están establecidos),
encontrar la dosis correcta para un paciente determinado a menudo involucra
un proceso de ensayo y error. En este sentido, se recomienda guiarse por la do-
sis máxima tolerada, o sea, ir aumentando la dosis hasta que aparecen efectos
adversos molestos, entonces disminuirla un poco hasta que esos efectos desa-
parezcan y mantener la dosis que se alcanzó, incluso aunque sea más alta que la
dosis terapéutica máxima teórica. Esto nos da más posibilidades de que para ese
paciente se haya llegado a un nivel plasmático ecaz.
Tabla 8. Rango de dosis de los ATC
Droga Rango de dosis (mg/día)
Imipramina 75-300
Clorimipramina 75-300
Trimipramina 75-300
Desipramina 75-300
Amitriptilina 75-300
Nortriptilina 40-200
32
Antidepresivos
Algunos ATC muy sedantes, como la trimipramina o la amitriptilina, pueden
utilizarse también como hipnóticos. En esos casos, la dosis recomendada es
de 12,5 a 25 mg/noche. La doxepina en Argentina se comercializa solo como
hipnótico, en dosis de 3 a 6 mg.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Aún no está establecido si son seguros. Por lo tanto, si es posible,
se los debe evitar durante el primer trimestre del embarazo, y, si se los utiliza,
para alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos pueden llegar a ser necesarias
dosis mayores que las habituales (hasta 1,6 veces), posiblemente por el au-
mento del metabolismo hepático y del volumen de distribución durante el
embarazo. La amitriptilina, la clorimipramina, la desipramina, la trimipramina
y la protriptilina se encuentran dentro de la categoría C de la FDA; la imipra-
mina y la nortriptilina dentro de la categoría D. En recién nacidos de madres
que tomaron ATC durante el tercer trimestre del embarazo se han descrito irri-
tabilidad, taquipnea, retención urinaria, temblor e hipotonía, que pueden ser
tanto síntomas tóxicos como de abstinencia. Por lo tanto, es recomendable
disminuir gradualmente la dosis del ATC durante la semana previa al parto.
Lactancia: Imipramina, amitriptilina y clorimipramina: tienen riesgo muy bajo,
son compatibles con la lactancia. Se excretan en leche materna en cantidades
clínicamente no signicativas. Los niveles plasmáticos en los lactantes son inde-
tectables. Hay reportes de casos de galactorrea fuera del período de la lactancia.
Desipramina y nortriptilina: tienen también riesgo muy bajo, lo que las hace
compatibles con la lactancia. Se excretan en leche materna en cantidad clíni-
camente no signicativa. Los niveles plasmáticos en lactantes son indetecta-
bles. No existen reportes de galactorrea.
Ancianos: El tratamiento debe iniciarse con dosis más bajas y aumentos más
lentos que en los jóvenes, y llegar a dosis nales también menores (pero los
niveles plasmáticos que se deben alcanzar son similares a los de los adultos
jóvenes). Además, la respuesta puede tardar más tiempo en aparecer (hasta 12
semanas). Se deben evitar los ATC más anticolinérgicos e hipotensores.
Niños: La metabolización de los ATC es más rápida en los niños que en los
adultos.
En general, no se recomienda su uso en menores de 12 años. Varios estudios
demostraron falta de ecacia para los ATC en depresión. Se los puede utilizar
para tratar enuresis, o conductas hiperactivas/impulsivas. En adolescentes que
tomaban desipramina se reportaron algunos casos de muerte súbita.
Se los debe utilizar con cuidado, estando alerta a la aparición de fenómenos
de activación de un trastorno bipolar desconocido y/o de ideación suicida,
33
Antidepresivos
e informar de este riesgo a los padres o cuidadores para que puedan ayudar
a observarlo. Durante las primeras semanas es conveniente hacer un segui-
miento diario. Se comienza con dosis bajas (10 a 25 mg) y se aumenta gradual-
mente de a 10 a 25 mg cada 4 o 5 días hasta una dosis máxima de 3 a 5 mg/kg.
Se recomienda realizar un ECG previo al inicio del tratamiento y luego de que
se alcanzó la meseta plasmática.
Epilepsia: Ver en Efectos adversos (Convulsiones) e Interacciones medica-
mentosas con antiepilépticos.
Enfermedad hepática: Debido a la disminución del metabolismo de los ATC
puede producirse un aumento en los niveles plasmáticos. En casos extremos
también estará disminuida la albúmina, con el consiguiente aumento en la
concentración de droga libre. En general, se recomienda una disminución de
la dosis, pero no hay pautas establecidas.
Enfermedad renal: Los ATC suelen administrarse en las dosis habituales, aun-
que puede ser necesaria una disminución de la dosis.
Precauciones para realizar el cambio de un ATC por otro anti-
depresivo
Por otro ATC: no es de esperar problemas importantes si se hace una sustitu-
ción gradual.
Por un IMAO: se recomienda dejar transcurrir un intervalo de 5 T1/2 (1 a 2
semanas) entre una droga y otra, e iniciar gradualmente el tratamiento con la
segunda. Esto es particularmente aconsejable cuando están en juego la imi-
pramina, la desipramina, la clorimipramina y/o la tranilcipromina.
Por un IRMA: no se espera que aparezcan problemas importantes, aunque se-
ría prudente dejar transcurrir un intervalo de 5 T1/2 si el ATC inhibe la recap-
tación I de 5-HT.
Por trazodona: no es de esperar inconvenientes. De todas maneras, se propo-
ne disminuir el ATC durante 3 a 7 días y luego iniciar el otro antidepresivo con
dosis bajas.
Por mirtazapina o mianserina: no es de esperar problemas importantes.
Por un ISRSNA: por precaución se suele recomendar dejar pasar un intervalo
de 5 T1/2 del ATC sin droga antes de comenzar con el nuevo antidepresivo, pero
es un intervalo demasiado largo, y en realidad no hay datos de que haya habido
problemas con la superposición. Podría no ser, entonces, necesario el período
de lavado, y se podría hacer, cuidadosamente, una sustitución gradual.
Por bupropión: es conveniente hacer un lavado durante 5T1/2 del ATC antes
de iniciar el bupropión.
34
Antidepresivos
Por un ISRS, vilazodona o vortioxetina: se debe tener cuidado. La uoxetina,
la paroxetina y la uvoxamina (y quizás la sertralina en dosis altas) pueden
duplicar o triplicar los niveles de ATC libre (particularmente de amitriptilina,
imipramina, desipramina, nortriptilina y clorimipramina) por inhibición del
CYP2D6 y desplazamiento de la unión a proteínas. También se ha reportado
que el citalopram puede aumentar en un 50% el nivel plasmático de la desi-
pramina. Por lo tanto, se recomienda disminuir previamente la dosis del ATC
e introducir el ISRS normalmente, observando cuidadosamente al paciente.
Otros autores opinan que es conveniente dejar pasar 5 T1/2 del ATC sin dro-
ga antes de iniciar el ISRS, vilazodona o vortioxetina. La superposición de los
ATC con vilazodona puede incrementar los niveles plasmáticos del ATC, con un
riesgo mayor de efectos adversos. La superposición con vortioxetina puede,
además de lo mencionado, incrementar el riesgo de síndrome serotonérgico.
TRAZODONA
NbN: MM; antagonista de receptores (5-HT2); agonista parcial de receptores
(5-HT1A). S-MM.
Mecanismo de acción
La trazodona es una triazolopiridina que tiene una farmacología muy com-
pleja. Bloquea de manera selectiva y dosis-dependiente, pero bastante débil
(en comparación con los ISRS), la recaptación I de 5-HT y también la de NA;
es, además, un bloqueante potente de los receptores serotonérgicos 5-HT2A
(aunque en algunos casos tiene actividad agonista parcial), agonista parcial
5-HT1, antagonista de los receptores adrenérgicos α1 e histaminérgicos H1, con
muy poca anidad por los receptores M. Al inhibir la recaptación I de 5-HT se
produce un aumento en la concentración de este neurotransmisor en el espa-
cio sináptico, pero al estar bloqueados los receptores 5-HT2 este antidepresi-
vo no genera efectos adversos sexuales, agitación y ansiedad como los ISRS.
Además, tiene un metabolito activo, el m-CPP (m-clorofenilpiperazina), que
produce liberación de 5-HT neuronal y estimula los receptores 5-HT1A, 5-HT1B,
5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT2A y 5-HT2C, y tiene propiedades psicoactivas. La trazodona
también parece estimular los receptores opioides de tipo μ.
Farmacocinética
Entre los datos más importantes de la farmacocinética de la trazodona cabe
resaltar que se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando el pico plasmá-
tico en 1 a 2 horas. La presencia de comida disminuye la absorción. Sufre un
importante efecto de primer paso hepático, presenta una alta unión a las pro-
teínas plasmáticas y tiene una T1/2 corta (3 a 9 horas). Se metaboliza en el
35
Antidepresivos
hígado, y en su metabolismo intervienen las isoenzimas 1A2 y principalmente
la 3A4 del CYP450. Tiene un metabolito activo, el m-CPP (ver Mecanismo de
acción). La trazodona es un débil inhibidor de la isoenzima 2D6 del CYP450. El
m-CPP se metaboliza a través del CYP2D6.
Efectos adversos
Sobre el SNC: Son el resultado del bloqueo de receptores α1 y H1. El más fre-
cuente es la sedación; también se observan cefaleas, astenia, mareos, mioclo-
nías (que pueden presentarse de noche y ser severas hasta en un 9% de los pa-
cientes; pueden tratarse con clonazepam, ácido valproico o carbamazepina),
tinnitus y raramente efectos de tipo extrapiramidal (temblor). La trazodona
produce poca disminución del umbral para las convulsiones. Si aparecen es,
en general, luego de un aumento brusco de la dosis o como parte de una dis-
continuación. Puede precipitar virajes a la manía o a la hipomanía, sobre todo
en pacientes con trastorno bipolar. También puede generar síntomas psicóti-
cos y ansiedad, incluso cuadros de pánico.
Cardiovasculares: Los efectos adversos cardiovasculares, que se observan so-
bre todo en ancianos, pueden ser consecuencia del bloqueo de receptores α1, M,
5-HT2 y H1, y de la inhibición de canales rápidos de sodio. Los más frecuentes son
mareos e hipotensión ortostática, incluso con aparición de síncope; raramente
produce extrasístoles y aumento de la irritabilidad cardíaca, y puede prolongar
el tiempo de conducción cardíaca. El riesgo de prolongación del intervalo QTc es
mayor en dosis antidepresivas de la droga comparativamente con las dosis para
su uso como hipnótico. Las arritmias pueden estar ligadas a la capacidad de este
antidepresivo de bloquear los canales de potasio. Por estos efectos, la trazodona
debe utilizarse con cuidado en pacientes con enfermedad cardíaca conocida.
Gastrointestinales: Lo más frecuente es la aparición de náuseas y vómitos.
Puede aparecer un gusto raro en la boca, glositis, y hubo reportes de sangrado
digestivo alto. Se han descrito raros casos de hepatitis. Se debe recordar que
es una droga con poco efecto anticolinérgico.
Sexuales: Debido a su capacidad bloqueante de los receptores 5-HT2 la tra-
zodona no produce los efectos adversos sexuales compartidos por los antide-
presivos que inhiben la recaptación I de 5-HT (ver Tablas1 y 2). Incluso es uno
de los tratamientos propuestos para estos efectos adversos, en dosis de 50 a
200 mg/día. Pero con trazodona se ha reportado la producción de priapismo
(1:6.000, consecuencia del bloqueo α1 en ausencia de acción bloqueante M)
que aparece con dosis inferiores a 150 mg/día y durante el primer mes de tra-
tamiento, y también de eyaculación dolorosa, eyaculación retrógrada, entu-
mecimiento testicular y orgasmos con el bostezo.
36
Antidepresivos
Otros efectos adversos: Se ha reportado la producción de rash cutáneo (raro)
y de aumento de peso. También puede producir síndrome de secreción inade-
cuada de hormona antidiurética con hiponatremia, cuyo riesgo aumenta con
la edad (para la descripción de este cuadro, ver Efectos adversos de los ISRS).
También se ha reportado la aparición de palinopsia.
Interacciones medicamentosas
1. Con antiepilépticos: la trazodona inhibe el metabolismo de la carbamazepi-
na y la difenilhidantoína, que ven aumentado su nivel plasmático. Al mismo
tiempo, la carbamazepina, la difenilhidantoína y los barbitúricos pueden
disminuir el nivel plasmático de la trazodona por inducir su metabolismo.
2. Con digoxina: se han reportado casos de toxicidad por digoxina con la aso-
ciación, por aumento del nivel plasmático del digitálico.
3. Con antidepresivos: la asociación con uoxetina, uvoxamina, paroxetina y
sertralina puede producir un aumento en la concentración plasmática de
trazodona libre por inhibición de su metabolismo y desplazamiento de la
unión a proteínas plasmáticas. Cuando se la administra conjuntamente con
algún otro antidepresivo con mecanismo de acción a través de la 5-HT, hay
riesgo de aparición de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC
con ISRS).
4. Con l-triptofano: riesgo de aparición de un síndrome serotonérgico (ver In-
teracción de ATC con ISRS).
5. Con antipsicóticos: se puede potenciar la hipotensión. La asociación con
pimozida puede aumentar el riesgo de arritmias. Con depresores centrales:
se pueden potenciar.
6. Con buspirona: se ha reportado un síndrome serotonérgico con la asocia-
ción con altas dosis de trazodona (ver Interacción de ATC con ISRS).
7. Con anticoagulantes: puede disminuir el tiempo de protrombina.
8. Con ginkgo biloba: se reportó un caso de coma, quizás por estimulación
excesiva de receptores gabaérgicos.
9. Con antimicrobianos: la linezolida es un IMAO débil, por lo que la asocia-
ción presenta riesgo de síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS); el ketoconazol y el itraconazol pueden aumentar el nivel plasmático
de la trazodona por inhibición de su metabolismo.
10. Con inhibidores de la proteasa (ritonavir, saquinavir): por inhibición meta-
bólica, el aumento de los niveles de trazodona puede producir arritmias car-
díacas severas (prolongación del intervalo QTc). Con ritonavir se recomienda
monitoreo estrecho y se contraindica la combinación con saquinavir.
11. Con ketoconazol: aumento de la concentración plasmática de la trazodona
por inhibición de su metabolismo.
12. Con azul de metileno: riesgo de aparición de síndrome serotonérgico por
inhibición de MAO-A y B.
37
Antidepresivos
Intoxicación aguda
Se ha observado la aparición de sedación, ataxia, náuseas, vómitos, bloqueo
A-V, arritmias cardíacas (incluso torsión de punta) y coma. No se han reportado
muertes por sobredosis de trazodona sola, pero sí en combinación con otros
fármacos. El tratamiento es sintomático e incluye lavado gástrico.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se debe ser cauteloso al utilizar trazodona en pacientes con patología hepá-
tica o cardíaca, y está contraindicada en casos de bloqueo de la conducción
cardíaca o con posterioridad a un infarto agudo de miocardio.
Síndrome de discontinuación
En un plazo de 24 horas a 7 días tras la suspensión brusca de altas dosis de
trazodona se puede producir un síndrome de tipo gripal, con ansiedad, ebre,
sudoración, coriza, mialgia, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos, acatisia, dis-
quinesia, insomnio, pesadillas, pánico y priapismo. Pueden aparecer convul-
siones. Puede aparecer depresión de rebote en individuos medicados con la
droga por otro motivo, y también pueden aparecer cambios paradójicos en el
humor, como manía e hipomanía. Por lo tanto, la suspensión del tratamiento
debe ser gradual.
Forma de uso
La dosis diaria es muy variable y está entre los 150 y los 600 mg, a los que se
llega progresivamente, comenzando con 50 mg a la noche y aumentando de
a 50 mg cada 3 o 4 días según la tolerabilidad. Pese a su corta T1/2, como el
efecto antidepresivo es producto de cambios neuroquímicos cerebrales a lar-
go plazo, es ecaz como antidepresivo administrada en una sola toma diaria
(nocturna, por su efecto sedante). Además, en dosis de 25 a 100 mg/noche en
toma única es ampliamente utilizada como hipnótico, inclusive en el insomnio
inducido por otros antidepresivos con perl estimulante como la uoxetina,
el bupropión o los IMAO. En su uso como hipnótico, conviene ingerir la droga
con el estómago vacío debido a que los alimentos retardan su absorción. El
efecto hipnótico de la trazodona se debe a su capacidad bloqueante de los
receptores 5-HT2A y H1 (ver Tabla1).
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Los datos en humanos no son claros, pero la trazodona en dosis
38
Antidepresivos
muy altas produjo toxicidad fetal y teratogénesis en animales (categoría C de
la FDA). Por este motivo se debe evitar su uso en el primer trimestre del em-
barazo.
Lactancia: La trazodona se excreta en leche materna en cantidad clínicamente
no signicativa. No hay reportes de repercusión clínica alguna en el desarrollo
psicomotor del lactante ni a corto ni a largo plazo. De todas maneras, debido
a la poca información disponible, podrían ser preferibles otras alternativas co-
nocidas más seguras durante el período neonatal y en casos de prematuridad.
Ancianos: Se debe iniciar el tratamiento más lentamente y con dosis más ba-
jas que en los jóvenes. En esta población se debe tener especial precaución
con la acción anticolinérgica y con la hipotensión ortostática. Los ancianos
pueden tardar hasta 12 semanas en responder.
Niños: La seguridad y ecacia en menores de 18 años no han sido establecidas.
Epilepsia: La trazodona parece tener un efecto mínimo sobre el umbral para
las convulsiones.
Enfermedad hepática y renal: No es necesario realizar ajuste de dosis en enfer-
medad renal; en enfermedad hepática se recomienda utilizarla con precaución.
Precauciones para realizar el cambio de trazodona por otro an-
tidepresivo
Por un ATC o un IMAO: se deben dejar pasar 5 T1/2 de la trazodona e iniciar
el nuevo antidepresivo lentamente. Se han descrito dos casos de hipomanía
después de haber cambiado abruptamente de trazodona a imipramina.
Por un ISRS: no es necesario un período de lavado. Se puede disminuir la trazo-
dona durante 2 a 5 días y luego comenzar con el nuevo antidepresivo. De todas
maneras, se debe observar cuidadosamente al paciente por el riesgo teórico de
aparición de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
Por un ISRSNA: no es necesario un período de lavado. Se debe estar atento a
la aparición de efectos serotonérgicos.
Por mirtazapina o bupropión: no es de esperar problemas importantes, y no
es necesario hacer un período de lavado.
NEFAZODONA
Su farmacología se describe en la primera edición de este libro.
Volver al índice
39
Este grupo está actualmente compuesto por 6 drogas: citalopram, escitalo-
pram, uoxetina, uvoxamina, paroxetina y sertralina.
Mecanismo de acción
Estas drogas también son bloqueantes de la recaptación I de un neurotransmi-
sor (la 5-HT), pero, a diferencia de las drogas del grupo 1), no son bloqueantes
(de manera signicativa) de receptores.
Los ISRS, a través del bloqueo de la recaptación I de serotonina, producen un
aumento agudo de la neurotransmisión serotonérgica al permitir que la 5-HT
actúe por un tiempo mayor en los sitios sinápticos. Entre los receptores se-
rotonérgicos que se estimulan se incluyen los autorreceptores presinápticos
(5-HT1A), que inhiben la liberación de más 5-HT, limitando así el grado de es-
timulación del receptor postsináptico que se pueda alcanzar. El tratamiento a
largo plazo con los ISRS induce una desensibilización de los autorreceptores
serotonérgicos 5-HT1D del terminal y 5-HT1A del soma neuronal, lo que permite
que las neuronas restablezcan una tasa de ring normal a pesar de que con-
tinúe bloqueada la recaptación. Así, las neuronas pueden liberar una mayor
cantidad de 5-HT por impulso. Esta modicación se produce en un plazo de
tiempo compatible con la respuesta antidepresiva. Pero cuando la 5-HT actúa
sobre todos los subtipos de receptores serotonérgicos se producen no solo
los deseados efectos ansiolítico y antidepresivo, sino también los efectos ad-
versos indeseables como insomnio, disfunción sexual y náuseas (ver Efectos
adversos, y Tablas 1 y 2).
Los ISRS producen un aumento de 5-HT virtualmente en todas las vías y recep-
2. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
NbN: inhibidores de la recaptación (SERT). S-RI.
40
Antidepresivos
tores serotonérgicos, y algunas de estas acciones traen efectos indeseables.
Se ha sugerido que la 5-HT produciría sus acciones terapéuticas a través de
la estimulación de los receptores 5-HT1A en cuatro vías básicas que parten de
los núcleos del rafe: para la depresión se estimularía la vía que va a la corteza
prefrontal; para el TOC, la que va a la corteza órbito-frontal; para el trastorno
de pánico, la vía que va a la corteza límbica y al hipocampo, y para la bulimia,
la que va al hipotálamo (a los centros del apetito y la alimentación).
Pero en animales de experimentación se ha visto que la administración de ISRS
sostenida en el tiempo también aumenta el tono basal inhibitorio de la 5-HT
sobre las neuronas del locus coeruleus. Este efecto inhibitorio es, en realidad,
indirecto, y está mediado por un aumento en la activación de los receptores
5-HT2A en las interneuronas gabaérgicas, que son las que, a su vez, disminuyen
el ring de las neuronas noradrenérgicas. Esta atenuación de la actividad nora-
drenérgica podría contribuir al efecto ansiolítico de los ISRS, pero también a la
fatiga o astenia residual que se observa en algunos pacientes que mejoran par-
cialmente de la depresión al ser tratados con alguno de estos antidepresivos.
La administración de ISRS también disminuye el ring de las neuronas dopami-
nérgicas, pero este efecto es de una magnitud muy inferior al que se produce
sobre la NA. Sin embargo, se piensa que en personas con una baja reserva de
DA este fenómeno puede contribuir a la aparición de síntomas extrapiramidales
que, ocasionalmente, se observan como efecto adverso de estos antidepresivos.
A pesar de que se los tiende a agrupar en una misma clase, existen entre los
ISRS diferencias estructurales y de actividad. Para la mayoría de ellos se han
detectado otras acciones posibles, además de la inhibición de la recaptación
de 5-HT. Por ejemplo, la sertralina es un inhibidor débil de la recaptación de
DA y posee anidad por los receptores sigma (σ). La acción sobre estos recep-
tores no es clara, pero parece contribuir al efecto ansiolítico de la droga. La pa-
roxetina inhibe la recaptación de NA, inhibe la enzima óxido nítrico sintetasa
(acción responsable de la disfunción sexual, especialmente en hombres) y es
un bloqueante débil de receptores muscarínicos. La uoxetina, particularmen-
te su isómero R, tiene una actividad débil como antagonista de los receptores
5-HT2C, que podría generar un aumento en la neurotransmisión noradrenérgi-
ca y dopaminérgica cortical, que colaboraría con su acción terapéutica anti-
depresiva (reducción de síntomas de fatiga y mejoría de la concentración y la
atención) y en su perl de tolerabilidad. Además, en altas dosis, tiene una débil
acción inhibidora de la recaptación de NA. El citalopram también es un leve
bloqueante de los receptores H1. Su isómero R, que es el inactivo, podría in-
terferir con las acciones terapéuticas del isómero activo S (escitalopram) sobre
el transportador de 5-HT. Por este motivo, el isómero S (escitalopram) tendría
más del doble de potencia que el R, S-citalopram (citalopram), y es necesaria
solo la mitad de la dosis o menos (ver Tabla 11). La uvoxamina parece tener
acción agonista sobre los receptores σ1 propiedad que contribuiría el efecto
ansiolítico de la droga. Estas acciones se resumen en la Tabla 9.
41
Antidepresivos
Estas diferencias colaterales podrían quizás explicar por qué, a pesar de que
los ISRS claramente comparten la misma acción central y los perles terapéu-
ticos y de efectos adversos, los pacientes individuales a menudo reaccionan
de manera muy diferente a uno de ellos en comparación con otro. Estas dife-
rencias generalmente no se llegan a observar en los grandes ensayos clínicos,
sino que son detectadas por los profesionales que tratan pacientes individual-
mente y no en grandes grupos, y que ven que algunos pacientes experimen-
tan una respuesta terapéutica a uno de estos antidepresivos y no a otro, y que
algunos toleran uno de ellos y no otro. La hipótesis de que las diferencias ob-
servadas se deban a las diferencias en los mecanismos “colaterales” de acción
es provocativa y da pie a una base racional para que el profesional no niegue
el cambio de un ISRS a otro alegando que “son todos iguales”. A veces solo un
ensayo empírico de un ISRS distinto va a llevar a lograr la mejor combinación
entre antidepresivo y paciente.
Farmacocinética
Entre los distintos ISRS existen diferencias en la farmacocinética, principal-
mente en cuanto a la T1/2 y a la existencia o no de metabolitos activos.
Fluoxetina: tiene un metabolito activo que es la noruoxetina, que tiene una
actividad farmacológica similar a la de la droga madre. Con el uso prolongado la
uoxetina parece disminuir su propio metabolismo y prolongar un poco su T1/2.
Sertralina: tiene un metabolito desmetilado con una potencia para inhibir la
recaptación de 5-HT igual a 1/10 de la de la droga madre.
Citalopram: tiene un metabolito desmetilado que tiene ¼ de la potencia de la
droga madre para inhibir la recaptación de 5-HT y que es 11 veces más potente
para inhibir la recaptación de NA, pero su concentración es menor que la del
citalopram y no atraviesa la BHE. Por lo tanto, se supone que contribuye poco
al efecto antidepresivo. El citalopram es una mezcla racémica de dos enantió-
meros: el R-citalopram y el S-citalopram. Los estudios preclínicos sugieren que
la ecacia del citalopram reside principalmente en el isómero S, que es 30 veces
Tabla 9. Posibles acciones farmacológicas de los ISRS
Antidepresivo Acción principal Otras acciones
Sertralina ISRS Inhibición recaptación DA
Bloqueo σ
Paroxetina ISRS Inhibición recaptación NA
Bloqueo M
Fluoxetina (principalmente R isómero) ISRS Inhibición recaptación NA
Bloqueo 5-HT2C
Citalopram ISRS Bloqueo H1 (débil)
R-Citalopram Interere con acción terapéutica del S-Citalopram
Fluvoxamina ISRS Agonismo σ
42
Antidepresivos
más afín por el transportador de 5-HT que el isómero R. El isómero S representa
entre el 30 y el 50% del total de la concentración plasmática del citalopram.
Escitalopram: es el isómero S del citalopram, y, por lo tanto, sus características
farmacocinéticas son similares.
Paroxetina y uvoxamina: sus metabolitos tienen muy poca o ninguna acti-
vidad farmacológica. La paroxetina inhibe su propio metabolismo: en niveles
plasmáticos bajos la T1/2 de esta droga es de solo 10 horas, dado que en esos
niveles se metaboliza principalmente por el CYP2D6. Esta isoenzima es de alta
anidad pero de baja capacidad, y es inhibida por la paroxetina. Por este mo-
tivo, con dosis terapéuticas de paroxetina se satura (autoinhibición) y la prin-
cipal isoenzima metabolizadora pasa a ser el CYP3A3/4. Esta isoenzima es de
baja anidad, pero de alta capacidad, y la T1/2 de la paroxetina aumenta hasta
las 20 horas. La paroxetina se encuentra disponible también en una fórmula de
liberación controlada (CR).
El resto de los principales datos farmacocinéticos de los ISRS se agrupan en la
Tabla10.
La T1/2 larga implica, por un lado, una mayor protección contra el incumpli-
miento o la aparición de un síndrome de discontinuación, pero, por otro, signi-
ca que, de presentarse un efecto adverso que motive la interrupción del tra-
tamiento (como, por ejemplo, la inducción de un episodio maníaco), el efecto
durará más tiempo luego de la suspensión de la droga. Además, habrá que
dejar pasar un tiempo de lavado más largo antes de comenzar el tratamiento
con algún otro fármaco que no se pueda asociar al ISRS (por ejemplo, un IMAO.
Ver Interacciones medicamentosas).
Tabla 10. Principales datos farmacocinéticos de los ISRS
Fluoxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Paroxetina Fluvoxamina
Unión a
proteínas 94% 99% 80% 56% 95% 77%
T1/2
droga madre 24 a 72 hs 24 a 26 hs 33 hs 27 a 32 hs 20 hs 15 hs
T1/2
metabolito 4 a 16 días 66 hs N/A N/A N/A N/A
N/A: No es aplicable
Dosaje de niveles plasmáticos de los ISRS
No se ha demostrado una correlación entre los niveles plasmáticos de los ISRS
y la ecacia, por lo que no parece ser útil el monitoreo plasmático, excepto
para determinar el cumplimiento de las tomas, descartar la presencia de un
metabolismo ultrarrápido, realizar un seguimiento de poblaciones especiales
(embarazadas, pacientes con enfermedad hepática, ancianos), evitar un sín-
drome serotonérgico con el uso simultáneo de fármacos que modican los
niveles plasmáticos del ISRS.
43
Antidepresivos
Efectos adversos
Como ya se mencionó, los ISRS son drogas que prácticamente carecen de ani-
dad por los receptores histaminérgicos (H1), muscarínicos (M1) y adrenérgicos
(α1). Por lo tanto, entre sus ventajas con respecto a los antidepresivos tradicio-
nales se encuentran el no producir efectos anticolinérgicos ni hipotensión or-
tostática o alteraciones de la conducción cardíaca de manera signicativa. Pero
el aumento de la actividad serotonérgica que inducen en todo el organismo
puede dar como resultado una serie de efectos adversos, particularmente por
la estimulación de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 (ver Tablas 2-1 y 2-2). Es conve-
niente aclarar que, si bien la mayoría de los efectos adversos están relacionados
con los ISRS como grupo, como ya se ha mencionado (ver Mecanismo de acción
de los ISRS) algunos pacientes pueden tolerar un ISRS en particular mejor que
otro. Muchos pacientes que reportan intolerancia a un ISRS pueden, en realidad,
responder al tratamiento con un segundo fármaco de estos. A pesar de esto, la
mayoría de las comparaciones directas entre los distintos ISRS no pudieron en-
contrar diferencias signicativas en las tasas de efectos adversos, excepto quizás
un mayor riesgo de aumento de peso con paroxetina.
Sobre el SNC
Agitación y ansiedad: a menudo se las observa en el inicio de un tratamien-
to con ISRS, pero generalmente disminuyen con el tiempo, y, a largo plazo,
estas drogas suelen ser ansiolíticas. Las propiedades bloqueantes 5-HT2c de
la uoxetina, con el consiguiente aumento en la neurotransmisión noradre-
nérgica y dopaminérgica ya mencionado (ver Mecanismo de acción de los ISRS)
podrían contribuir a la agitación y la ansiedad que se ven, ocasionalmente, en
el comienzo del tratamiento. A veces, estos efectos están relacionados con el
pico plasmático; en esos casos, suele ser útil fraccionar la dosis diaria en más
tomas. Pero en muchas otras ocasiones es necesario agregar, al menos transi-
toriamente, otra medicación para contrarrestar estos síntomas. Entre ellas se
pueden mencionar las benzodiazepinas, los beta bloqueantes (propranolol 10
a 30 mg 2 o 3 veces por día o según necesidad), los antiepilépticos (gabapenti-
na 100 a 300 mg 2 veces por día, tiagabina 4 a 8 mg/día), otros antidepresivos
(mirtazapina 15 mg al acostarse o clorimipramina 25 a 50 mg/día) e incluso
antipsicóticos atípicos (quetiapina 25 a 300 mg/día).
Alteraciones del sueño: los ISRS disminuyen el sueño REM, incrementan la la-
tencia REM y pueden producir un aumento de los sueños o de las pesadillas.
Si la administración es nocturna, puede ser benecioso cambiarla a una toma
matinal. El insomnio se puede tratar con el agregado de benzodiazepinas o
de hipnóticos no benzodiazepínicos, de antidepresivos con efecto hipnótico
(como trazodona o mirtazapina), de quetiapina (25 a 100 mg a la noche), de
antihistamínicos (prometazina o difenhidramina) o de antiepilépticos sedantes
(gabapentina, topiramato o tiagabina, ver Capítulo 5). Pero, dependiendo del
44
Antidepresivos
paciente y del ISRS que se utilice, puede aparecer hipersomnia, en cuyo caso
también puede ser útil cambiar el horario de administración a uno nocturno si
se lo estaba dando a la mañana, o intentar el agregado de coadyuvantes como
modanilo 100 a 400 mg, metilfenidato 10 a 40 mg, antidepresivos activadores
como el bupropión (150 mg por día o dos veces por día), la reboxetina (2 a 4 mg
2 veces por día), o incluso la atomoxetina (25 a 40 mg 2 veces por día). Otra op-
ción a intentar son los agonistas dopaminérgicos como el pramipexol, cuyo ran-
go de dosis es de 0,375 a 4,5 mg/día. Se debe comenzar con una dosis de 0,375
mg (en presentación de liberación prolongada) una vez al día e incrementarla a
intervalos de 5 a 7 días. Se ha reportado la aparición de sonambulismo asociado
con paroxetina. Con el uso de uoxetina se ha reportado la aparición de un au-
mento de los sueños, pesadillas, sueños sexuales y obsesiones.
Mareos: pueden aparecer en el inicio del tratamiento, y en unos días o en una
semana aparece tolerancia.
Manía o hipomanía: se observa hasta en el 30% de los pacientes, principal-
mente en los que tienen un trastorno bipolar. Parece ser menos frecuente con
paroxetina. También pueden aparecer síntomas psicóticos o pánico.
Letargo o apatía: también se ha observado que luego de semanas o meses
de uso, algunos pacientes que toman ISRS desarrollan un síndrome de apatía
con falta de iniciativa y de respuesta emocional (como un síndrome del lóbulo
frontal). Este síndrome parece ser dependiente de la dosis y es reversible con
la discontinuación del tratamiento. A pesar de que se desconoce el mecanis-
mo de producción, podría ser que esté involucrada la capacidad de la 5-HT
para disminuir el tono dopaminérgico en algunas regiones cerebrales (ver Me-
canismo de acción de los ISRS). Para corregirlo, aunque no se han realizado
estudios controlados, se puede intentar disminuir la dosis del ISRS o agregar
agonistas dopaminérgicos como bromocriptina (2,5 a 60 mg) o pramipexol
(0,125 a 0,25 mg 3 veces por día), amantadina (100 a 200 mg/día), bupropión
(100 a 150 mg/día o 2 veces por día), reboxetina (2 a 4 mg 2 veces por día), o
incluso atomoxetina (25 a 40 mg 2 veces por día). También se pueden utilizar
psicoestimulantes (metilfenidato 5 a 40 mg/día, y particularmente modanilo
100 a 400 mg). Se propone también el uso de buspirona y hasta de olanzapina
(2,5 a 10 mg/día).
Alteraciones cognitivas: en un 10 a un 30% de los pacientes se pueden en-
contrar alteraciones cognitivas, disminución de la atención y de la memoria a
corto plazo. Basándose en los reportes, parecen ser de utilidad para corregir-
las la cafeína, el donepecilo (2,5 a 10 mg/día), los agonistas dopaminérgicos
(pramipexol 0,125 a 0,25 mg 3 veces por día), el modanilo (100 a 400 mg), y
el metilfenidato (10 a 40 mg).
Cefaleas: pueden aparecer al principio del tratamiento. Son de tipo tensional
y se tratan con analgésicos. Puede aparecer un empeoramiento de migrañas.
Síntomas extrapiramidales (SEP): los ISRS pueden causarlos a través de efectos
45
Antidepresivos
antidopaminérgicos. La acatisia es el más común, y puede aparecer en pacien-
tes de cualquier edad. Se puede manejar disminuyendo la dosis del ISRS o
agregando bajas dosis de propranolol o de benzodiazepinas. Los efectos de
tipo parkinsoniano pueden generarse por la inhibición de la producción neu-
ronal y liberación de DA causada por un aumento en la 5-HT sináptica (ver
Mecanismo de acción de los ISRS). Es más frecuente que aparezca en ancianos,
sobre todo en los que tienen antecedentes o una respuesta a tratamientos
anteriores que sugieran una enfermedad de Parkinson preclínica. Los ISRS
también pueden exacerbar los síntomas de una enfermedad de Parkinson
preexistente. En varios de los casos de SEP reportados los pacientes tomaban
concomitantemente antipsicóticos, y los ISRS podrían haber interferido en el
metabolismo de los mismos. El temblor no puede responder a una disminu-
ción de la dosis o al propranolol.
Otros efectos adversos neurológicos: pueden aparecer mioclonías (las noc-
turnas son causa de despertares e insomnio) que se tratan con lamotrigina,
gabapentina o bromocriptina. Hay reportes de convulsiones que se produje-
ron en pacientes con antecedentes de epilepsia. También se reportó disfasia,
bruxismo nocturno (que mejora con buspirona hasta 50 mg/día), parestesias
(como se supone que se producen por una deciencia de piridoxina se tratan
con 50 a 150 mg/día de esta sustancia), tinnitus y tartamudeo. En cuanto al
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS), si bien se han re-
portado casos con el uso exclusivo de un ISRS, es mucho más frecuente que
se produzca como consecuencia de la asociación de alguno de estos con otro
fármaco que tenga efecto serotonérgico.
Sexuales
También probablemente por aumento de la función serotonérgica (sumado a
una alteración de la función dopaminérgica, al bloqueo muscarínico y a una
disminución en los niveles de óxido nítrico) se observa una alta incidencia
(aproximadamente en el 50% de los pacientes cuando se interroga al respec-
to) de disfunción sexual, constituida principalmente por cambios en el deseo
sexual, problemas en la erección, retardo en la eyaculación o anorgasmia. A
diferencia de otros efectos adversos, los sexuales no siempre aparecen desde
el inicio del tratamiento. Parecen ser dependientes de la dosis, y se los obser-
va con todos los ISRS (aunque son más frecuentes con paroxetina). Diferentes
autores recomiendan, en primer término, esperar durante algunas semanas la
remisión espontánea de los síntomas, y, en segundo lugar, disminuir la dosis
de la droga dentro del rango terapéutico, teniendo cuidado de no perder el
efecto benecioso obtenido. Ante la persistencia de la disfunción sexual, se
puede agregar un segundo fármaco o sustituir el antidepresivo por otro. Den-
tro de la primera opción existen varios tratamientos sugeridos, entre los que
se encuentran el agregado de bajas dosis de bupropión (150 mg en forma de
liberación prolongada 2 veces por día), de inhibidores de la 5-fosfodiesterasa
46
Antidepresivos
(sildenal 25 a 100 mg/día, vardenal o tadalalo, 20 mg según necesidad), de
psicoestimulantes (metilfenidato 10 a 20 mg según necesidad o 2 veces por
día, dextroanfetamina o pemolina), de buspirona (10 a 30 mg dos veces por
día), de gingko biloba (120 mg/día en dosis divididas), y también hacer “vaca-
ciones” de la medicación durante el n de semana, excepto que esté tomando
uoxetina (y con el riesgo de pérdida del efecto antidepresivo). Existen otras
opciones que se mencionan a continuación, pero, de acuerdo a revisiones sis-
temáticas de estudios randomizados, no parecen resultar beneciosas para el
alivio de la disfunción sexual. Estas son: amantadina (100 a 400 mg según ne-
cesidad), ciproheptadina 4 a 16 mg/día (pero al ser la ciproheptadina un blo-
queante serotonérgico se puede observar pérdida del efecto antidepresivo en
algunos pacientes), neostigmina (7,5 a 15 mg según necesidad), y yohimbina
(desde 2,7 mg según necesidad a 5,4 mg tres veces por día). Entre pacientes
que no respondían a ISRS la potenciación con aripiprazol, un agonista parcial
D2, mejoró más el deseo sexual que el agregado de placebo. Es evidente que si
existen tantos tratamientos propuestos para la disfunción sexual ocasionada
por los ISRS es que no se ha encontrado aún una solución ecaz a este proble-
ma. Cuando todo lo mencionado no da resultado, puede ser necesario realizar
el cambio del antidepresivo por otro que no produzca estos efectos adversos
(bupropión, mirtazapina). Se han reportado también orgasmos espontáneos
durante el bostezo, y priapismo con citalopram, uoxetina y sertralina.
Emocionales/afectivos
Estos efectos adversos se asocian con el uso de diferentes antidepresivos, es-
pecialmente con los ISRS (se los reporta en el 40% al 60% de los pacientes). Se
los describe como una reducción en la sensibilidad y la respuesta emocional
(distancia emocional), evidenciable tanto sobre las emociones positivas como
negativas. Son de aparición tardía, de comienzo insidioso y dosis-dependien-
tes. Se postula como mecanismo de producción el incremento en los niveles
de serotonina y la modulación de las vías de proyección dopaminérgica (corti-
colímbicas) a nivel de la corteza prefrontal. Ante la aparición de estos síntomas
se puede intentar disminuir la dosis del antidepresivo, o sustituirlo por otro
fármaco con un mecanismo de acción diferente (por ejemplo, bupropión). Es-
tos efectos adversos se resuelven luego de 1 a 2 meses de suspendida la droga.
Digestivos
Los efectos adversos digestivos están entre los motivos más frecuentes de
abandono del tratamiento, y tienden a disminuir a lo largo de las primeras 2
a 4 semanas. Parecen ser más frecuentes con uvoxamina y sertralina. La pa-
roxetina de liberación controlada produce menos efectos adversos gastroin-
testinales que la de liberación inmediata.
Náuseas y vómitos: se producen a través de la estimulación de los receptores
5-HT3 en el tronco encefálico (en la zona quimiorreceptora gatillo). General-
47
Antidepresivos
mente aparece tolerancia, y pueden mejorar administrando el antidepresivo
con las comidas, agregando 2 mg de ciproheptadina o con yogurt. También
puede ser útil el agregado de mirtazapina (bloqueante 5-HT3).
Diarrea y calambres gastrointestinales: se producen también por estimulación
de receptores 5-HT3. Generalmente son dependientes de la dosis y transito-
rios. Parecen ser más frecuentes con la uoxetina de administración semanal.
Otros: hubo reportes de hemorragias digestivas altas, sobre todo cuando se
combinó un ISRS con un antiinamatorio no esteroide. Se ha informado la
aparición de estomatitis y de glosodinia (sobre todo con uoxetina), y también
aumento de enzimas hepáticas, ictericia y hepatitis.
Metabólicos
Cambios en el peso: la anorexia es más pronunciada en pacientes obesos y con
apetencia por carbohidratos, y es más frecuente en el inicio del tratamiento
(primeros 2 o 3 meses). El aumento ponderal con estas drogas parece estar
asociado con diferentes factores, como la remisión del episodio depresivo, el
anhelo por carbohidratos, los cambios en la actividad del receptor 5-HT2C y
también con un componente genético que involucra polimorsmos del gen
de la COMT. Con el uso crónico se ha reportado un aumento superior al 7% del
peso hasta en el 20% de los pacientes. Esta ganancia ponderal parece ser más
frecuente y de mayor magnitud (1,6 a 3,6% del peso basal) con la paroxetina
y en mujeres. Las drogas que se han propuesto para manejar el aumento de
peso abarcan un rango muy amplio, e incluyen el bupropión (150 mg dos ve-
ces por día o 300 mg XL una vez por día), el modanilo (200 a 400 mg/día), los
bloqueantes H2 (nizatidina 15 a 300 mg/día o famotidina 20 a 40 mg/día), los
agentes dopaminérgicos (amantadina 100 a 300 mg/día, pramipexol 0,125 a
0,25 mg 3 veces por día), y algunos antiepilépticos como el topiramato (100 a
300 mg/día) o la zonisamida (100 a 300 mg/día). También se proponen combi-
naciones de drogas como la asociación de bupropión SR y naltrexona (16/180
mg dos veces por día), o de fentermina/topiramato ER (7,5/46 mg/día).
Hipercolesterolemia: hubo reportes de aumento del colesterol LDL asociado
con paroxetina y con sertralina.
Cardiovasculares
La bradicardia es lo que se observa más frecuentemente, pero hay reportes de
taquicardia, palpitaciones, hipertensión y brilación ventricular. Se ha encon-
trado enlentecimiento del nódulo sinusal con el uso de uoxetina. Algunos
autores sugieren que los ISRS pueden tener un efecto protector cardiovascular
por disminuir la agregación plaquetaria, pero también pueden producir vaso-
constricción coronaria, por lo que se debe ser cuidadoso al administrarlos a
pacientes con enfermedad cardíaca isquémica.
Algunos ISRS pueden causar prolongación del intervalo QTc dependiente de
la dosis. En 2011 la FDA publicó un alerta de seguridad sobre el uso de citalo-
48
Antidepresivos
pram en dosis superiores a 40 mg, y el riesgo potencial de prolongación del
intervalo QTc y la aparición de torsión de punta (TdP). A partir de ese alerta,
se agregaron las siguientes precauciones respecto del uso del citalopram: se
recomienda utilizar dosis que no superen los 20 mg/día en pacientes mayo-
res de 60 años, en pacientes con enfermedad hepática, en metabolizadores
lentos del CYP2C19, y en pacientes en tratamiento concomitante con otras
drogas inhibidoras del CYP2C19. También se modicó la dosis máxima de ci-
talopram a 40 mg/día en adultos. Por este mismo motivo se desaconseja el
uso del citalopram en pacientes con síndrome congénito de prolongación del
intervalo QTc. De ser imprescindible utilizar dosis superiores a las recomenda-
das, además de descartar todos los factores descritos anteriormente, se sugie-
re realizar un ECG previo al incremento de dosis y luego de alcanzar la meseta
plasmática de la nueva dosis. Algunas entidades regulatorias (la canadiense y
la británica) recomiendan una dosis máxima de 10 mg/día de escitalopram en
adultos mayores de 65 años y en pacientes adultos con enfermedad hepática.
Los factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc se describen en el
Capítulo 4 (ver Efectos adversos cardiovasculares de los antipsicóticos típicos).
Otros antidepresivos del mismo grupo han sido asociados con la prolongación
del intervalo QTc, pero no parecen causar arritmias severas al ser utilizados en
las dosis recomendadas y/o en pacientes libres de factores de riesgo.
Endócrinos
Los ISRS pueden producir un aumento de la prolactina por aumentar la neu-
rotransmisión dopaminérgica (ver Mecanismo de acción de los ISRS). También
se puede observar un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiu-
rética acompañado de hiponatremia. La hiponatremia asociada con los ISRS
tiene una incidencia del 0,5% al 32%, y el riesgo de que se presente este último
cuadro es mayor en las mujeres, aumenta con la edad (el riesgo en mujeres
mayores de 70 años es de 0,8%), con el tabaquismo, en la esquizofrenia y con
el uso concomitante de diuréticos. Es más frecuente que aparezca durante las
dos primeras semanas de tratamiento, y debido a su potencial gravedad es
conveniente solicitar una natremia a los pacientes mayores que al inicio del
tratamiento desarrollan síntomas compatibles con el cuadro (inestabilidad y
caídas, trastornos cognitivos, osteoporosis en ocasión de hiponatremia cró-
nica, letargo y cefalea, que a veces progresan a confusión y coma, y eventual-
mente convulsiones). Según un estudio danés muy extenso, de todos los ISRS
el citalopram es el que evidenció una asociación mayor con la aparición de
este efecto adverso. Dependiendo de la gravedad y de la natremia puede ser
suciente con retirar el antidepresivo y restringir el aporte hídrico (con lo cual
el cuadro retrocede, en general, en unos días), o agregar cloruro de sodio por
vía IV. Se han propuesto dos mecanismos etiológicos para este efecto adverso:
podría existir un efecto estimulador de la 5-HT sobre la secreción de hormona
antidiurética (HAD), mediado posiblemente por receptores 5-HT2 y 5-HT1C,
49
Antidepresivos
y el otro es que los ISRS aumentarían la respuesta renal a la HAD. Existen re-
portes de casos en los que se ha reintroducido el mismo ISRS y no se volvió
a producir la hiponatremia. Los ISRS también se han asociado con un incre-
mento de la glucemia en ayunas asociado con el aumento de peso, y se han
reportado varios casos de disminución de los parámetros de función tiroidea
en pacientes medicados con sertralina.
Hematológicos
Raramente pueden aparecer discrasias sanguíneas, que incluyen neutropenia
y anemia aplástica. Pueden aparecer trastornos de la coagulación con san-
grado gastrointestinal alto, petequias, púrpura (riesgo del 1% con uoxetina),
epistaxis, sangrado intraoperatorio, trombocitopenia y hematomas. El meca-
nismo sugerido para estos últimos sería una disminución de la recaptación de
5-HT por las plaquetas que lleva a una alteración en la agregación plaquetaria.
El riesgo aumenta en los individuos mayores, en los que tienen antecedentes
de sangrado gastrointestinal o en combinación con fármacos como los AINEs,
antiagregantes plaquetarios y/o anticoagulantes (ver Interacciones medica-
mentosas de los ISRS). Ningún ISRS parece asociarse más que otro miembro
del mismo grupo con la aparición de este efecto adverso. Se sugiere que 500
mg de ácido ascórbico pueden mejorar el sangrado.
Otros efectos adversos
Se pueden presentar algunos efectos adversos autonómicos como sudoración
(más frecuente con paroxetina), que se puede manejar usando talco o con te-
razosina 1 a 10 mg/día, oxibutinina hasta 5 mg 2 veces por día o clonidina
0,1 mg 2 veces por día, pero que, a veces, hace necesario el cambio de anti-
depresivo. En hasta un 16% de los pacientes puede aparecer nocturia. Con el
uso de sertralina se han informado varios casos de disminución de los índices
tiroideos. Se ha reportado caída de cabello, y también fracturas óseas con el
uso crónico en los ancianos. Los síntomas anticolinérgicos son más frecuentes
con paroxetina. Los efectos adversos más raros incluyen artralgias, linfadeno-
patías, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Interacciones medicamentosas
Las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) que median mecanismos de me-
tabolismo oxidativo, son fuente de numerosas interacciones entre fármacos.
Los ISRS aparecieron en el mercado antes de que se aislara la primera isoen-
zima en 1988. En la actualidad, la prueba de los efectos de una droga sobre el
CYP450 forma parte del desarrollo racional de los fármacos, para evitar inte-
racciones peligrosas. Las principales isoenzimas del CYP450 son, por orden de
importancia: CYP3A3/4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9/10 y CYP2C19. El CYP3A3/4
es responsable del metabolismo oxidativo conocido del 50% de las drogas, y
el CYP2D6, del 30%.
50
Antidepresivos
Los ISRS han demostrado ser potentes inhibidores de algunas isoenzimas del
CYP450 tanto in vitro como in vivo. En realidad, estas drogas son tanto sustrato
como inhibidores de la oxidación por la vía del CYP450. De todas maneras, el
riesgo de interacciones medicamentosas serias con los ISRS es bastante limita-
do, estando entre las más peligrosas la aparición de un síndrome serotonérgico
(ver Interacción de ATC con ISRS). A los pacientes que toman un ISRS se les debe
advertir acerca del riesgo de sangrado asociado con el uso concomitante de AI-
NEs u otros fármacos que afecten la coagulación. Dentro de este grupo de anti-
depresivos, el perl más favorable en cuanto a la interacción a través del CYP450
lo tienen el citalopram, el escitalopram y la sertralina utilizada en dosis bajas. De
las interacciones con drogas por inhibición de isoenzimas del CYP450 es perti-
nente preocuparse solo por las medicaciones con bajo índice terapéutico que
son metabolizadas por isoenzimas inhibidas por el ISRS. Dentro de las isoenzi-
mas de mayor interés porque pueden predecir interacciones entre drogas hay
que considerar al CYP2D6. Dado que el sistema CYP3A3/A4 tiene alta capacidad,
la inhibición de esta isoenzima no es una gran preocupación.
En la Tabla 11 se compara la potencia de los distintos ISRS para inhibir algunas
de las isoenzimas del CYP450.
Además de producir interacciones medicamentosas por inhibición de las
isoenzimas del CYP450, los ISRS pueden generar numerosas interacciones por
su alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, lo que puede llevar a un
aumento de los efectos terapéuticos o tóxicos de otras drogas con importante
unión a proteínas al desplazarlas de sus sitios de ligadura proteica. Así, el re-
sultado será un aumento de la cantidad de droga libre (y, por lo tanto, activa)
en ausencia de un aumento del nivel plasmático total.
A continuación se describirán otras interacciones farmacológicas de los ISRS que
no se pueden deducir de la acción inhibitoria de estos fármacos sobre el CYP450.
Tabla 11. Potencial inhibidor de las enzimas del CYP450 para los distintos ISRS
CYP1A2 CYP2C CYP2D6 CYP3A4
Fluvoxamina ++++ ++ 0 +++
Fluoxetina
(metabolito) 0 ++ ++++
(++++)
++
(+++)
Sertralina
(metabolito) 0++
(++)
+
(++)
++
(++)
Paroxetina 0 0 ++++ 0
Citalopram 0 0 0 0
Escitalopram 0 0 0 0
0: desconocido o insignicante
+: leve y habitualmente insignicante
++: moderado y posiblemente signicativo
+++: moderado y usualmente signicativo
++++: potente
51
Antidepresivos
Farmacodinámicas
1. Con fármacos que aumentan la neurotransmisión serotonérgica: es quizás
la interacción más peligrosa, por el riesgo de aparición de un síndrome se-
rotonérgico (descrito en “Interacción de ATC con ISRS”). Entre estos medica-
mentos se puede mencionar a todos los antidepresivos que actúan a través
de ese mecanismo (incluidos los IMAO), al litio, a los triptanes (naratriptán,
sumatriptán, zolmitriptán, etc.), a los bloqueantes 5-HT3 (ondansetrón, gra-
nisetrón, dolasetrón), al l-triptofano, a la sibutramina, al hipérico, al azul de
metileno y a la linezolida (débil inhibidor de la MAO).
2. Con anticoagulantes: para la warfarina se han reportado datos contradic-
torios sobre la pérdida del control anticoagulante al asociarla con uoxeti-
na. Con paroxetina y sertralina pueden aumentar algunos parámetros que
evalúan la vía de coagulación extrínseca.
3. Con topiramato: se reportaron algunos casos de glaucoma de ángulo ce-
rrado cuando se lo asoció con ISRS.
4. Con antipsicóticos: pueden incrementarse los SEP. Se potencia el efecto te-
rapéutico en el TOC.
5. Con zolpidem: en la combinación con sertralina, uoxetina y paroxetina se
reportaron casos de alucinaciones y síndrome confusional.
6. Con AINEs y con ginkgo biloba: posible aumento del riesgo de sangrado
debido a la combinación de efectos antihemostáticos (en la asociación con
AINEs el riesgo parece aumentar 12 veces).
7. Con insulina y sulfonilurea: aumenta la hipoglucemia.
8. Con corticosteroides: aumento del riesgo de sangrado GI.
9. Con dextrometorfano: en asociación con uoxetina se reportaron alucina-
ciones visuales.
Farmacocinéticas
1. Con inductores enzimáticos: el fenobarbital, la difenilhidantoína y la carba-
mazepina pueden disminuir los niveles plasmáticos de los ISRS.
2. Con inhibidores enzimáticos: el ácido valproico puede aumentar el nivel
plasmático de uoxetina; el ketoconazol, la claritromicina y el itraconazol
podrían aumentar el nivel plasmático de citalopram; la difenhidramina
haría lo mismo con la uoxetina y la paroxetina; la cimetidina aumenta la
concentración sérica de sertralina, paroxetina y escitalopram; el omeprazol
incrementa el nivel de citalopram.
3. Con antirretrovirales: el ritonavir aumenta el nivel plasmático de sertra-
lina, citalopram y paroxetina debido a competición por el metabolismo
(CYP2D6). Con la combinación fosamprenavir/ritonavir el nivel plasmático
de paroxetina disminuye. La uoxetina aumenta los niveles plasmáticos del
ritonavir (incremento del área bajo la curva del 19%), y pueden aparecer
efectos adversos cardíacos y neurológicos. El atazanavir aumenta el nivel
plasmático del citalopram por inhibición metabólica, y, debido a reportes
de prolongación del intervalo QTc por ambas drogas, se debe tener espe-
52
Antidepresivos
cial precaución con esta asociación. La combinación de citalopram o esci-
talopram con ritonavir/saquinavir se encuentra contraindicada (inhibición
metabólica) por la misma razón descrita anteriormente.
4. Con clozapina: la uvoxamina aumenta la concentración de clozapina en-
tre 5 y 10 veces y disminuye la relación clozapina/norclozapina, lo que da
como resultado una disminución de los efectos adversos metabólicos del
antipsicótico (atribuidos a la norclozapina) y la necesidad de usar dosis me-
nores de clozapina.
5. Con pimozida: está contraindicada su asociación con ISRS que inhiban al
CYP2D6 porque el aumento del nivel plasmático de este antipsicótico pue-
de generar graves alteraciones cardíacas.
6. Con trazodona: al administrarla junto con paroxetina puede aumentar el
nivel plasmático del m-CPP, generando ansiedad.
7. Con bupropión: en combinación con uoxetina pueden aparecer ansiedad,
pánico, temblor, mioclonías y convulsiones. El mecanismo es la inhibición
metabólica de la uoxetina y el desplazamiento de la unión a proteínas.
8. Con tamoxifeno: los inhibidores del CYP2D6 parecen reducir la conversión
periférica a su metabolito activo (endoxifeno) y disminuir así su ecacia te-
rapéutica.
9. Con antiarrítmicos: la uoxetina y la paroxetina, por inhibición metabólica
(CYP2D6), aumentan los niveles plasmáticos de la propafenona, la ecai-
nida y la mexiletina. Por el mismo mecanismo (pero sobre el CYP3A4), la
uoxetina, la sertralina, la uvoxamina y la paroxetina aumentan los niveles
plasmáticos de la lidocaína y la quinidina.
Intoxicación aguda
Son drogas bastante seguras. Se reportaron casos fatales tras la ingesta de
6000 mg de uoxetina, y de 840 a 3920 mg de citalopram. El tratamiento de la
intoxicación aguda es sintomático y de soporte.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se deben utilizar dosis más bajas en pacientes con patología hepática o renal
(ver Situaciones especiales).
Síndrome de discontinuación
Se compone de síntomas somáticos como mareos, náuseas y vómitos, fatiga,
letargo, cefaleas, síntomas de tipo gripal (ebre, sudoración, dolores y esca-
lofríos), trastornos sensoriales, insomnio, mialgias, parestesias, disquinesias, y
síntomas psicológicos como ansiedad, irritabilidad, desorientación y enlente-
53
Antidepresivos
cimiento del pensamiento. También puede aparecer manía o hipomanía, agre-
sión e impulsividad. Aparece entre 1 y 7 días luego de la suspensión abrupta
de un ISRS, y, en general, se resuelve en 3 semanas. Aparece en un 2 a un 78%
de los pacientes, dependiendo sobre todo del antidepresivo. Se lo ha repor-
tado más frecuentemente con paroxetina, que tiene T1/2 corta y no tiene me-
tabolitos activos, y menos frecuentemente con uoxetina (T1/2 larga, tanto
de la droga madre como de su metabolito). Además, la mayor frecuencia de
aparición con paroxetina se ha atribuido al hecho de que esta droga inhibe su
propio metabolismo, por lo que al ir disminuyendo su concentración (por la
suspensión) esta inhibición iría desapareciendo, el metabolismo se acelera y
la velocidad de desaparición de la droga es aún mayor (ver Farmacocinética).
Colabora también el rebote colinérgico que se evidencia con la discontinua-
ción abrupta de la droga. Por lo tanto, las drogas de T1/2 corta y sin metabo-
litos activos (paroxetina y uvoxamina) deben retirarse lentamente (no más
rápido que un 25% por semana). Esto no es tan necesario para la uoxetina. Si
aparece el síndrome de discontinuación se debe reinstituir el tratamiento con
la droga y retirarla más lentamente. También es posible administrar una única
dosis de uoxetina de 10 a 20 mg.
Forma de uso
Antes de iniciar el tratamiento con un ISRS no se requiere ningún estudio de
laboratorio en particular. Algunos autores sugieren realizar un ECG antes de
efectuar aumentos de dosis superiores a 40 mg/día de citalopram, o 20 mg/día
en pacientes con riesgo de presentar niveles plasmáticos elevados de la droga
y/o que se encuentren bajo tratamiento concomitante con otro fármaco que
prolongue e intervalo QTc.
En general, el tratamiento se inicia con la dosis mínima del rango, que se ad-
ministra a la mañana para la mayoría de los ISRS, excepto para la uvoxamina,
que por su capacidad sedante se administra a la noche. Algunos pacientes
que experimentan importante sedación con otros ISRS (más frecuentemente
con paroxetina) pueden recibir esas drogas en toma nocturna. Todos los ISRS
se pueden administrar en una única toma diaria excepto la uvoxamina, que
en dosis superiores a los 100 mg requiere 2 o 3 tomas por día. Para el trata-
miento del trastorno de pánico (ver Indicaciones de los antidepresivos) es ne-
cesario comenzar con dosis mucho más bajas (por ejemplo, 2,5 o 5 mg/día de
uoxetina) debido al aumento de la sensibilidad de estos pacientes. También
es posible comenzar con dosis más bajas que la menor del rango (por ejemplo
10 mg de uoxetina o de paroxetina, o 25 mg de sertralina) en cualquier otra
indicación, para minimizar el riesgo de aparición de efectos adversos y aban-
dono del tratamiento. Aproximadamente el 75% de los pacientes responde a
la dosis mínimas (dentro del rango terapéutico) de los ISRS, por lo tanto, no se
debe aumentar la misma hasta que se haya alcanzado la meseta plasmática (1
54
Antidepresivos
semana para todos los ISRS excepto para uoxetina, que necesita 4 semanas).
En el tratamiento del TOC se pueden necesitar dosis mayores que en el de la
depresión.
En la Tabla 12 se describen los rangos de dosis utilizadas para cada ISRS.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo
Respecto al uso de ISRS durante el embarazo, la literatura ha sido inconsistente.
Aunque la mayoría de los estudios no mostró un aumento en el riesgo general
de malformaciones mayores, varios han sugerido que los ISRS pueden asociarse
con un pequeño aumento del riesgo de malformaciones cardiovasculares.
Si bien el riesgo absoluto es bajo, distintos meta-análisis encontraron una aso-
ciación entre la exposición a paroxetina en el primer trimestre del embarazo
y un incremento en el riesgo de malformaciones cardíacas (categoría D de la
FDA). Por lo tanto, no se recomienda el uso de la paroxetina durante el emba-
razo, especialmente durante el primer trimestre. Otros han señalado asocia-
ciones entre los ISRS y determinados tipos de malformaciones mayores raras.
Por lo tanto, en mujeres que deben ser medicadas con ISRS durante la ges-
tación, o que desean planicar un embarazo, se sugiere en primer término
el uso de sertralina o de citalopram. La uoxetina no se considera droga de
primera línea debido a reportes de muerte neonatal y por la lenta eliminación
de la droga del organismo del neonato. El escitalopram parece ser también
una droga segura durante el embarazo y, respecto de la uvoxamina, no se
recomienda su uso por la escasez de datos. En caso de embarazos no planica-
dos en mujeres tratadas con ISRS, las sugerencias varían dependiendo del ISRS
prescrito a la paciente. Parece no ser necesaria la suspensión del escitalopram
y se recomienda la suspensión de la uvoxamina y de la paroxetina. Respecto
de la uoxetina, se recomienda un cambio cuando se lo considera seguro en
relación a la enfermedad de base de la paciente. En algunos estudios parece
haber un pequeño aumento del riesgo para abortos, que podría estar asocia-
do con la condición materna subyacente.
Tabla 12. Rango de dosis de los ISRS
ISRS Rango de dosis (mg/día)
Citalopram 20 a 40
Escitalopram 10 a 20
Fluoxetina 10 a 80
Fluvoxamina 50 a 250
Paroxetina 20 a 50 (25 a 62,5 CR)
Sertralina 50 a 200
55
Antidepresivos
La exposición a un ISRS en el tercer trimestre del embarazo parece estar aso-
ciada a un mayor riesgo de partos prematuros y a efectos neonatales en hasta
un 30% de los recién nacidos, asociados a efectos adversos serotonérgicos y
también a la abstinencia de estos antidepresivos. Dentro de las complicacio-
nes neonatales se destaca la aparición de un síndrome de pobre adaptación
caracterizado por agitación, irritabilidad, trastornos del sueño y de la alimen-
tación, vómitos y diarrea, hipoglucemia e hipotermia, distrés respiratorio, hi-
pertonía muscular, hiperreexia, temblor y más raramente, convulsiones. Los
síntomas son leves, autolimitados y con una duración menor a 2 semanas.
Como parte de los efectos adversos hematológicos, estas drogas están asocia-
das con la posibilidad de hemorragia postparto.
También se describió la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido,
asociada con la exposición a ISRS en el tercer trimestre del embarazo, con un
riesgo absoluto inferior al 1%. Diferentes revisiones sistemáticas y meta-análi-
sis arrojan resultados conictivos. La baja incidencia de la hipertensión pulmo-
nar persistente del recién nacido en la población general implica que el incre-
mento absoluto debido a la exposición a ISRS durante el embarazo también es
baja. Según estos estudios, parece que la diferencia absoluta de riesgo entre la
exposición tardía a ISRS en el embarazo y la ausencia de exposición es de 3 por
1000 recién nacidos, y que aproximadamente 350 mujeres deberán estar bajo
tratamiento con estas drogas para que 1 recién nacido padezca de hiperten-
sión pulmonar persistente. Otro extenso meta-análisis que recolectó datos a
partir del registro nacional sobre 1,6 millones de recién nacidos vivos de países
nórdicos (luego de descartar otros factores de confusión como edad materna,
presencia de enfermedad crónica durante la gestación, malformaciones car-
díacas, anomalías pulmonares estructurales, diabetes o uso de AINEs), replicó
los datos anteriores. El riesgo absoluto de hipertensión pulmonar persistente
en recién nacidos expuestos fue 3 por 1000 nacidos vivos, comparativamente
con 1,2 por 1000 en los recién nacidos controles. El riesgo entre los diferentes
ISRS parece ser similar. El riesgo de hipertensión pulmonar persistente es dos
veces mayor en recién nacidos de madres expuestas a ISRS posteriormente a
la semana 20 de gestación comparativamente con recién nacidos no expues-
tos. Por otro lado, debe tenerse en cuenta el riesgo asociado con la interrup-
ción del tratamiento, como ser una mayor frecuencia de recaídas y un riesgo
mayor de parto prematuro. En líneas generales, el benecio que se obtiene
con el tratamiento parece superar los potenciales riesgos.
Lactancia
Fluoxetina: se la considera de riesgo bajo. La excreción en leche materna pare-
ce ser mayor que para otros ISRS. Puede provocar galactorrea e hiperprolac-
tinemia. Existen reportes de cólicos, anorexia, insomnio, irritabilidad y menor
ganancia de peso, pero no se han observado problemas fuera del período
neonatal. Puede ser conveniente cambiar o suspender la uoxetina unos días
antes del parto, y emplear una droga alternativa durante el primer mes de vida
56
Antidepresivos
o en caso de prematuridad. No se recomienda el cambio a otro antidepresivo
si es preciso para la madre sostener el tratamiento con uoxetina. Este anti-
depresivo parece no ocasionar efectos adversos en el peso o en el desarrollo
neurológico del lactante ni a corto ni a largo plazo.
Sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram y uvoxamina: son fármacos
con riesgo muy bajo y compatibles con la lactancia. Se excretan en leche ma-
terna en cantidad clínicamente no signicativa, y los niveles plasmáticos en
lactantes habitualmente son bajos. Puede haber síntomas transitorios de dis-
continuación durante el período neonatal inmediato en recién nacidos a tér-
mino y en caso de prematuridad, pero no se detectaron repercusiones clínicas
en el desarrollo a corto ni a largo plazo. De todos modos, entre estos antide-
presivos se detectan algunas diferencias. La sertralina causa menos galacto-
rrea que los otros y es la droga más segura durante la lactancia. El citalopram
es seguro en la lactancia, pero pueden ser preferibles alternativas con menor
paso a la leche materna. Respecto de su enantiómero, el escitalopram, existen
reportes aislados de irritabilidad y de enterocolitis necrotizante neonatal tras
la exposición intrauterina. A causa de la menor experiencia con uvoxamina,
puede ser preferible emplear otras alternativas conocidas y más seguras du-
rante el período neonatal y en caso de prematuridad.
Ancianos: Son drogas seguras. El inicio del tratamiento se hace con dosis me-
nores y se las aumenta más lentamente que en los jóvenes, y en general se lle-
ga a dosis más bajas. Pero como el índice terapéutico de estas drogas es muy
alto, si no hay respuesta y si el paciente tolera bien la medicación se puede
intentar llegar a la dosis habitual en jóvenes antes de descartar el fármaco. La
respuesta puede aparecer luego de 12 semanas de tratamiento. Con los ISRS
se ha reportado la aparición de alguna mejoría cognitiva en esta población.
Como ya se mencionó, hay reportes de fracturas óseas con el uso crónico de
ISRS en esta población, aunque este dato aún requiere ser más estudiado. Por
los reportes de hiponatremia ya mencionados, conviene monitorear los elec-
trolitos séricos al menos a las dos semanas de comenzado el tratamiento.
Niños: Los niños parecen ser más sensibles a la aparición de efectos adversos.
En pacientes menores de 18 años que tomaban paroxetina se reportaron
episodios de autolesiones y de conductas potencialmente suicidas con una
frecuencia 1,5 a 3,2 veces mayor que en la población de mayor edad en com-
paración con el placebo; lo mismo parece aplicarse a otros ISRS, aunque la
uoxetina podría ser más segura. Por lo tanto en esta población, cuando se
utiliza un ISRS, por ejemplo, para el tratamiento del TOC, debe realizarse un
seguimiento muy cercano, por parte del profesional tratante y del entorno del
paciente. La FDA aprobó el escitalopram para el tratamiento de la depresión
en la población de 12 a 17 años, la sertralina para el TOC a partir de los 6 años
y la uvoxamina para el TOC a partir de los 8 años. La uoxetina está aprobada
para el episodio depresivo mayor a partir de los 8 años, para el TOC a partir de
57
Antidepresivos
los 7 años y para la depresión bipolar en combinación con olanzapina a partir
de los 10 años. La paroxetina y el citalopram no están aprobadas por la FDA
para su uso en niños y adolescentes.
Epilepsia: El riesgo de inducir convulsiones en pacientes sin predisposición
es de 1 a 2:1000. Se recomienda ser cauteloso al utilizar ISRS en pacientes epi-
lépticos.
Enfermedad hepática: Por precaución se recomienda disminuir la dosis de
los ISRS al 50%.
Enfermedad renal: Por precaución se recomienda en general disminuir la do-
sis de los ISRS. Con respecto a la paroxetina, si el clearance de creatinina está
entre 10 y 50 ml/min se puede usar una dosis estándar, pero si el clearance es
<10 ml/min se debe usar un 25% de la dosis.
Precauciones para realizar el cambio de un ISRS por otro anti-
depresivo
Por un ATC: la uoxetina, la paroxetina y la uvoxamina, al inhibir al CYP2D6,
pueden duplicar o triplicar los niveles plasmáticos de los ATC, sobre todo los
de amitriptilina, imipramina, desipramina y clorimipramina. Por este motivo es
necesario tener mucho cuidado. Sería conveniente dejar transcurrir un lapso
igual a 5 T1/2 del ISRS antes de introducir el ATC (recordar la larga T1/2 de la
uoxetina y su metabolito, que hace que sea necesario dejar transcurrir 28
días). Con la sertralina y el citalopram este riesgo es mucho menor, pero como
el citalopram aumenta en un 50% el nivel plasmático de la desipramina con-
viene disminuir la dosis del citalopram antes de comenzar el nuevo antidepre-
sivo, o incluso realizar un lavado de 5 T1/2 del ISRS.
Por un IMAO o un IRMA: se recomienda un lavado de 2 semanas para todos
los ISRS antes de iniciar un IMAO, pero por los problemas que se han registra-
do con la uoxetina parece prudente dejar transcurrir 6 semanas.
Por trazodona u otro ISRS: podría realizarse una sustitución gradual, aunque
se debe estar atento a la aparición de efectos serotonérgicos.
Por mirtazapina o mianserina: no es de esperar la aparición de problemas
importantes.
Por un ISRSNA: puede realizarse una sustitución gradual, monitoreando la
aparición de efectos serotonérgicos.
Por bupropión: puede realizarse una sustitución gradual.
Por vilazodona y vortioxetina: como en asociación con ISRS pueden aumen-
tar los efectos adversos, se sugiere una sustitución gradual.
Volver al índice
58
REBOXETINA
NbN: inhibidor de la receptación (NET). N-RI.
Su farmacología se describe en ediciones anteriores de este libro.
ATOMOXETINA
NbN: inhibidor de la recaptación (NET). N-RI.
La atomoxetina carece de indicación como antidepresivo (está indicada en el
tratamiento del trastorno por décit de atención con hiperactividad en adul-
tos y niños mayores de 6 años), aunque ocasionalmente, a pesar de esto, se
la utiliza como antidepresivo o como potenciador en el tratamiento de la de-
presión resistente. Por su mecanismo de acción se la incluye en este apartado.
Mecanismo de acción
La atomoxetina es un inhibidor altamente selectivo del transportador presi-
náptico de NA, con nula o muy poca anidad por otros receptores noradrenér-
gicos, o por transportadores o receptores de otros neurotransmisores, con ex-
cepción de una débil anidad por el transportador de 5-HT. De manera similar
a los ISRSNAs, puede aumentar la neurotransmisión DA en corteza prefrontal
(ver Mecanismo de acción de los ISRSNA). Se sugiere que este mecanismo de
acción puede mejorar las funciones cognitivas, regular la atención y los niveles
de actividad y de impulsividad sin riesgo de dependencia y abuso. No parece
tener actividad euforizante ni estimulante.
3. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
59
Antidepresivos
Farmacocinética
La atomoxetina se absorbe rápidamente del tubo digestivo, alcanzando el
pico plasmático en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad es del 63%, pero existen
metabolizadores lentos (que genéticamente tienen una actividad menor del
CYP2D6) en quienes la biodisponibilidad aumenta hasta el 94%. La unión a pro-
teínas plasmáticas es del 98%; la T1/2 es de 4 a 5 horas para la atomoxetina y de
6 a 8 horas para su metabolito activo 4-hidroxiatomoxetina, pero en los metabo-
lizadores lentos se extiende hasta 22 horas para la atomoxetina y 40 horas para
el metabolito. Se biotransforma principalmente a través del CYP2D6 y también
por el CYP2C19 a través de procesos de hidroxilación, oxidación y desmetila-
ción. La 4-hidroxiatomoxetina tiene la misma potencia que la atomoxetina para
inhibir al transportador de NA, pero su concentración en plasma es más baja.
En dosis terapéuticas altas la atomoxetina inhibe a las isoenzimas 2D6 y 3A4 del
CYP450, pero esto no parece originar interacciones farmacológicas clínicamen-
te signicativas. Los productos del metabolismo se glucuronizan y se eliminan
principalmente por orina. La farmacocinética descrita para los metabolizadores
lentos es válida también para aquellos pacientes que están tomando concomi-
tantemente un fármaco inhibidor del CYP2D6 (ver Interacciones).
Efectos adversos
Los más frecuentes son dolor abdominal alto, náuseas, vómitos, disminución
del apetito (con un período inicial de pérdida de peso seguido por una apa-
rente normalización), mareos, cefaleas, fatiga (especialmente en niños), labili-
dad emocional, insomnio y rinitis. Menos frecuentemente aparecen sedación,
depresión, irritabilidad, temblor, sequedad bucal, constipación, midriasis, reten-
ción urinaria, prurito y un aumento leve de la presión arterial y del pulso que
se estabilizan en una meseta durante el tratamiento y se normalizan luego de
la discontinuación. También puede producir disfunción sexual. La atomoxetina
puede aumentar las enzimas hepáticas y la bilirrubina, y, como se ha reportado
la aparición de daño hepático severo, se debe suspender su administración si
aparece ictericia o evidencia de laboratorio de alteración hepática. A los pacien-
tes que sufren estos efectos adversos hepáticos no se les debe volver a admi-
nistrar atomoxetina. También, al igual que todos los antidepresivos, puede in-
ducir la aparición de manías o hipomanías y, raramente, producir activación de
ideación o conductas suicidas, sobre todo en pacientes que tenían un trastorno
bipolar no diagnosticado. La atomoxetina no produce aumento de peso.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con metilfenidato y anfetamina: posible potenciación de la hipertensión y
la taquicardia.
60
Antidepresivos
2. Con salbutamol: puede aumentar la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
3. Con IMAO: evitar la administración conjunta por el riesgo de desencadenar
una crisis adrenérgica.
Farmacocinéticas
1. Con drogas que inhiben el CYP2D6 (quinidina, paroxetina, uoxetina): pue-
den aumentar el nivel plasmático de la atomoxetina.
Intoxicación aguda
No se han reportado casos fatales con sobredosis de atomoxetina sola. Los
síntomas observados fueron sedación, agitación, hiperactividad, síntomas
gastrointestinales y alteraciones conductuales.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se debe tener precaución al administrarla a pacientes con hipertensión arte-
rial, taquicardia, enfermedad cardiovascular o accidente cerebrovascular. Tam-
bién se debe ser cauto al administrarla a pacientes con hipotensión. Por lo ya
mencionado, se debe usar con cuidado en pacientes con disfunción hepática.
Si aparece alguna alteración hepática por atomoxetina y se retira la droga, lue-
go no se la debe volver a utilizar en ese paciente.
Se debe usar con cuidado en pacientes con retención urinaria o hipertroa
prostática benigna.
Está contraindicada en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado y en los
que tienen hipersensibilidad al fármaco.
En niños con anormalidades cardíacas estructurales u otras enfermedades serias
del corazón se ha reportado un aumento del riesgo de muerte súbita, por lo que
no se la debe utilizar en pacientes con alteraciones estructurales de ese órgano.
En los niños tratados con atomoxetina se deben monitorear estrechamente el
peso y la altura y se debe discontinuar la droga en caso que los parámetros de
crecimiento no evolucionen acorde a las pautas por edad.
Síndrome de discontinuación
Hasta la fecha no hay evidencia de que exista, por lo que no es imprescindible
realizar un retiro gradual del fármaco.
Forma de uso
Para su uso en el tratamiento del trastorno por décit de atención en adultos
y niños de más de 70 kg de peso se comienza con una dosis total de 40 mg y
61
Antidepresivos
luego de 7 días se la aumenta a 80 mg/día, administrados en una toma única
matinal o repartidos en una toma matinal y otra vespertina (pese a su T1/2 de
4 a 5 horas se la puede administrar en una sola toma, aunque pueden aparecer
más efectos adversos gastrointestinales). La atomoxetina se puede tomar con
o sin las comidas. Si luego de 2 a 4 semanas aún no se alcanzó la mejoría, se
puede incrementar hasta un máximo de 100 mg/día. El paciente debe estar
advertido de que el efecto terapéutico puede tardar en aparecer, pero si en
6 a 8 semanas no se logró la respuesta buscada, probablemente no se la al-
canzará. Si se obtiene respuesta, la necesidad de continuar se debe reevaluar
periódicamente. Como ya se mencionó, no se ha establecido la ecacia y, por
lo tanto, tampoco la dosicación de la atomoxetina en depresión. Pero se pro-
pone una eventual dosis de 40 a 120 mg/día, sola o combinada con un ISRS. La
atomoxetina no parece poseer potencial de abuso.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Se desconocen sus efectos sobre el embarazo en humanos (cate-
goría C de la FDA), y la droga debe ser discontinuada si la paciente planea
quedar embarazada.
Lactancia: Se la considera una droga de riesgo alto. Aunque la atomoxetina
presenta una alta jación a proteínas plasmáticas y presumiblemente un bajo
pasaje a la leche materna, debido a la escasez de datos se recomienda el uso
de alternativas más seguras.
Ancianos: La seguridad y ecacia de la atomoxetina no han sido evaluadas en
esta población.
Niños: La farmacocinética de la atomoxetina en los niños es similar a la de
los adultos. En niños mayores de 6 años y adolescentes está aprobada para el
tratamiento del trastorno por décit de atención.
En niños de hasta 70 kg de peso se comienza con 0,5 mg/kg/día; luego de una
semana se aumenta a 1,2 mg/kg/día en una sola toma matinal o repartidos en
toma matinal y vespertina. La dosis máxima será de 1,4 mg/kg/día o 100 mg/
día (lo que sea menor). En adolescentes que pesen más de 70 kg se utilizará la
dosicación de adultos. No se debe utilizar en niños con alteraciones cardíacas
estructurales u otras alteraciones cardíacas serias.
Epilepsia: No parece ser necesario tomar precauciones especiales.
Enfermedad hepática: En pacientes con disfunción hepática moderada se
debe reducir la dosis al 50%, y, si la disfunción es severa, al 25%.
Enfermedad renal: No es necesario modicar la dosis.
Volver al índice
62
Se incluyen en este grupo cuatro drogas: la venlafaxina, la desvenlafaxina,
el milnacipram y la duloxetina.
Generalidades sobre el mecanismo de acción
Estos cuatro fármacos inhiben de manera selectiva la recaptación presináptica
de 5-HT y de NA, lo que lleva a un aumento de la concentración de ambos neu-
rotransmisores en el espacio sináptico. La venlafaxina actúa, además, como
un débil antagonista de los receptores colinérgicos nicotínicos. En animales
de experimentación se ha observado que, en el caso de la venlafaxina y de la
duloxetina, sus potencias para inhibir de manera aguda el ring de las neu-
ronas tanto serotonérgicas como noradrenérgicas no disminuyen cuando se
lesiona alguno de los dos tipos neuronales. Estos resultados abonarían la hi-
pótesis de que los principales determinantes de la disponibilidad sináptica de
estos neurotransmisores son los transportadores de recaptación. Pero cuando
se lesionan neuronas noradrenérgicas, el milnacipram pierde su acción inhi-
bitoria sobre el ring serotonérgico, lo que podría indicar que este fármaco es
un modulador mucho más potente de la actividad neuronal noradrenérgica
que de la serotonérgica. La administración prolongada de venlafaxina y de
duloxetina produce cambios adaptativos similares a los que se observan con
los ISRS y con los ISRNA. La venlafaxina, la desvenlafaxina, el milnacipram y la
duloxetina demostraron producir una regulación cuesta abajo de los recepto-
res β más rápidamente que los ISRS, y esto podría asociarse con un comienzo
de acción antidepresiva más rápido (ver Latencia de los antidepresivos para el
tratamiento de un episodio depresivo mayor).
4. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
63
Antidepresivos
A pesar de que a los ISRSNA comúnmente se los categoriza como antidepre-
sivos “duales” (mecanismo de acción serotonérgico-noradrenérgico), en rea-
lidad tienen una tercera acción sobre la DA en la corteza prefrontal (no en
otros lugares del cerebro). Como no inhiben al transportador de DA no son
antidepresivos de “triple acción”, sino que podrían ser considerados de “doble
acción y media”. Este tercer mecanismo, el de estimular la neurotransmisión
DA en un área del cerebro que se asocia con varios síntomas de la depresión,
podría aportarles una ventaja teórica. La explicación de este fenómeno podría
ser que en la corteza prefrontal (CPF) el transportador de NA y el de 5-HT es-
tán presentes en una abundante cantidad de terminales nerviosas, pero hay
muy pocos transportadores de DA. Por eso, una vez que se libera DA, está libre
para alejarse e interactuar con receptores no solo en su propia sinapsis, sino
también a distancia, quizás aumentando la capacidad de la DA para regular la
cognición dentro de su radio de difusión. Por lo tanto, en la CPF la acción de
la DA no es nalizada por el transportador de DA, sino por otros mecanismos,
como, por ejemplo, el transportador de NA, que tiene mayor anidad por la
DA que por la NA, y que es inhibido por estos antidepresivos.
VENLAFAXINA
NbN: inhibidor de la recaptación (SERT y NET). SN-RI.
Mecanismo de acción
La venlafaxina es una feniletilamina que, a dosis bajas (en general, menos de
150 mg/día, ver Forma de uso de la venlafaxina), produce una inhibición se-
lectiva de la recaptación I de 5-HT (al igual que los ISRS), y, a dosis moderadas,
inhibe también la recaptación I de NA. Así, en estas dosis, la venlafaxina tiene
un mecanismo de acción similar al de los ATC aminas terciarias, con la dife-
rencia de que no bloquea los receptores α1, H1 o M1. En dosis altas se produce,
también, el aumento del efecto dopaminérgico ya mencionado. También se
ha encontrado que la venlafaxina es un bloqueante débil de los receptores
colinérgicos nicotínicos, pero se desconoce la vinculación de esta acción con
el efecto antidepresivo.
Farmacocinética
La absorción por vía oral es buena y no es inuenciada por las comidas. Existe
una forma de liberación retardada (XR) cuya absorción es lenta (9 a 21 horas).
En la forma de liberación inmediata el pico plasmático aparece en 1 a 3 horas
para la venlafaxina y en 2 a 6 horas para su metabolito activo O-desmetilvenla-
faxina (ODV). La ODV es la desvenlafaxina, que también se comercializa como
antidepresivo (ver más adelante). En la forma de liberación lenta el pico apare-
64
Antidepresivos
ce en 6 horas para la droga madre y en 8,8 horas para el metabolito. La unión
a proteínas plasmáticas es baja, alrededor del 35% para ambas moléculas. Se
metaboliza en el hígado a través del CYP450, principalmente por la isoenzi-
ma 2D6 dando origen a la ODV, y por el CYP3A4 originando un metabolito
inactivo, la N-desmetilvenlafaxina. La ODV se metaboliza por el CYP3A4. La
venlafaxina y la ODV son débiles inhibidoras de varias isoenzimas del CYP450,
pero no parecen tener interacciones signicativas a ese nivel. La T1/2 es de 3 a
7 horas para la venlafaxina y de 9 a 13 horas para la ODV. La excreción se realiza
principalmente por orina.
En las tablas 13 y 14 se resumen algunas características farmacocinéticas de
la venlafaxina de liberación inmediata, de liberación retardada (XR) y de la
O-desmetilvenlafaxina (ODV).
Efectos adversos
Los efectos adversos de esta droga suelen ser dosis-dependientes. Muchos
de los que se describirán son producto de la inhibición de la recaptación I de
5-HT y otros de la inhibición de la recaptación I de NA (ver Tablas 2-1 y 2-2, y
también Efectos adversos de los ISRS y de los ISRNA). La manera de intentar
corregir los efectos adversos que deriven de la inhibición de la recaptación I
de 5-HT es la misma que se ha descrito para los efectos adversos de los ISRS.
La presentación de liberación retardada produce menos efectos colaterales,
especialmente menos náuseas.
Sobre el SNC: Puede aparecer sedación o insomnio (con disminución del
sueño REM y aparición de pesadillas), cefaleas, nerviosismo, agitación, aste-
nia, vértigo, dicultad para concentrarse y, con dosis altas, disminución de la
memoria. El riesgo de viraje a la manía es bajo (0,5%), lo mismo que el de con-
vulsiones (0,3%).
Tabla 13. Comparación de algunos parámetros farmacocinéticos de venlafaxina de
liberación inmediata y retardada
VENLAFAXINA VENLAFAXINA XR
Absorción Buena, no modicada por comidas Lenta (9 a 21 horas)
Pico plasmático 3 horas (2 a 6 hs para ODV) 6 horas (8,8 hs para ODV)
Forma de administración 2 a 3 veces por día 1 vez por día
Tabla14. Comparación de algunos parámetros farmacocinéticos de venlafaxina y su
metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV)
VENLAFAXINA ODV
Unión a proteínas 35% 35%
Metabolismo Hepático (CYP2D6) Hepático (CYP3A4)
T1/2 3 a 7 horas 9 a 13 horas
Excreción Orina Orina
65
Antidepresivos
Gastrointestinales: Se pueden producir náuseas (muy frecuentes al inicio del
tratamiento) y anorexia (ambas por inhibición de la recaptación I de 5-HT),
sequedad bucal y constipación (por inhibición de la recaptación I de NA). Hay
reportes de elevación de enzimas hepáticas, hepatitis, aumento de la bilirru-
bina e ictericia.
Cardiovasculares: Puede aparecer un aumento leve, pero sostenido, de la
presión arterial diastólica, que se presenta en el 3% de los pacientes que re-
ciben menos de 100 mg/día de venlafaxina, en el 7% de los que toman 150
a 200 mg/día y en, aproximadamente, el 13% de los que reciben más de 300
mg/día de la forma de liberación inmediata y 3 a 4% si es de liberación ex-
tendida. Como este efecto está en relación con la dosis, se piensa que los pa-
cientes que lo presentan podrían tener una disminución de la actividad del
CYP2D6. La venlafaxina también puede producir taquicardia (en un 2% de los
pacientes la frecuencia cardíaca aumenta 4 latidos por minuto). En algunos
casos raros puede producir hipotensión arterial. La prolongación del intervalo
QTc con venlafaxina sigue siendo un tema de preocupación. Si bien en dosis
terapéuticas en pacientes adultos sin enfermedad cardíaca previa parece no
tener relevancia clínica signicativa, puede aparecer en casos de dosis supra-
terapéuticas.
Sexuales: Son similares a los descritos para los ISRS, y se observan en el 30%
de los pacientes.
Otros efectos adversos: Puede producir sudoración excesiva, riesgo de san-
grado cuando se la asocia con AINEs, e hiponatremia. Se ha reportado un mo-
desto aumento del colesterol plasmático. Como resultado de la inhibición de
la recaptación I de NA pueden aparecer sudoración (en más del 10% de los
pacientes), retención urinaria y aumento de la presión intraocular (en pacien-
tes con glaucoma de ángulo cerrado). Hubo reportes de síndromes de Ste-
vens-Johnson. Se considera que la venlafaxina no produce aumento de peso,
aunque se han reportado algunos casos de ganancia ponderal.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con anticolinérgicos: pueden potenciarse los efectos.
2. Con IMAO: con los irreversibles existe el riesgo de síndrome serotonérgico
y de crisis hipertensivas, por lo que se debe evitar la asociación (ver Interac-
ción de ATC con ISRS). Con respecto a los MAO reversibles no existen datos,
por lo que se considera prudente también evitar el uso conjunto.
3. Con ISRS, mirtazapina, trazodona, litio y metoclopramida: puede producir-
se un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
4. Con zolpidem: se ha reportado la aparición de síndrome confusional y alu-
cinaciones.
66
Antidepresivos
5. Con antibióticos: la linezolida es levemente inhibidora de la monoami-
nooxidasa, por lo que puede aumentar los efectos serotonérgicos y nora-
drenérgicos de la venlafaxina.
6. Con AINEs y con anticoagulantes: puede aumentar el riesgo de sangrado.
7. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y mitigar
los efectos adversos sexuales.
8. Con opioides: puede producirse un síndrome serotonérgico (con meperidi-
na y tramadol) y disminución del umbral convulsivo (con tramadol).
9. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por in-
hibición de la MAO.
Farmacocinéticas
1. Con cimetidina: la cimetidina disminuye el efecto de primer paso de la ven-
lafaxina y aumenta el pico plasmático en un 60%. No se afecta la ODV.
2. Con antirretrovirales: se ha descrito una moderada disminución en el clea-
rance de venlafaxina con el ritonavir, el atazanavir, el darunavir y el fosam-
prenavir (inhibidores de la proteasa), y el cobicistat (intensicador farmaco-
cinético). El efavirenz (inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa)
disminuye los niveles plasmáticos de venlafaxina. La venlafaxina induce a
la glicoproteína P (P-gp) y disminuye los niveles plasmáticos del maraviroc
(antagonista de CCR5).
3. Con antiarrítmicos tipo 1c: la propafenona y la ecainida pueden elevar el
nivel plasmático de la venlafaxina por inhibición del CYP2D6.
4. Con bupropión: puede triplicarse el nivel plasmático de la venlafaxina por
inhibición del CYP2D6, y disminuir la concentración de la ODV.
5. Con haloperidol: aumenta el pico plasmático y el área bajo la curva (ABC)
del antipsicótico.
6. Con risperidona: disminuye un 20% el clearance y aumenta un 32% el ABC
de la risperidona.
7. Con clozapina: aumentan los niveles plasmáticos de la venlafaxina y de la
clozapina por inhibición del CYP2D6 y del CYP3A4.
8. Con propranolol: compiten por el CYP2D6 y aumenta la concentración
plasmática de la venlafaxina.
9. Con ISRS que inhiben el CYP2D6 (paroxetina, uoxetina): puede aumentar
el nivel plasmático de venlafaxina y disminuir el de desvenlafaxina, con
aumento del efecto serotonérgico y disminución del noradrenérgico (ver
Mecanismo de acción de la venlafaxina), y aumento de la presión arterial.
10. Con ATC: la venlafaxina aumenta en un 40% el ABC de la imipramina, redu-
ce un 20% el clearance de la desipramina y, posiblemente también, inhibe
el metabolismo de la trimipramina.
11. Con antihistamínicos (difenhidramina): aumenta el nivel plasmático de
venlafaxina por inhibición del CYP2D6.
67
Antidepresivos
Intoxicación aguda
Puede ser letal. Podrían no aparecer síntomas, o se pueden observar vómitos y
un exceso de estimulación noradrenérgica con taquicardia, arritmias cardíacas,
prolongación del QTc, disminución del nivel de conciencia y convulsiones. Más
tardíamente, puede aparecer rabdomiólisis o un síndrome serotonérgico (para
su descripción, ver Interacción de ATC con ISRS). El tratamiento es sintomático.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Es conveniente realizar un control de la presión arterial antes de iniciar el tra-
tamiento, y luego de manera periódica. Se debe ser cuidadoso en su adminis-
tración a pacientes hipertensos.
Se debe advertir al paciente que si se saltea una toma no debe intentar sumar-
la a la toma siguiente.
Síndrome de discontinuación
Se puede producir luego de la suspensión brusca de un tratamiento prolon-
gado o de la reducción drástica de la dosis. En general, aparece entre 8 y 16
horas luego de la interrupción y puede durar hasta 8 días. Los síntomas más
frecuentes son náuseas, mareos, astenia, cefaleas, insomnio, tinnitus, nervio-
sismo, confusión, pesadillas, alucinaciones auditivas, escalofríos, diarreas y ca-
lambres. Con la venlafaxina de liberación común se han reportado casos de
aparición de síntomas de discontinuación entre dosis. Se han reportado casos
de aparición de manía luego del retiro de venlafaxina, a pesar de un adecuado
tratamiento estabilizador del ánimo. Para evitar el síndrome de discontinua-
ción se debe disminuir lentamente el antidepresivo a lo largo de 4 semanas
(algunos autores sugieren hasta 6 semanas). Estas precauciones son válidas
también cuando se utiliza la preparación XR.
Para algunos pacientes que tienen graves problemas para discontinuar la ven-
lafaxina y necesitan suspenderla a lo largo de meses, una posibilidad es re-
ducir la dosis un 1% cada 3 días, desintegrando el comprimido o la cápsula y
disolviéndolo en 100 ml de jugo de frutas, desechando 1 ml de la mezcla los 3
primeros días, 2 ml los 3 días siguientes, y así sucesivamente. Otra posibilidad
es agregar un ISRS de T1/2 larga como uoxetina (10 o 20 mg) antes de em-
pezar a discontinuar la venlafaxina. Luego ir retirando la venlafaxina mientras
se continúa tomando la uoxetina, y solo después discontinuar la uoxetina.
También podría ayudar el agregado de ondansetrón en una dosis de 8 a 12
mg/día durante 10 días a lo largo del período de discontinuación.
68
Antidepresivos
Forma de uso
La dosis habitual es de 75 a 225 mg/día, aunque algunos pacientes requirieron
hasta 450 mg/día. Debido a su corta T1/2 la venlafaxina debe administrarse en
2 o 3 tomas diarias. Se comienza con 37,5 mg una o dos veces por día, y luego
de una semana se puede ir aumentando no más de 75 mg cada 4 días (siempre
en dosis repartidas). La presentación XR se administra en una sola toma diaria.
Aunque la forma XR se comercializa para usarla en dosis de hasta 225 mg/
día, no habría razones farmacológicas para no utilizarla en las dosis más altas.
Hay que recordar que a dosis bajas (inferiores a 150 mg/día) la venlafaxina se
comporta como un ISRS, y a dosis altas se agrega la inhibición de la recap-
tación I de NA, lo que la convierte en un antidepresivo dual y aumentaría su
ecacia (ver Ecacia de los antidepresivos para el tratamiento de un episodio
depresivo mayor). En realidad, lo que parece que sucede es que, como ya se
mencionó (ver Farmacocinética de la venlafaxina), este antidepresivo es sus-
trato del CYP2D6, que la convierte en su metabolito activo desvenlafaxina. La
desvenlafaxina tiene mayor anidad para inhibir el transportador de NA en re-
lación al transportador de 5-HT que la venlafaxina. Luego de la administración
de venlafaxina, sus niveles plasmáticos son aproximadamente la mitad que los
de desvenlafaxina. Sin embargo, esto es altamente variable, y depende de si
el paciente está tomando otro fármaco que es inhibidor del CYP450, lo que
desplaza la curva de los niveles plasmáticos normales hacia más venlafaxina y
menos desvenlafaxina, también reduciendo la cantidad relativa de inhibición
del transportador de NA. La variabilidad en los niveles plasmáticos de venlafa-
xina versus desvenlafaxina también se deben a polimorsmos genéticos para
el CYP2D6, de manera que los metabolizadores pobres tendrán la relación des-
plazada hacia más venlafaxina y menos desvenlafaxina y, por lo tanto, menos
inhibición relativa del transportador de NA con respecto al transportador de
5-HT. Como resultado de estas consideraciones, cuánta inhibición del transpor-
tador de NA se producirá con una dosis dada de venlafaxina resulta bastante
poco predecible. Por eso, el cálculo de a partir de qué dosis la venlafaxina co-
mienza a dejar de comportarse como un ISRS para comenzar a inhibir también
la recaptación de NA es aproximado y variable para cada paciente y situación.
De la misma manera, también la latencia de respuesta parece estar relaciona-
da con la dosis, ya que en un estudio en animales, con dosis de hasta 150 mg/
día la latencia fue de 2 a 4 semanas, pero pareció disminuir a 1 semana (o me-
nos) en dosis de alrededor de 300 mg/día (ver Latencia de los antidepresivos
para el tratamiento de un episodio depresivo mayor).
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Los estudios en animales muestran una disminución en el peso
69
Antidepresivos
de las crías. Hasta ahora no se han reportado efectos teratogénicos en huma-
nos, pero no se aconseja su uso. Los recién nacidos expuestos a la venlafaxi-
na durante el tercer trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones al
momento del parto, como, por ejemplo, distrés respiratorio, trastornos en la
alimentación, agitación, irritabilidad y convulsiones.
Lactancia: Se la considera una droga con riesgo muy bajo para la lactancia. Se
excreta en leche materna en cantidad clínicamente no signicativa. Los niveles
plasmáticos en el lactante son detectables, pero no parecen provocar conse-
cuencias clínicas. La venlafaxina no parece producir efectos adversos sobre el
desarrollo psicomotor ni físico del lactante ni a corto ni a largo plazo. Puede pro-
ducir galactorrea.
Ancianos: A pesar de que se observa una disminución del clearance del 15%
(posiblemente por disminución de la función renal), no parece ser necesario
disminuir la dosis en ancianos sanos. En esta población parecen ser más fre-
cuentes la hipotensión ortostática y la prolongación del intervalo QTc aun en
dosis terapéuticas.
Niños: No se ha demostrado ecacia antidepresiva en menores de 18 años;
sí hay datos que sugieren ecacia en el trastorno por décit de atención con
hiperactividad, pero puede producir activación conductual y empeoramiento
de la hiperactividad. Se ha recomendado, entonces, no utilizar venlafaxina en
pacientes pediátricos debido a que no se ha comprobado su ecacia y a la
preocupación respecto al aumento de la hostilidad y la ideación suicida (con
una tasa del 2% en comparación del 1% con el placebo).
Epilepsia: Es muy bajo el riesgo de que la venlafaxina produzca convulsiones
(0,3%).
Enfermedad hepática
El clearance de la venlafaxina se encuentra disminuido en un 50%, por lo cual
esa es la reducción que debe hacerse en la dosis. No se recomienda utilizarla
en la insuciencia hepática.
Enfermedad renal: Alrededor del 10% de la venlafaxina y el 30% de la ODV
se eliminan activas por orina. Por eso en la insuciencia renal leve o moderada
(FG 10 a 30 ml/min) el clearance de la venlafaxina se encuentra disminuido en
un 35%, por lo que se debería realizar una disminución de la dosis del 25 o del
50% respectivamente. Para el paciente en diálisis se aconseja administrar una
única toma diaria con una dosis reducida al 50% y separada de la diálisis.
70
Antidepresivos
Precauciones para realizar el cambio de venlafaxina por otro
antidepresivo
Por un ATC: no es de esperar problemas importantes si se realiza una sustitu-
ción gradual.
Por un IMAO o un IRMA: por el riesgo de síndrome serotonérgico (para su
descripción ver Interacción de ATC con ISRS) se deben dejar transcurrir 3 a 7
días sin venlafaxina antes de iniciar el IMAO o el IRMA.
Por un ISRS, vilazodona, vortioxetina o trazodona: se puede realizar una
sustitución gradual, observando cuidadosamente al paciente por si aparecen
síntomas serotonérgicos.
Por mirtazapina o mianserina: no es de esperar que aparezcan problemas.
Por bupropión: se puede realizar una sustitución gradual, monitoreando la
aparición de efectos noradrenérgicos.
MILNACIPRAM
NbN: inhibidor de la recaptación (NET y SERT). SN-RI.
Mecanismo de acción
Es un derivado ciclopropano que inhibe la recaptación I de 5-HT y de NA, y no
tiene anidad por los receptores α1, H1, M o dopaminérgicos ni sobre canales
iónicos. A la inversa de la venlafaxina, parece tener mayor potencia para inhibir
el transportador de NA que el de 5-HT, por lo que, para funcionar como un IS-
RSNA, debe ser también utilizado en dosis altas. En altas dosis, el milnacipram
podría también producir una débil inhibición no competitiva del receptor glu-
tamatérgico NMDA.
Farmacocinética
La absorción por vía oral es buena, con una biodisponibilidad del 85% y no se
modica con los alimentos. El pico plasmático se alcanza en 2 horas. Presenta
una baja unión a proteínas plasmáticas (13%), y se metaboliza en el hígado (en
una cantidad limitada), principalmente por conjugación con glucurónico. No
interactúa con el CYP450 y no tiene metabolitos activos. La T1/2 es de 8 horas.
Se elimina por orina, en un 50 a un 60% como droga activa y el resto como
metabolitos glucuronizados.
Efectos adversos
Al igual que la venlafaxina, los efectos adversos son derivados principalmente
de la inhibición de la recaptación I de 5-HT (ver Efectos adversos de los ISRS) y
de NA (ver Efectos adversos de la reboxetina, y también Tablas 2-1 y 2-2).
71
Antidepresivos
Sobre el SNC: Los más frecuentes son cefaleas, vértigo, ansiedad, sedación, tem-
blor e insomnio.
Gastrointestinales: No tan frecuentemente se pueden observar náuseas, vó-
mitos, diarrea o constipación, disminución del apetito, sequedad bucal. Hubo
casos de aumento de las enzimas hepáticas y reportes de daño hepático seve-
ro, por lo que se la debe discontinuar si el paciente desarrolla ictericia u otra
evidencia de disfunción hepática.
Cardiovasculares: Al igual que la venlafaxina, puede aumentar la presión ar-
terial, por lo que es conveniente controlarla. También pueden aparecer palpi-
taciones.
Sexuales: Puede presentarse disfunción sexual.
Otros efectos adversos: Se puede ver disuria (que es dosis-dependiente, y
más frecuente en el hombre). Se la puede combatir con algún bloqueante α1
como la tamsulosina. Puede aparecer también un síndrome de secreción in-
adecuada de hormona antidiurética. El milnacipram no produce aumento de
peso.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: con los irreversibles existe el riesgo de síndrome serotonérgico
y de crisis hipertensivas, por lo que se debe evitar la asociación (ver Interac-
ción de ATC con ISRS). Con respecto a los MAO reversibles no existen datos,
por lo que se considera prudente también evitar el uso conjunto.
2. Con ISRS: puede producirse un síndrome serotonérgico (ver Interacción de
ATC con ISRS).
3. Con agonistas 5-HT1D (sumatriptán): se contraindica la asociación por el
riesgo de hipertensión y vasoconstricción de las arterias coronarias.
4. Con litio: esta asociación debe hacerse con cuidado, monitoreando la apa-
rición de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
5. Con IMAO B y con drogas simpaticomiméticas: se contraindican estas aso-
ciaciones debido al riesgo de hipertensión paroxística con posible apari-
ción de arritmias cardíacas.
6. Con digitálicos: existe el riesgo de que se potencien los efectos hemodiná-
micos, sobre todo cuando la administración es parenteral.
7. Con clonidina: se antagoniza el efecto antihipertensivo.
8. Con AINEs y con anticoagulantes: puede aumentar el riesgo de sangrado.
9. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y mitigar
los efectos adversos sexuales.
72
Antidepresivos
10. Con antibióticos: la linezolida es levemente inhibidora de la monoami-
nooxidasa, por lo que puede aumentar los efectos serotonérgicos y nora-
drenérgicos del milnacipram.
11. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por in-
hibición de la MAO.
12. Con anticolinérgicos: pueden potenciarse los efectos.
13. Con anticoagulantes: aumenta el riesgo de sangrado.
Farmacocinéticas
1. Con carbamazepina: este antiepiléptico disminuye en un 20% el nivel plas-
mático del milnacipram.
2. Con levomepromazina: el nivel plasmático del milnacipram aumenta en un 20%.
Intoxicación aguda
Se ha reportado la aparición de síntomas como náuseas, vómitos, hipersudo-
ración, apneas, hipertensión y taquicardia, pero no muertes. El efecto emético
de las altas dosis de milnacipram podría contribuir a que la sobredosis produz-
ca pocos efectos adversos letales.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se debe administrar con cuidado a pacientes con hipertroa prostática u otra
obstrucción para la evacuación vesical, y a pacientes con hipertensión arte-
rial o enfermedades cardíacas graves. Por la posibilidad de generar trastornos
hepáticos (ver Efectos adversos) no debe indicarse en pacientes alcohólicos o
con evidencia de enfermedad hepática crónica.
No utilizar cuando hay glaucoma de ángulo estrecho.
Síndrome de discontinuación
Por el momento no se lo ha detectado. De todos modos, es prudente discon-
tinuarlo lentamente.
Forma de uso
El rango de dosis es de 25 a 200 mg/día administrados en dos dosis divididas,
pero habitualmente se utilizan 100 mg/día. Se comienza administrando 12,5
mg una vez por día, luego 25 mg/día el segundo día y se aumenta a 50 mg/
día al cuarto día, alcanzando los 100 mg/día al séptimo día. Los pacientes con
cuadros de agitación o ansiedad pueden requerir una titulación más lenta de
la dosis. Se toma preferentemente con las comidas. Algunos autores sugieren
73
Antidepresivos
que para este antidepresivo, al igual que para otros duales, se podría ver un
comienzo de acción más rápido que con los ATC o con los ISRS.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: No ha producido teratogénesis en animales, y aún no hay expe-
riencia en humanos, por lo que se desaconseja su uso durante el embarazo,
especialmente durante el primer trimestre.
Lactancia: Se considera al milnacipram como una droga con riesgo alto para
la lactancia. Por lo tanto, se recomienda el empleo de una alternativa conocida
más segura.
Ancianos: Si la función renal es normal, no es necesario realizar un ajuste de
la dosis.
Niños: Está contraindicada en menores de 15 años.
Enfermedad hepática: Conviene evitar su uso en caso de enfermedad hepá-
tica crónica (ver Precauciones y contraindicaciones).
Enfermedad renal:
Debido a que se excreta por orina en un alto porcentaje como droga activa, sí
es necesario modicar la dosis en caso de insuciencia renal (Tabla 15).
Precauciones para el cambio de milnacipram por otro antide-
presivo
Por IMAO selectivos, IMAO no selectivos e ISRS: se debe dejar transcurrir al
menos una semana entre el n del tratamiento con milnacipram y el inicio del
otro antidepresivo.
Con el resto de los antidepresivos: no se dispone de datos, pero se supo-
ne que se pueden hacer las mismas consideraciones que se describieron para
venlafaxina.
Tabla 15. Dosicación del milnacipram en caso de insuciencia renal
Clearance de creatinina (ml/min) Dosicación
Cl. creatinina ≥ 60 50 mg dos veces por día
60 > Cl. creatinina ≥ 30 25 mg dos veces por día
30 > Cl. creatinina ≥ 10 25 mg por día
74
Antidepresivos
NbN: inhibidor de la recaptación (SERT y NET). SN-RI.
Mecanismo de acción
La duloxetina produce una inhibición selectiva de la recaptación I de NA y
5-HT, desde las dosis más bajas y sin manifestar anidad por otros receptores.
En dosis altas inhibe la recaptación I de dopamina.
Farmacocinética
La duloxetina tiene una buena absorción por vía oral, alcanza su concentra-
ción plasmática máxima en 6 horas. Se la puede administrar con comida o sin
ella, aunque la presencia de comida retrasa la aparición del pico plasmático en
6 a 10 horas y disminuye en un 10% el área bajo la curva. En los fumadores la
biodisponibilidad disminuye un 30% pero no es necesario modicar la dosis.
La T1/2 de la duloxetina es de alrededor de 12 horas y su unión a proteínas
plasmáticas es alta, superior al 90%. Se metaboliza extensamente en el híga-
do a través de los CYP1A2 y 2D6, y es inhibidora moderada del 2D6 (con una
potencia intermedia entre la de la paroxetina y la de la sertralina). Se degrada
a numerosos metabolitos que se conjugan y se excretan principalmente por
orina. Los principales metabolitos en plasma son glucurónidos conjugados de
4-hidroxi duloxetina (M6), 6-hidroxi 5-metoxi duloxetina (M10), 4, 6-dihidroxi
duloxetina (M9), y un sulfato conjugado de 5-hidroxi 6-metoxi duloxetina
(M7). Los principales metabolitos no son activos. La excreción se realiza princi-
palmente (80%) por orina, y el resto por las heces.
Efectos adversos
Sobre el SNC: Se han reportado tanto sedación como insomnio; también dis-
rupción del ciclo del sueño, disminución del sueño REM y sueños vívidos. Son
bastante frecuentes las cefaleas, la astenia, la fatiga y la dicultad para concen-
trarse. También se pueden ver nerviosismo, agitación, hostilidad e impulsos
suicidas. El riesgo de viraje a manía o hipomanía parece ser bajo (0,1%), lo
mismo que el riesgo de convulsiones (que no fue evaluado especícamente,
pero en los estudios clínicos se las observó en aproximadamente el 0,1% de
los pacientes). Pueden producirse síntomas extrapiramidales.
Anticolinérgicos: Al igual que sucede con todos los antidepresivos noradre-
nérgicos, están mediados por la inhibición de la recaptación de NA, y se puede
encontrar, entre otros, sequedad bucal, constipación, retención urinaria y au-
mento de la presión ocular en glaucoma de ángulo cerrado.
75
Antidepresivos
Cardiovasculares: Puede aparecer hipertensión arterial leve (2 mm Hg para la
sistólica y 0,5 mm Hg para la diastólica) y sostenida, que parece ser independien-
te de la dosis y de poca signicación clínica. También puede verse taquicardia
(aumento de 2 a 4 latidos por minuto), más frecuentemente en ancianos. Hubo
reportes de mareo e hipotensión. No hay reportes de prolongación del intervalo
QTc por duloxetina.
Digestivos: Son frecuentes las náuseas (22 al 43% de pacientes), sobre todo al
comienzo del tratamiento, y también pueden presentarse diarrea y aumento o
disminución del apetito. Se puede producir un aumento de las transaminasas
hepáticas que generalmente no supera el triple, pero hubo reportes de hepa-
titis e ictericia colestática; en algunos de ellos se indica que los pacientes con
enfermedad hepática preexistente pueden tener más riesgo de sufrir daño he-
pático. Se han reportado algunos casos de daño hepático severo, e incluso un
caso de insuciencia hepática fulminante.
Sexuales: Son similares a los descritos para los ISRS.
Otros efectos adversos: Puede producir sudoración. También reacciones der-
matológicas severas (eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson). La
duloxetina no produce aumento de peso.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con anticolinérgicos: se potencian los efectos.
2. Con antibióticos: la linezolida tiene un leve efecto IMAO, por lo que hay que
monitorear por si aumentan los efectos serotonérgicos y/o noradrenérgicos.
3. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por in-
hibición de la MAO.
4. Con IMAO: con los irreversibles se debe evitar la asociación, por riesgo de
crisis hipertensiva y síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con
ISRS). No hay datos sobre la seguridad de administrarla conjuntamente con
IMAO reversibles, por lo que también conviene evitar la asociación. Antes
de empezar a usar un IMAO es necesario suspender la duloxetina y efectuar
un lavado durante 14 días.
5. Con ISRS puede producirse un síndrome serotonérgico (ver Interacción de
ATC con ISRS).
6. Con AINEs y anticoagulantes: puede aumentar el riesgo de sangrado.
7. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y mitigar
los efectos adversos sexuales.
Farmacocinéticas
1. Con antiarrítmicos tipo 1c: la propafenona y la ecainida aumentan el nivel
plasmático de la duloxetina por inhibir el CYP2D6. La quinidina inhibe el
metabolismo de la duloxetina.
76
Antidepresivos
2. Con antibióticos: la ciprooxacina y la enoxacina aumentan los niveles de
duloxetina por inhibición del CYP1A2.
3. Con cimetidina: por inhibición del metabolismo aumenta el nivel plasmáti-
co de la duloxetina.
4. Con ISRS: la paroxetina y la uoxetina inhiben al CYP2D6 y pueden aumen-
tar el nivel plasmático de la duloxetina. La uvoxamina aumenta 5 veces el
ABC y 2,5 veces la T1/2, por inhibición del CYP1A2. Se recomienda evitar la
asociación.
5. Con ATC: la duloxetina puede aumentar los niveles plasmáticos de los que
se metabolizan por el CYP2D6 (desipramina).
6. Con antipsicóticos: puede aumentar el nivel plasmático de los que se me-
tabolizan a través del CYP2D6, como la tioridazina (evitar la asociación por
el riesgo de arritmias).
7. Con antirretrovirales: los inhibidores de la proteasa dieren entre sí en su
interacción con la duloxetina. Por ejemplo, el ritonavir inhibe al CYP2D6 e
induce al CYP1A2, por lo cual el efecto neto de la interacción es difícil de
predecir, y con el nelnavir se produce una reducción de los niveles plas-
máticos de duloxetina. Se recomienda monitorear el efecto terapéutico y
los efectos adversos de la duloxetina.
Intoxicación aguda
Los datos de los que se dispone son limitados. Se han reportado algunos po-
cos casos fatales.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se debe utilizar con cuidado en pacientes hipertensos o con contraindicacio-
nes para la atropina. No se la debe administrar a pacientes con insuciencia
hepática, ni a aquellos que consumen alcohol de manera sustancial.
Se la debe utilizar con cuidado en pacientes con enfermedades cardíacas.
La duloxetina está contraindicada en insuciencia renal severa.
Síndrome de discontinuación
Se ha descrito la aparición de vértigo, náuseas, cefaleas, parestesias, vómitos,
ansiedad, irritabilidad, insomnio y pesadillas luego de 1 a 7 días de la reduc-
ción o discontinuación abrupta de duloxetina. Al igual que la venlafaxina, se
sugiere discontinuarla lentamente (a lo largo de 2 a 4 semanas) si hubo una
administración durante más de 2 meses.
77
Antidepresivos
Forma de uso
La dosis usual como antidepresivo y para la neuropatía diabética está entre
60 y 120 mg/día, en toma única o repartida e independiente de las comidas.
Se comienza con 60 mg, aunque algunos pacientes pueden requerir un co-
mienzo más suave, con 20 o 30 mg. Si se saltea una toma, es conveniente no
sumarla a la siguiente. Para la bromialgia y para el trastorno de ansiedad ge-
neralizada se suelen utilizar 60 mg una vez por día.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Está incluida en la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay
reportes de toxicidad en los recién nacidos expuestos a la droga durante el
tercer trimestre del embarazo.
Lactancia: Se la considera una droga con riesgo muy bajo y, por ende, compa-
tible con la lactancia. Se excreta en lecha materna en cantidad clínicamente no
signicativa y los niveles plasmáticos en el lactante son indetectables. Se han
descripto casos de galactorrea, pero con menor frecuencia que con otros anti-
depresivos. De todos modos, debido a la escasez de experiencia con esta droga
durante la lactancia, puede ser preferible el empleo de una alternativa conocida
y más segura durante el período neonatal y en caso de prematuridad.
Ancianos: No se requiere ajuste de dosis. Hubo reportes de efectos adversos
extrapiramidales no relacionados con la dosis. Hay un riesgo leve de hipoten-
sión ortostática. No se han descrito trastornos en la actividad eléctrica cardía-
ca en esta población de pacientes.
Niños: No se recomienda su uso.
Epilepsia: Como ya se mencionó, el riesgo de convulsiones no fue evaluado
especícamente, pero en los estudios clínicos se las observó en aproximada-
mente el 0,1% de los pacientes.
Enfermedad hepática: En esta población la T1/2 se triplica y el área bajo la
curva aumenta 5 veces. Pero como ya se mencionó, por el mayor riesgo de
daño hepático se la debe utilizar con precaución o no utilizarse en pacientes
que consumen alcohol o tienen enfermedad hepática crónica.
Enfermedad renal: Está contraindicada en insuciencia renal severa (clearan-
ce de creatinina <30 ml/min), porque el área bajo la curva aumenta 100% y los
metabolitos aumentan hasta 9 veces.
78
Antidepresivos
Precauciones para el cambio de duloxetina por otro antidepresivo
Por IMAO selectivos, IMAO no selectivos e ISRS: se debe dejar transcurrir al
menos una semana entre el n del tratamiento con duloxetina y el inicio del
otro antidepresivo.
Con el resto de los antidepresivos: no se dispone de datos, pero se supone
que pueden ser válidas las mismas consideraciones que para la venlafaxina.
DESVENLAFAXINA
NbN: inhibidor de la recaptación (SERT y NET). SN-RI.
La desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina-ODV-) es el principal metabolito ac-
tivo de la venlafaxina (ver Metabolismo de la venlafaxina).
Mecanismo de acción
En dosis altas inhibe la recaptación I de NA y 5-HT. No tiene acción bloqueante
signicativa sobre receptores colinérgicos, histaminérgicos o adrenérgicos α1.
Al tener mayor potencia que la venlafaxina para inhibir al transportador de
NA, parece ser un fármaco preferible para condiciones en las que teóricamen-
te estaría indicado apuntar a acciones noradrenérgicas, como los síntomas va-
somotores (sofocos en mujeres perimenopáusicas) y la bromialgia, indepen-
dientemente de la presencia o no de un episodio depresivo mayor.
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía oral, y tiene una biodisponibilidad del 80%. La unión
a proteínas plasmáticas es del 30%. Se metaboliza principalmente por conju-
gación (mediada por las isoformas UGT) y en menor grado por metabolismo
oxidativo por el CYP3A4. Tiene mínimos efectos inhibitorios sobre el CYP2D6.
Se excreta por orina, un 4% como droga activa. Su T1/2 es de aproximadamen-
te 11 horas. Su administración es independiente de las comidas.
Efectos adversos
Sobre el SNC: En el inicio del tratamiento pueden aparecer o empeorar la
ansiedad, la agitación o el nerviosismo. También puede aparecer insomnio o
sedación, cefaleas, temblor, mareos o ataques de pánico. Existe el riesgo de
aparición de impulsividad, acatisia, o de viraje a la manía o hipomanía (0,1%).
Digestivos: Náuseas, sequedad bucal y constipación.
Cardiovasculares: Un 0,7 a 1,3% de los pacientes puede desarrollar hiper-
tensión arterial modesta pero persistente, por lo que se recomienda controlar
este parámetro antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente. Tam-
79
Antidepresivos
bién se ha reportado la aparición de taquicardia. No hay datos acerca de los
efectos de la droga sobre el intervalo QTc.
Oftalmológicos: Puede aparecer visión borrosa, y como se ha detectado la
aparición de midriasis con el uso de desvenlafaxina, deberá controlarse a los
pacientes con glaucoma.
Sexuales: Al igual que los ISRS, puede producir disfunción sexual.
Otros efectos adversos: Puede producir hiponatremia, síndrome de secre-
ción inadecuada de hormona antidiurética, sangrados, y aumentos depen-
dientes de la dosis del colesterol total, el LDL y los triglicéridos. Pueden apare-
cer tinnitus. La desvenlafaxina no genera aumento de peso.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: no debe administrarse desvenlafaxina a pacientes que han re-
cibido un IMAO en los 14 días previos debido al riesgo de aparición de un
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
2. Con ISRS u otras drogas serotonérgicas: también hay riesgo de aparición de
un síndrome serotonérgico.
3. Con anticoagulantes: por el riesgo de aumento de sangrado se debe con-
trolar cuidadosamente la dosis del anticoagulante.
4. Con AINEs: puede aumentar el riesgo de sangrado.
5. Con bupropión: se pueden potenciar los efectos noradrenérgicos, y mitigar
los efectos adversos sexuales.
6. Con antibióticos: la linezolida es levemente inhibidora de la monoami-
nooxidasa, por lo que puede aumentar los efectos serotonérgicos y nora-
drenérgicos de la desvenlafaxina.
7. Con azul de metileno: puede producirse un síndrome serotonérgico por in-
hibición de la MAO.
8. Con anticolinérgicos: pueden potenciarse los efectos.
Farmacocinéticas
1. Inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol): puede aumentar el
ABC de la desvenlafaxina.
2. Drogas metabolizadas por el CYP2D6: la desvenlafaxina puede aumentar
su nivel plasmático.
3. Drogas metabolizadas por el CYP3A4: la desvenlafaxina puede disminuir el
ABC (por ejemplo, del midazolam).
80
Antidepresivos
Intoxicación aguda
Hay muy poca experiencia en humanos. Los pocos casos reportados se recu-
peraron.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Síndrome de discontinuación
Para minimizar el riesgo, al igual que a la venlafaxina, se sugiere discontinuarla
lentamente (a lo largo de 2 a 4 semanas) si hubo una administración durante
más de 2 meses. Para algunos pacientes que tienen graves problemas para dis-
continuar la desvenlafaxina y necesitan suspenderla a lo largo de meses, una
posibilidad es reducir la dosis un 1% cada 3 días desintegrando el comprimido
y disolviéndolo en 100 ml de jugo de frutas, desechando 1 ml de la mezcla
los 3 primeros días, 2 ml los 3 días siguientes, y así sucesivamente. Otra posi-
bilidad es agregar un ISRS de T1/2 larga como uoxetina antes de empezar a
discontinuar la desvenlafaxina. Luego ir retirando la desvenlafaxina mientras
se continúa tomando la uoxetina, y solo después discontinuar la uoxetina.
Forma de uso
La dosis usual está entre 50 y 100 mg/día, administrados en una sola toma dia-
ria. En pacientes que no responden a la dosis habitual, esta puede aumentarse
hasta 400 mg/día.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Debido a la falta de datos sucientes no debe utilizarse en el em-
barazo (categoría C de la FDA). Los recién nacidos expuestos a la desvenlafa-
xina durante el tercer trimestre del embarazo desarrollaron complicaciones al
momento del parto, como, por ejemplo, distrés respiratorio, trastornos en la
alimentación, agitación, irritabilidad y convulsiones.
Lactancia: Se considera a la desvenlafaxina como una droga con riesgo muy
bajo y por ende, compatible con la lactancia.
Ancianos: No se requiere un ajuste exclusivamente por la edad, pero debe
tenerse en cuenta la posibilidad de que esté disminuido el clearance de creati-
nina y que haya una mayor incidencia de episodios de hipotensión.
Niños: No se estableció su seguridad y ecacia en menores de 18 años.
81
Antidepresivos
Epilepsia: Como en estudios preclínicos se ha detectado la aparición de con-
vulsiones, se recomienda utilizarla con cuidado en pacientes epilépticos.
Enfermedad hepática: Se ve una disminución del clearance del 20 al 36% en
personas con compromiso hepático moderado y severo, respectivamente. Sin
embargo, no es necesario modicar la posología en pacientes con enferme-
dad hepática.
Enfermedad renal: La eliminación se correlaciona con el clearance de creati-
nina. En comparación con sujetos sanos, se ve una reducción del clearance del
29% en insuciencia renal leve, 39% en la moderada, 51% en la severa y 58%
en la terminal. Por lo tanto, se recomienda que si el clearance de creatinina está
entre 30 y 50 ml/min se utilice una dosis máxima de 50 mg/día, y si es menor
de 30 ml/min se usen 50 mg día por medio. Los pacientes en diálisis no debe-
rían recibir la dosis siguiente hasta no haber completado la diálisis.
Precauciones para el cambio de desvenlafaxina por otro anti-
depresivo
Por IMAO selectivos, IMAO no selectivos e ISRS: se debe dejar transcurrir al
menos una semana entre el n del tratamiento con desvenlafaxina y el inicio
del otro antidepresivo. Si el paciente estaba recibiendo un IMAO, se deben de-
jar pasar al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento con desvenlafaxina.
Con el resto de los antidepresivos: no se dispone de datos, pero se supone
que pueden ser válidas las mismas consideraciones que para la venlafaxina.
Volver al índice
82
NbN: inhibidor de la recaptación (DAT); estimulante de la liberación (DAT y
NET). D-RIRe.
El bupropión es un antidepresivo que ignora el sistema serotonérgico y actúa
selectivamente sobre el noradrenérgico y el dopaminérgico. Esta propiedad
hace que las acciones de esta droga sean diferentes no solo de las de los ISRS
sino también de las de casi todas las otras clases de antidepresivos. A partir de
este mecanismo de acción, no es sorprendente que el perl terapéutico, los
efectos adversos y las aplicaciones clínicas del bupropión sean distintos, y a
menudo complementarios, de las de los ampliamente usados ISRS. La farma-
cología del bupropión sugiere que tendrá efecto clínico en áreas donde puede
ser especialmente deseable potenciar a la noradrenalina (NA) y a la dopamina
(DA). Los síntomas de deciencia de DA pueden incluir retardo psicomotor,
anhedonia, hipersomnia, enlentecimiento cognitivo, falta de atención, pseu-
dodemencia y anhelo de sustancias (cuando hay dependencia).
Mecanismo de acción
El bupropión tiene una estructura feniletilamínica (está relacionado estructu-
ralmente con la anfetamina y el dietilpropión), y su mecanismo de acción no
está claramente denido, aunque parece ser predominantemente noradrenér-
gico. Se sabe que es un inhibidor relativamente débil de la recaptación presi-
náptica de DA, con un efecto modesto sobre la recaptación de NA y sin efecto
sobre la de 5-HT. Por esto se lo clasica como inhibidor de la recaptación de
5. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIÓN DE DA Y NA
83
Antidepresivos
NA y DA (IRDNA). Se biotransforma en 3 metabolitos activos: el hidroxi-bupro-
pión, el treo-hidro-bupropión y el eritro-hidro-bupropión, y los tres han de-
mostrado actividad antidepresiva en modelos animales. El hidroxi-bupropión
es el metabolito más importante, presenta concentraciones plasmáticas de 10
a 20 veces superiores a las de la droga madre y posee acción selectiva sobre la
inhibición de recaptación I de NA. El bupropión no tiene efectos signicativos
en tejido cerebral sobre los receptores 5-HT2, y es por lo menos 10 veces más
débil que los ATC en cuanto a efectos depresores cardíacos. No actúa sobre
receptores colinérgicos muscarínicos, pero sí puede bloquear algunos subti-
pos de nicotínicos como los α3β2 y α3β4, aunque se desconoce qué vinculación
pueden tener estas acciones con el efecto antidepresivo.
Farmacocinética
En nuestro país se comercializan preparados de bupropión de liberación lenta
(bupropión SR) y de liberación extendida (XL), que tienen las siguientes carac-
terísticas farmacocinéticas:
Absorción: cercana al 100% pero su biodisponibilidad sistémica es menor, de-
bido al efecto de primer paso hepático. Luego de la administración por vía oral
de bupropión SR la absorción es rápida y el pico plasmático se presenta a las 3
horas, y a las 5 horas para el de liberación extendida. La presencia de alimentos
no afecta la velocidad ni la extensión de la absorción.
Unión a proteínas plasmáticas: es del 85% para el bupropión y para el hi-
droxi-bupropión. Para el treo-hidro-bupropión es de la mitad.
T1/2: con el uso crónico, la T1/2 promedio del bupropión es de 21 horas; la
T1/2 del hidroxi-bupropión es de 20 horas, la del treo-hidro-bupropión es de
37 horas, y la del eritro-hidro-bupropión es de 33 horas.
Metabolismo: el bupropión sufre un extenso metabolismo hepático, que in-
cluye un importante efecto de primer paso. Se biotransforma en varios meta-
bolitos, pero tanto en plasma como en LCR se detectan tres que predominan
sobre la droga madre en la concentración de meseta, y que pueden ser impor-
tantes para la respuesta clínica. Estos metabolitos, que ya han sido mencio-
nados, son el hidroxi-bupropión, el treo-hidro-bupropión y el eritro-hidro-bu-
propión. En el LCR, el hidroxi-bupropión se encuentra en una concentración
6 veces mayor que la del bupropión, lo que también sucede con el eritro-hi-
dro-bupropión. El treo-hidro-bupropión se encuentra presente en una con-
centración 40 veces superior a la de la droga madre. Es posible que, para su
metabolización, el bupropión utilice varias isoenzimas del CYP450, pero puede
ser que este sistema no esté involucrado en forma signicativa. Para el pasaje a
hidroxi-bupropión la principal isoenzima responsable puede ser la 2B6, y para
la conversión a treo-hidro-bupropión no están involucradas las isoenzimas del
CYP450. El bupropión y el hidroxi-bupropión inhiben al CYP2D6. El bupropión
84
Antidepresivos
es un débil inductor de su propio metabolismo y del de otras drogas. Podrían
existir metabolizadores lentos, en quienes sería mayor el riesgo de toxicidad
por bupropión.
Efectos adversos
Con el bupropión de liberación lenta (SR) se ha visto que los efectos adversos
son los mismos que con el de liberación inmediata (IR) pero menos intensos.
Sobre el SNC
Estimulación: el conjunto de efectos adversos más comunes se debe a sus
propiedades energizantes. La estructura química del bupropión en algunos
aspectos se parece a la de ciertos psicoestimulantes, como la anfetamina y el
dietilpropión. Cuando los efectos adversos limitan el tratamiento, es en ge-
neral por la estimulación. Estos efectos habitualmente son dosis-dependien-
tes y están claramente relacionados con la magnitud de la dosis de inicio y
la rapidez con que se la aumenta. Los efectos adversos activadores incluyen
agitación, temblor y, lo más frecuente, insomnio, sueños vívidos y pesadillas.
El insomnio se ha reportado con una incidencia del 7%, 13% y 14% para dosis
de 150 mg/día, 300 mg/día y 400 mg/día, respectivamente. El insomnio puede
ser más frecuente al inicio del tratamiento, y mejorar con bajas dosis de benzo-
diazepinas (por ejemplo, clonazepam 0,5 mg) o de trazodona (50 a 150 mg). El
bupropión produce una disminución de la latencia REM y un aumento del sue-
ño REM. Con dosis altas pueden aparecer alucinaciones, delirios, y confusión.
Convulsiones: cuando se utiliza bupropión de liberación inmediata hasta 450
mg/día la incidencia de convulsiones es de aproximadamente 4/1000, y si la
dosis es > 450 mg/día el riesgo es de 4/100. Como comparación, se puede
mencionar que con los antidepresivos tricíclicos en dosis de hasta 150 mg/
día el riesgo es de 1/1000, pero en dosis mayores de 200 mg/día el riesgo de
convulsiones es de 6 a 9/1000, y para los ISRS el riesgo es de 1 a 2/1000. Como
está claro que el riesgo de convulsiones está muy correlacionado con la dosis
y con el pico plasmático, se supuso que la forma de liberación lenta tendría un
riesgo menor. Esto se conrmó, ya que con el bupropión de liberación soste-
nida en dosis de hasta 300 mg/día la incidencia de convulsiones es de 1/1000,
que es similar a la que se ve con otros antidepresivos no tricíclicos.
Viraje a la manía: el bupropión parece inducir menos frecuentemente el viraje
a la manía que otros antidepresivos.
Cuadros dolorosos: cefaleas, artralgias (4%), mialgias, neuralgias (5%).
Otros: puede exacerbar síntomas psicóticos (efecto atribuible a su acción do-
paminérgica), de TOC, y se ha reportado la aparición de tinnitus y de disqui-
nesias reversibles. Puede agravar las disquinesias tardías inducidas por antip-
sicóticos.
85
Antidepresivos
Gastrointestinales: Se pueden observar náuseas y dolor abdominal, que son
menos frecuentes que los efectos sobre el SNC y posiblemente menos limi-
tantes del tratamiento. A pesar de que los datos indican que los efectos GI
parecen ser dependientes de la dosis, también se tiene la impresión de que
dependen más de la sensibilidad del paciente. Por efecto noradrenérgico pue-
den aparecer sequedad bucal y constipación.
Alérgicos: Incluyen rash cutáneo, urticaria y raramente enfermedad del suero.
Hubo algunos reportes de eritema multiforme y de síndrome de Stevens-Jo-
hnson.
Endócrinos y metabólicos: Se pueden observar irregularidades menstruales
hasta en el 9% de las mujeres que toman bupropión. Hubo reportes de hipo-
glucemia, SIADH y pérdida de peso en el tratamiento agudo y a largo plazo.
Cardiovasculares: El bupropión puede producir taquicardia y un aumento
leve y sostenido de la presión arterial, sobre todo cuando se lo utiliza en pa-
cientes hipertensos. Ocasionalmente, puede generar hipotensión ortostática,
vértigo, palpitaciones, arritmias, cambios en el ECG y raramente miocarditis,
infarto de miocardio y muerte de origen cardíaco. Se debe administrar con
precaución a pacientes con enfermedad cardíaca isquémica.
Otros efectos adversos: Se pueden observar alopecía, sudoración (por efecto
noradrenérgico), sedación, fatiga, anorexia y mareos. Este fármaco solo rara-
mente induce disfunción sexual, y es uno de los que se pueden utilizar para
tratarla cuando es producida por otros antidepresivos. Hubo reportes de raros
casos de enfermedad del suero e insuciencia hepática.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: la asociación del bupropión con IMAO plantea el riesgo de que
se produzcan reacciones hipertensivas y convulsiones. No se lo debe aso-
ciar con IMAO irreversibles.
2. Con antiparkinsonianos: por su activación dopaminérgica, en la enferme-
dad de Parkinson acompañada de depresión a menudo se puede disminuir
la dosis del antiparkinsoniano cuando se agrega bupropión. Pero la combi-
nación de bupropión y antiparkinsonianos se debe manejar con cuidado,
ya que se reportó la aparición de alucinaciones, confusión y disquinesias
cuando se agregó bupropión a dosis terapéuticas de l-dopa. Por lo tanto,
en los pacientes que reciben l-dopa, el bupropión se debe administrar en
dosis bajas al inicio e ir aumentándolas gradualmente. En la administración
conjunta con amantadina se puede ver un incremento de efectos adversos
por aumento de la disponibilidad de DA.
3. Con litio: la combinación de bupropión con litio puede afectar las litemias.
86
Antidepresivos
De todas maneras, esta combinación ha demostrado ser segura y bien tole-
rada en varios estudios, aunque en 3 casos se la relacionó con la aparición
de convulsiones.
4. Con antipsicóticos: podría agravar las disquinesias tardías inducidas por es-
tas drogas. La combinación con clorpromazina puede desencadenar con-
vulsiones.
5. Con ISRS: puede mitigar la disfunción sexual inducida por estos fármacos.
6. Con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo (algunos antipsicóti-
cos, ATC, ciprooxacina, meoquina, cloroquina, corticoides, insulina, teo-
lina, tramadol, ginkgo biloba, etc.): se pueden desencadenar convulsiones.
7. Con zolpidem: se han reportado casos de alucinaciones visuales con la
combinación de estos fármacos.
8. Con tramadol: aumenta el riesgo de convulsiones.
9. Con alcohol: puede haber una reducción de la tolerabilidad y reacciones de
hipersensibilidad. Se aconseja no combinarlos.
Farmacocinéticas
1. Con inhibidores del CYP2D6: se debe ser prudente al asociar el bupropión
con inhibidores del CYP2D6, principalmente porque al aumentar el nivel
plasmático del bupropión aumenta el riesgo de convulsiones. Si bien el bu-
propión se metaboliza probablemente por varias isoenzimas del CYP450,
en un reporte el agregado de bupropión a uoxetina coincidió con la apa-
rición de delirium, y, en otro, con la de convulsiones.
2. Con antirretrovirales: el ritonavir y el efavirenz disminuyen el nivel plasmá-
tico del bupropión algunos días después de su inicio. El nelnavir inhibe
al CYP2B6, y aumenta los niveles de bupropión y el riesgo de aparición de
convulsiones.
3. Con antiarrítmicos tipo 1c (propafenona, ecainida): aumentan los niveles
plasmáticos de los antiarrítmicos debido a la inhibición del metabolismo
por el CYP2D6.
4. Con carbamazepina: la carbamazepina podría disminuir el nivel plasmá-
tico del bupropión y aumentar los de hidroxi-bupropión. No están claras
las implicancias clínicas de este hecho, porque no se conocen del todo los
efectos psicotrópicos del aumento de hidroxi-bupropión. Podría ser que la
administración conjunta disminuya el efecto antidepresivo del bupropión.
5. Con ácido valproico: el bupropión podría aumentar el nivel plasmático del
valproato de sodio.
6. Con ATC: el bupropión puede provocar un aumento en el nivel plasmático
de imipramina y de desipramina.
7. Con algunos ISRS: por la inhibición del CYP2D6 puede aumentar la concen-
tración plasmática de los ISRS que utilizan esta isoenzima para su metabo-
lización (uoxetina y paroxetina). Hubo reportes de ansiedad, mioclonías y
delirium.
8. Con venlafaxina: por inhibición del CYP2D6 puede triplicarse el nivel plas-
87
Antidepresivos
mático de la venlafaxina y disminuir el de su metabolito ODV.
9. Con tioridazina: por inhibición del CYP2D6 puede aumentar el nivel plas-
mático del antipsicótico y empeorar el riesgo de toxicidad cardíaca. Por
este motivo no se los debe combinar.
10. Con inhibidores de la proteasa: el ritonavir, el nelnavir y el efavirenz pue-
den disminuir el metabolismo del bupropión y aumentar su nivel plasmáti-
co, con el consiguiente riesgo de convulsiones.
11. Con metoprolol: aumenta el nivel plasmático del β bloqueante, probable-
mente por inhibición del metabolismo a través del CYP2D6.
12. Con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel): por inhibición del CYP2D6
puede aumentar el nivel plasmático del bupropión y disminuir el del hi-
droxi-bupropión, con el consiguiente riesgo de convulsiones.
13. Con tamoxifeno: se reduce la conversión del tamoxifeno en su metabolito
activo (endoxifeno), con la consecuente disminución de la ecacia terapéu-
tica de la droga.
Intoxicación aguda
Con dosis muy altas se pueden ver confusión, alucinaciones y otros síntomas
psicóticos, SEP, convulsiones (que pueden aparecer hasta 18 horas después),
bradicardia y paro cardíaco. Se han reportado algunos casos de muerte luego
de sobredosis masivas.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Si se parten los comprimidos SR aumentará la tasa de liberación de la droga
en los primeros 15 minutos. Si es necesario partirlos, hacerlo inmediatamente
antes de la toma, y no conservar la otra mitad por más de 24 horas.
Se lo debe administrar con precaución a pacientes con enfermedad cardíaca
isquémica.
El bupropión está contraindicado en pacientes con trastorno convulsivo, tu-
mor en SNC, cirrosis hepática grave, durante episodio de abstinencia alcohóli-
ca o de benzodiacepinas y diagnóstico actual o pasado de anorexia o bulimia
(antes de que el bupropión saliera al mercado aparecieron en los estudios clí-
nicos algunos reportes de convulsiones en pacientes con estas patologías y
que no tenían depresión).
Para minimizar el riesgo de convulsiones:
■ Buscar factores de riesgo (antecedentes de convulsiones, traumatismo de
cráneo, retiro reciente de alcohol o de ansiolíticos, tratamiento concomi-
tante con drogas que desciendan el umbral convulsivo, historia de enfer-
medad cerebral o EEG anormal, diabetes tratada con hipoglucemiantes
orales o con insulina) y evitarlo en esos pacientes.
88
Antidepresivos
■ Si se utiliza la forma de liberación inmediata, aumentar la dosis cuidado-
samente, con un máximo de 450 mg/día repartidos en 2 a 3 veces por día
y evitando tomas superiores a 150 mg. Si se utiliza la forma de liberación
sostenida en dosis de 300 mg/día se la debe fraccionar en 2 tomas, dejando
transcurrir por lo menos 8 horas entre una y otra, ya que el riesgo de con-
vulsiones está relacionado, en parte, con los niveles plasmáticos de bupro-
pión y sus metabolitos.
Síndrome de discontinuación
La discontinuación abrupta puede producir letargo, náuseas, vómitos, diarrea,
cefaleas, ebre, insomnio, sueños vívidos, mialgias, parestesias y desorienta-
ción. El cuadro comienza entre 1 y 7 días a partir de la discontinuación de la
droga, y dura 3 semanas. Por ello, se recomienda retirar la droga de manera
gradual. Se ha reportado un caso de aparición de manía 2 semanas después
de la suspensión abrupta de 300 mg/día de bupropión que se habían utilizado
durante 5 días como tratamiento para dejar de fumar.
Forma de uso
La dosis utilizada habitualmente es de 150 a 300 mg/día. Con los preparados
de liberación lenta se comienza con 150 mg/día y a partir del cuarto día se
puede aumentar a 300 mg/día, divididos en dos tomas separadas por un in-
tervalo de al menos 8 horas. Si los comprimidos son XL, los 300 mg se pueden
administrar en una sola toma diaria matinal. Si bien a veces se utilizan dosis
de 450 mg/día (en dos tomas para el bupropión SR y en una sola para el XR),
no se recomienda superar los 450 mg/día porque aumenta mucho el riesgo
de convulsiones. En el comienzo del tratamiento pueden aparecer los efectos
adversos estimulantes (ver Efectos adversos). Si aparece insomnio, además del
agregado de hipnóticos se debe intentar que la última toma, conservando el
intervalo de 8 horas, se haga lo más temprano posible. En adultos con TDAH se
comienza con 150 mg/día y se aumenta la dosis gradualmente hasta un máxi-
mo de 450 mg/día en tomas repartidas; para que aparezca el efecto máximo
se pueden necesitar hasta 4 semanas.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Algunos estudios en animales mostraron efectos adversos durante
el embarazo; no hay evidencia de riesgo en humanos, pero los datos son insu-
cientes, por lo que está incluido en la categoría C de la FDA. Se desaconseja
su uso especialmente durante el primer trimestre de embarazo.
Lactancia: En la leche puede aparecer hasta un 2,7% de la dosis materna, y se
desconocen sus efectos sobre el lactante. Se lo considera como una droga con
riesgo bajo para la lactancia.
89
Antidepresivos
Ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Pueden aparecer hipotensión or-
tostática o mareos que predispongan a las caídas.
Niños: Su ecacia y seguridad no han sido establecidas en menores de 18 años.
Podría ser de utilidad para el tratamiento del trastorno por décit de atención
con hiperactividad en niños y adolescentes, y para la cesación tabáquica en ado-
lescentes. Puede exacerbar tics en pacientes con TDAH. Para los adolescentes se
propone una dosicación similar a la de los adultos; los niños podrían requerir
dosis iniciales más bajas, llegando a un máximo de 300 mg/día.
Epilepsia: Ver Efectos adversos, y Precauciones y contraindicaciones.
Enfermedad hepática: Se recomienda disminuir la dosis. En la enfermedad
leve a moderada se sugiere comenzar con 100 mg/día, y en la severa no utilizar
dosis superiores a 150 mg cada 2 días.
Enfermedad renal: Se debe reducir la dosis o disminuir la frecuencia de las
tomas y monitorear cuidadosamente la aparición de efectos adversos.
Precauciones para el cambio de bupropión por otro antidepresivo
Por un ATC: se deben dejar transcurrir 2 días antes de comenzar el nuevo tra-
tamiento.
Por un IMAO o un IRMA: se deben dejar transcurrir al menos 2 semanas.
Por un ISRSNA o mirtazapina: el cambio debe ser progresivo, monitoreando
la aparición de efectos adrenérgicos.
Por un ISRS, trazodona, vilazodona o vortioxetina: se puede hacer una sus-
titución progresiva.
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91
MIRTAZAPINA
NbN: antagonista de receptores (NA α2, 5-HT2, 5-HT3). SN-RAn.
Mecanismo de acción
La mirtazapina es una piperazinoazepina que actúa bloqueando los autorre-
ceptores α2 presinápticos en el cuerpo celular y en las terminales de las neuro-
nas noradrenérgicas. La acción sobre el cuerpo celular lleva a un aumento de
la velocidad de descarga de las neuronas, y la acción sobre las terminales trae
como consecuencia la interrupción de los mecanismos de retroalimentación
negativa y el aumento de la liberación de NA al espacio sináptico. Pero la mir-
tazapina también bloquea los heterorreceptores α2 ubicados en las terminales
de neuronas serotonérgicas, lo que lleva a un aumento de liberación de 5-HT.
Este aumento de liberación de 5-HT se ve favorecido, además, porque la NA
liberada estimula receptores α1 en el cuerpo de las neuronas serotonérgicas, lo
que aumenta la frecuencia de descarga de las mismas. Por estos mecanismos,
la mirtazapina es un antidepresivo que, aun sin bloquear la recaptación I de
aminas, genera un aumento de NA y de 5-HT en el espacio sináptico, por lo
que se la incluye, junto con la venlafaxina, la desvenlafaxina, la duloxetina y el
milnacipram dentro de los denominados “antidepresivos duales”. La mirtazapi-
na también ha demostrado, en algunos ensayos clínicos, tener un inicio de ac-
ción más rápido que los ISRS. Ya se han mencionado los efectos adversos que
surgen de la estimulación aguda de receptores 5-HT (ver Tablas 1 y 2, y Efectos
adversos de los ISRS). La mirtazapina fue diseñada para evitar algunos de es-
tos efectos, ya que es también un bloqueante de los receptores 5-HT2A, 5-HT2C
2A3 Y α2
92
Antidepresivos
y 5-HT3 (por lo que la 5-HT liberada actúa solo sobre los receptores 5-HT1). El
bloqueo 5-HT2A también podría contribuir al efecto antidepresivo (ver Tabla 1).
Esta droga bloquea además, con alta anidad, los receptores H1, y tiene baja
anidad por los muscarínicos.
Farmacocinética
Tiene una absorción rápida por vía oral, que no se ve modicada por las comi-
das, alcanzando el pico plasmático en 2 horas. La presentación en comprimi-
dos bucodispersables se disuelve en la lengua en 30 segundos; se puede tra-
gar con o sin agua, masticarse o dejarse disolver. La biodisponibilidad es solo
del 50% debido a un importante efecto de primer paso intestinal y hepático.
La unión a proteínas plasmáticas es del 80%. Se metaboliza extensamente en
el hígado a través del CYP450 (isoenzimas 1A2, 2D6 y 3A4), al cual no inhibe.
Su metabolito, la desmetilmirtazapina, tiene menor actividad que la droga
madre. La T1/2 es de 20 a 40 horas. La excreción es principalmente renal.
Efectos adversos
Sobre el SNC: Es muy frecuente la sedación (que se ve en más del 30% de los
casos y disminuye cuando la dosis supera los 15 mg por aumento del efecto
noradrenérgico), pero ocasionalmente pueden aparecer insomnio, agitación,
inquietud o despersonalización, que se han reportado junto con necesidad de
lesionarse a sí mismo o a terceros. La mirtazapina produce un efecto hipnótico
aumentando la fase IV al bloquear los receptores 5-HT2A (ver Tabla1); dismi-
nuye el tiempo de latencia para el inicio del sueño y aumenta el tiempo total
del sueño. El efecto sedante es más notorio cuanto menor es la dosis utilizada
(por ejemplo 7,5 mg como hipnótico), debido a que a medida que se aumenta
la dosis se va haciendo más evidente el efecto activador del aumento de libe-
ración de NA. También se ha reportado la aparición de sueños vívidos, y de
ataques de pánico durante la titulación al inicio del tratamiento. Es muy rara la
producción de convulsiones (0,04%).
Metabólicos: En aproximadamente el 16% de los pacientes que toman esta
droga puede aparecer aumento del apetito y del peso (>4 kg). Podría deberse
al bloqueo H1 y 5-HT2C (ver Tabla 1), y ser dosis-dependiente. El aumento de
peso es más frecuente durante las 6 primeras semanas; si no aparece en ese
lapso es poco probable que se presente más tarde. Se ha reportado ocasio-
nalmente una disminución del apetito y del peso. En un 15% de los pacientes
puede aumentar el colesterol plasmático hasta un 20% por encima del límite
superior normal, y en un 7% de los casos pueden aumentar los TG.
Digestivos: Puede producir frecuentemente sequedad bucal y constipación
(por efecto noradrenérgico). Hubo reportes de aparición de gusto amargo, dis-
93
Antidepresivos
pepsia, náuseas, vómitos y diarrea. En un 2% de los pacientes puede haber un
aumento transitorio de transaminasas, y se han reportado casos de hepatitis,
así como de pancreatitis y de trastornos vesiculares.
Cardiovasculares: No altera el ECG. Se ha reportado raramente la aparición
de hipotensión, hipertensión, vértigo y taquicardia. El riesgo de prolongación
del intervalo QTc es mínimo con dosis terapéuticas, usadas en pacientes adul-
tos sin antecedentes de enfermedad cardíaca.
Hematológicos: Se ha encontrado neutropenia severa en 1:1.000 pacientes;
este dato no ha sido corroborado en controles luego de fase IV, y quizás este
efecto adverso no tenga una incidencia superior a la que se ve con otros anti-
depresivos. Pero, de todos modos, se recomienda realizar un recuento de gló-
bulos blancos durante el tratamiento en aquellos pacientes que tienen discra-
sias sanguíneas, leucopenia o granulocitopenia, y también si aparecen signos
de infección.
Otros efectos adversos: Hubo reportes de dolor articular o empeoramien-
to de artritis, y también de aparición de mialgias (2 a 5%) y síntomas de tipo
gripal. Se han reportado casos de hiponatremia. Ocasionalmente, puede pro-
ducirse disfunción sexual; el riesgo aumenta con la edad, la dosis y el uso de
medicación concomitante.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con IMAO: no se los debe combinar debido al riesgo de aparición de un
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
2. Con ISRS o ISRSNA: la mirtazapina se puede utilizar para corregir el insom-
nio, las náuseas y la disfunción sexual inducidos por estas drogas (ver Efectos
adversos de los ISRS y de ISRSNA). Con el uso conjunto aumenta el riesgo de
producción de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
La combinación con ISRS puede potenciar la sedación y el aumento de peso.
3. Con depresores del SNC: se potencia la sedación.
4. Con bloqueantes 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón): también se reportó la
aparición de síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
Farmacocinéticas
1. Con carbamazepina: por inducción del CYP3A4 disminuye un 60% el nivel
plasmático de mirtazapina.
2. Los fármacos que inhiben el CYP2D6 (entre ellos la paroxetina y la uoxe-
tina, y los inhibidores de la proteasa) pueden aumentar modestamente la
concentración plasmática de la mirtazapina.
3. La uvoxamina y la venlafaxina, al inhibir su metabolismo, pueden aumen-
tar 3 o 4 veces el nivel plasmático de la mirtazapina.
94
Antidepresivos
4. Con cimetidina: aumenta el nivel plasmático de la mirtazapina (61%). Por lo
tanto, se requiere ajuste de dosis.
Intoxicación aguda
Con sobredosis de 900 mg no se han detectado efectos peligrosos; ha habido
escasos reportes de muertes, y solo en casos donde se la combinó con otros
medicamentos.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se debe realizar un recuento de glóbulos blancos en pacientes que tienen
discrasias sanguíneas, leucopenia o granulocitopenia o si aparecen signos de
infección, y si aparece leucopenia hay que suspender la administración.
En pacientes con alteraciones hepáticas, puede ser conveniente realizar un
control del funcionamiento hepático antes de comenzar el tratamiento.
Hay reportes de prolongación del intervalo QTc y de TdP en pacientes con an-
tecedentes de enfermedad cardíaca, o que presentan factores de riesgo para
la aparición de prolongación del intervalo QTc.
Síndrome de discontinuación
Durante la primera semana luego de la suspensión brusca se han reportado
(aunque la relación con la discontinuación no es conable) náuseas, ansiedad,
mareos, insomnio y parestesias, por lo que se sugiere no discontinuar abrupta-
mente. También se ha reportado un caso de hipomanía y de ataque de pánico.
Forma de uso
Se administra en una toma única nocturna. Se comienza con 15 mg durante 4
a 7 días, y luego se la aumenta a 30 mg. El rango de dosis es de 15 a 45 mg/día,
aunque en casos refractarios se han utilizado hasta 90 mg/día. También se la
puede utilizar como hipnótico en dosis de 7,5 a 15 mg.
Como la mirtazapina puede generar aumento de peso, algunos autores pro-
ponen pesar al paciente antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia y
los lípidos séricos en ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente
durante el tratamiento.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: No ha sido teratogénica en animales, pero no se dispone de datos
95
Antidepresivos
en humanos, por lo que no se aconseja su uso durante el embarazo (categoría
C de la FDA). Se ha informado una tasa más alta de abortos espontáneos y
nacimientos prematuros.
Lactancia: La mirtazapina es considerada una droga de riesgo muy bajo y por
ende compatible con la lactancia. Los niveles plasmáticos de este antidepre-
sivo en lactantes son indetectables. No se observó en el recién nacido reper-
cusión clínica alguna en el desarrollo psicomotor a corto ni a largo plazo con
la droga.
Ancianos: El clearance puede estar reducido hasta un 40% en los hombres y
un 10% en las mujeres. Se comienza con 7,5 mg y luego de 1 o 2 semanas se
aumenta a 15 mg, dependiendo de la respuesta y de los efectos adversos.
La dosis nal puede ser la misma que en los adultos jóvenes. Se debe prestar
atención a la aparición de hipotensión, sedación y efectos anticolinérgicos.
Niños: No se ha establecido la seguridad de la droga en esta población.
Epilepsia: La mirtazapina no induce convulsiones en poblaciones de alto ries-
go, aunque se ha descrito un caso de convulsión en un paciente con antece-
dentes y que tomaba altas dosis de este antidepresivo.
Enfermedad hepática: Se debe disminuir la dosis, ya que el clearance hepáti-
co está disminuido en un 40% en los pacientes con cirrosis.
Enfermedad renal: Se debe tener precaución con las dosis altas, ya que el
clearance está disminuido en un 30 a un 50% en los pacientes con alteraciones
renales.
Precauciones para el cambio de mirtazapina por otro antidepresivo
La única recomendación es dejar transcurrir un lavado de 2 semanas antes de
iniciar un IMAO. Con el resto de las drogas no es de esperar problemas si se
realiza un cambio progresivo.
Volver al índice
96
MIANSERINA
NbN: MM; antagonista de receptores (α2); inhibidor de la recaptación (NET).
N-MM.
Mecanismo de acción
Es una piperazinoazepina, y fue el primer bloqueante α2 que se introdujo
como antidepresivo. Es un bloqueante de los receptores α2, α1, 5-HT2A, 5-HT2C,
5-HT3 y H1, con muy poca anidad por los M. Al bloquear los autorreceptores
α2 presinápticos se interrumpe la retroalimentación negativa de las neuronas
noradrenérgicas y se produce un aumento en la liberación de NA. Sería de
esperar que, como sucede con la mirtazapina, el bloqueo de los heterorrecep-
tores α2 en las neuronas serotonérgicas produjera también un aumento en la
liberación de 5-HT, pero esto no parece producirse, posiblemente porque el
aumento de liberación de 5-HT se ve frenado porque la mianserina también
bloquea los receptores α1 ubicados en el cuerpo de las neuronas serotonérgi-
cas (ver Mecanismo de acción de la mirtazapina). El bloqueo 5-HT2A también
podría contribuir al efecto antidepresivo (ver Tabla1).
Farmacocinética
Se absorbe rápido y bien por vía oral, alcanzando el pico plasmático en 3 ho-
ras. Tiene una biodisponibilidad del 30% y una unión a proteínas plasmáticas
del 95%. Se metaboliza extensamente en el hígado principalmente por des-
metilación y oxidación, seguidas de conjugación con glucurónico. La T1/2 es
α2,
α12A3
97
Antidepresivos
de 12 a 60 horas, lo que permite la administración una vez por día. Se excreta
por orina y por materia fecal.
Efectos adversos
Sobre el SNC: Los más importantes son la sedación y la disminución del um-
bral para las convulsiones (aun en pacientes sin predisposición, y más frecuen-
temente en ancianos). También puede producir viraje a la hipomanía o a la
manía.
Metabólicos: Puede producir aumento de peso.
Gastrointestinales: La mianserina puede producir sequedad bucal, y tam-
bién se han reportado casos de hepatitis o aumento de las enzimas hepáticas.
Hematológicos: Puede producir discrasias sanguíneas (hubo reportes de ane-
mia aplástica y de agranulocitosis). Aparecieron con mayor frecuencia luego
de las 4 a 6 semanas de tratamiento y revirtieron al suspender la medicación.
Fueron más frecuentes en ancianos. Se aconseja interrumpir el tratamiento y
realizar un control hematológico ante cualquier signo de infección. Parece ser
un efecto adverso raro y quizás con una incidencia no superior a la de otros
antidepresivos; no hay sucientes datos al respecto.
Hipersensibilidad: Puede producir artralgias, ebre y rash cutáneo.
Sexuales: Produce poca disfunción sexual.
Otros: Puede producir edema.
Interacciones medicamentosas
1. Con depresores del SNC: se potencia la sedación.
2. Con tramadol: la combinación puede producir convulsiones.
3. Con warfarina: en algunas ocasiones se ha dicultado el control de la coa-
gulación al agregar mianserina.
4. Con carbamazepina y difenilhidantoína: puede disminuir la concentración
plasmática de mianserina.
5. Con IMAO: en teoría podría producirse un síndrome serotonérgico.
Intoxicación aguda
Es muy segura en sobredosis. En general no se ha producido más que una
sedación prolongada, y raramente arritmias cardíacas, convulsiones, hipoten-
sión severa y depresión respiratoria.
98
Antidepresivos
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Está contraindicada en la enfermedad hepática severa.
Síndrome de discontinuación
Es muy raro que la suspensión brusca de la mianserina cause un síndrome de
discontinuación.
Forma de uso
El rango de dosis es de 30 a 90 mg/día. Por su importante efecto sedante se la
utiliza en una única toma nocturna; se comienza con 30 mg y se va aumentan-
do la dosis progresivamente en base a la tolerabilidad de los efectos adversos,
principalmente la sedación.
Como la mianserina puede generar aumento de peso, algunos autores pro-
ponen pesar al paciente antes de iniciar el tratamiento, y medir la glucemia y
los lípidos séricos en ayunas, y luego controlar estos valores periódicamente
durante el tratamiento.
Se la puede utilizar como hipnótico en dosis de 15 a 30 mg.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: En animales no ha producido teratogenicidad excepto en dosis tó-
xicas, pero no hay datos de lo que sucede en humanos, lo que desaconseja su
uso durante el embarazo.
Lactancia: La mianserina es considerada una droga con riesgo bajo para la
lactancia.
Ancianos: La T1/2 de la mianserina puede prolongarse, por lo que se aconseja
disminuir la dosis. Sin embargo, quizás por una disminución de la sensibilidad
de los receptores, no se observa un aumento de los efectos adversos. Esta po-
blación parece ser más sensible al descenso del umbral para las convulsiones.
En mayores de 50 años se recomienda efectuar una ECG previamente al inicio
del tratamiento con la droga.
Niños: No existe experiencia clínica en esta población.
Epilepsia: La mianserina puede disminuir el umbral para las convulsiones; el
riego disminuye si se aumenta gradualmente la dosis.
Enfermedad hepática: En la enfermedad hepática severa su uso está contra-
99
Antidepresivos
indicado; en otros casos no parece ser necesario ajustar la dosis.
Enfermedad renal: No parece ser necesario el ajuste de dosis.
Precauciones para realizar el cambio de mianserina por otro
antidepresivo
No parece haber problemas en realizar el cambio de manera progresiva a cual-
quier otro antidepresivo, ya que la mianserina puede administrarse conjunta-
mente incluso con los IMAO.
Volver al índice
100
AGOMELATINA
NbN: MM; agonista de receptores melatonérgicos (Mel1, Mel2); antagonista
de receptores (5-HT2). Mel-MM.
Mecanismo de acción
La agomelatina es un agonista de los receptores melatonérgicos 1 y 2, y blo-
queante de los receptores 5-HT2C. Estas acciones pueden ser sinérgicas y resin-
cronizar los ritmos circadianos que están alterados en la depresión. El antago-
nismo de los receptores 5-HT2C aumenta la neurotransmisión noradrenérgica
y dopaminérgica en la corteza prefrontal. A nivel del núcleo supraquiasmático
hipotalámico los receptores 5-HT2C interactúan con los receptores melatonérgi-
cos. Ambos receptores uctúan de modo circadiano con una mayor expresión
durante la noche/oscuridad. En la depresión existiría una desincronización de
los ritmos circadianos, que se evidencia por bajos niveles nocturnos de secre-
ción de melatonina. La agomelatina modicaría la secreción de melatonina por
la glándula pineal regulando la supresión de su secreción por la presencia de luz.
Además, esta combinación de acciones dispara otros efectos biológicos: estimu-
la el BDNF y la neurogénesis, disminuye la liberación glutamatérgica en respues-
ta al estrés y regula las cascadas de señalización postsinápticas.
Farmacocinética
La agomelatina se absorbe en un 80% luego de su administración por vía oral,
pero tiene una biodisponibilidad de solo el 3%. El pico plasmático se alcanza
9. AGONISTAS MT1 Y MT2
2C
101
Antidepresivos
en 1 a 2 horas. Se puede administrar con o sin comidas. La unión a proteínas
plasmáticas es del 95%. La T1/2 es de 1 a 2 horas. Se metaboliza principalmen-
te a través de la isoenzima 1A2 del CYP450. Su excreción es principalmente
urinaria, de la agomelatina y de sus metabolitos conjugados.
Efectos adversos
Sobre el SNC: Mareos, somnolencia, fatiga, cefaleas, ansiedad, insomnio.
Metabólicos: No produce aumento de peso.
Gastrointestinales: Náuseas, constipación, diarrea, dolor abdominal alto.
Puede haber un aumento de las transaminasas hepáticas en el 1,1% de los
pacientes tratados con la droga (más frecuentemente con dosis de 50 mg/día).
Se han reportado raros casos de hepatitis.
Sexuales: No produce disfunción sexual.
Interacciones medicamentosas
1. Con inhibidores potentes del CYP1A2 (uvoxamina, ciprooxacina): está
contraindicada su asociación porque puede aumentar hasta 60 veces la ex-
posición a agomelatina.
2. Con tramadol: aumenta el riesgo de convulsiones.
3. Con inhibidores de la proteasa (ritonavir, nelnavir): disminuye el nivel plas-
mático de la agomelatina por inducción metabólica (CYP1A2).
Intoxicación aguda
Lo más importante que se ha registrado hasta el momento, con sobredosis
de hasta 450 mg de agomelatina sola o de hasta 525 mg en combinación con
otro psicofármaco, fue sedación y epigastralgia.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones de los antidepresivos en general.
Se debe advertir acerca de la posible disminución de la habilidad para condu-
cir un automóvil o manejar maquinaria.
Se la debe utilizar con cuidado en pacientes que consumen grandes cantidades
de alcohol o que toman medicamentos asociados con riesgo de daño hepático.
Debe ser utilizada con precaución en pacientes que previamente al inicio del
tratamiento con agomelatina presentan elevación de las transaminasas hepá-
ticas hasta el triple de su valor normal. Discontinuar el tratamiento si las tran-
saminasas aumentan a más del triple de los valores normales, y luego realizar
controles regularmente hasta que los valores se hayan normalizado.
102
Antidepresivos
Se recomienda realizar pruebas de funcionamiento hepático al inicio del tra-
tamiento, y luego a las 3, 6, 12 y 24 semanas, y en cualquier otro momento
si está clínicamente indicado. Si aumenta la dosis, los controles hepáticos se
deben volver a realizar con la misma frecuencia que al inicio del tratamiento.
Está contraindicada en insuciencia hepática severa; también si el paciente
está tomando algún inhibidor potente del CYP1A2 (como uvoxamina o ci-
prooxacina), o un IMAO.
Está contraindicada en caso de intolerancia a la galactosa, de deciencia de
Lapp lactasa, o de mala absorción de glucosa-galactosa.
Síndrome de discontinuación
No parece producirlo, por lo que no es imprescindible hacer una discontinua-
ción progresiva de la droga.
Forma de uso
Se recomienda comenzar con 25 mg a la noche, y si luego de 14 días no se ha
obtenido la mejoría deseada aumentar a 50 mg, siempre a la noche. Se puede
tomar con la comida o alejada de la misma.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Como aún no se dispone de datos clínicos, es conveniente no utili-
zarla en esta población.
Lactancia: Se la considera como una droga con riesgo alto para la lactancia.
Ancianos: No se requiere modicar la dosis. De todos modos, los datos acerca
de su ecacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años son limitados, por
lo que es conveniente utilizarla con precaución en esta población hasta que
se disponga de más información. En pacientes mayores de 75 años no se re-
comienda su uso dado que en esa población no se han estudiado su ecacia
y su seguridad.
Niños: No han sido establecidas su ecacia y seguridad en menores de 18
años, por lo que no se recomienda su uso.
Epilepsia: Aún no se dispone de datos.
Enfermedad hepática: En la insuciencia hepática leve a moderada la dosis
máxima no debe superar los 25 mg/día. Algunos autores contraindican su uso.
Enfermedad renal: No es necesario modicar la dosis.
104
VILAZODONA
NbN: MM; inhibidor de la recaptación (SERT); agonista parcial de receptores
(5-HT1A). S-MM.
Mecanismo de acción
Es un inhibidor selectivo de la recaptación I de 5-HT y agonista parcial de los
receptores 5-HT1A. La combinación de estas dos acciones es nodal en el efecto
antidepresivo y en el perl de tolerabilidad de la molécula. La vilazodona pre-
senta mayor anidad de unión por los receptores 5-HT1A que por la inhibición
de recaptación I de 5-HT. La acción agonista parcial se ejerce sobre receptores
5-HT1A presinápticos y postsinápticos. Sobre los primeros, que son autorre-
ceptores 5-HT1A somatodendríticos, produce una desensibilización rápida que
conduce a un inmediato incremento en los niveles sinápticos de 5-HT en la
corteza prefrontal y en el hipocampo. La acción agonista parcial sobre recep-
tores 5-HT1A postsinápticos conduce a un incremento en la liberación de DA.
Esta última acción parecería ser la responsable de la reducción de la disfunción
sexual secundaria a la administración de la droga.
Farmacocinética
Se absorbe por vía oral y debe ser ingerida junto con las comidas, lo que incre-
menta su biodisponibilidad al 72% (administrada en ayunas, su biodisponibi-
lidad se reduce un 50%). El pico plasmático aparece a las 4 a 5 horas. La T1/2
es de aproximadamente 25 horas y circula unida a las proteínas plasmáticas
10. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
1A
105
Antidepresivos
en un 96 a un 99%. La vilazodona se metaboliza ampliamente en el hígado a
través del CYP450 (principalmente por la isoenzima CYP3A4 y en menor me-
dida por las isoenzimas CYP2C16 y CYP2D6) y también por vías extrahepáticas
(carboxilesterasas). No posee metabolitos activos y se elimina principalmente
por las heces. Menos del 3% se excreta sin cambios por la orina.
Efectos adversos
El perl de efectos adversos de la vilazodona es similar al de los ISRS.
Gastrointestinales: Son los efectos adversos más frecuentes. Pueden apare-
cer náuseas, vómitos, diarrea, gastroenteritis y atulencia.
Sobre el SNC: Puede producir insomnio. La vilazodona suprime el sueño REM,
aumenta el sueño de ondas lentas en el tercio inicial y nal de la noche, y pro-
mueve el despertar.
Hematológicos: Puede haber riesgo de sangrado, especialmente con el uso
concomitante con warfarina, aspirina, AINEs u otros anticoagulantes. El meca-
nismo de producción es el descrito para los ISRS.
Cardiovasculares: No posee acción clínicamente signicativa sobre el inter-
valo QTc en pacientes adultos. Se necesitan más estudios para conocer el efec-
to de la droga en pacientes con enfermedad cardiovascular.
Sexuales: El impacto sobre la función sexual es mínimo, aunque puede pro-
ducir disminución del deseo sexual, retardo eyaculatorio y disfunción eréctil.
La prevalencia de estos efectos adversos es menor que con los ISRS. Como se
mencionó en “Mecanismo de acción”, parece que el mecanismo responsable
sería la acción agonista parcial sobre receptores 5-HT1A postsinápticos, lo que
conduce a un aumento en la liberación de DA.
Metabólicos: La vilazodona no se asocia a cambios en el peso. Parece que la
acción agonista parcial sobre los receptores 5-HT1A sería responsable de la
baja incidencia de este efecto adverso.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con meperidina: existe el riesgo de síndrome serotonérgico.
2. Con antibióticos: la linezolida inhibe a la monoaminooxidasa e incrementa
el riesgo de síndrome serotonérgico.
3. Con azul de metileno: se incrementa la neurotransmisión serotonérgica,
con riesgo de síndrome serotonérgico por inhibición de la MAO-A y B.
4. Con warfarina: aumenta el riesgo de sangrado.
106
Antidepresivos
5. Con IMAO (irreversibles): se aconseja no combinar, por riesgo de síndrome
serotonérgico. Aguardar 14 días luego de la suspensión de la vilazodona
antes de administrar un IMAO.
Farmacocinéticas
1. Con inhibidores del CYP3A4: algunos antibióticos (claritromicina y eritromi-
cina) aumentan el nivel plasmático de la vilazodona, y se sugiere no superar
la dosis de 20 mg por día. También el ketoconazol y los bloqueantes de los
canales de calcio (verapamilo) aumentan los niveles plasmáticos de la droga.
2. Con inhibidores de la proteasa: aumentan la concentración plasmática de
la vilazodona por inhibición del CYP3A4. Se sugiere no superar la dosis de
20 mg por día del antidepresivo.
3. Con inductores del CYP3A4: la carbamazepina, la difenilhidantoína y la ri-
fampicina inducen el metabolismo de la vilazodona y reducen su concen-
tración plasmática.
4. Con azul de metileno y linezolida: estos fármacos inhiben a la monoami-
nooxidasa, por lo cual la asociación puede producir un síndrome seroto-
nérgico.
Intoxicación aguda
Existen pocos reportes relacionados con intoxicación aguda por vilazodona.
Los síntomas más frecuentes con sobredosis de entre 200 y 280 mg fueron
desorientación, letargo, alucinaciones, inquietud y síndrome serotonérgico.
Precauciones y contraindicaciones
Ver precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Si se debe iniciar tratamiento urgente con linezolida o azul de metileno IV, se
recomienda suspender en forma abrupta la vilazodona previamente a la admi-
nistración de las drogas referidas en primer término, y monitorear durante 2
semanas o por lo menos hasta 24 horas luego de la última dosis de linezolida
o de azul de metileno IV. Se puede reanudar el tratamiento con vilazodona 24
horas después de la última dosis de esos fármacos. Se sugiere tener precau-
ción en pacientes con antecedentes de convulsiones.
Síndrome de discontinuación
No hay datos. Se sugiere la discontinuación gradual de vilazodona,
Forma de uso
La vilazodona se administra en una sola toma diaria y el tratamiento se inicia
con 10 mg/día durante la primera semana. Se aumenta a 20 mg/día la semana
107
Antidepresivos
siguiente, y se eleva la dosis a 40 mg/día en la tercera semana. La vilazodona
debe ingerirse con alimentos. La discontinuación de la vilazodona debe reali-
zarse en forma gradual.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Se ubica en la categoría C de la FDA. Algunos estudios en animales
han mostrado efectos adversos sobre el feto, o no se ha podido demostrar la
inocuidad de la droga. No hay estudios controlados en humanos. No se reco-
mienda su uso especialmente durante el primer trimestre y solo debe utilizar-
se cuando los benecios potenciales justican los posibles riesgos para el feto.
Lactancia: Se desconoce si la vilazodona se secreta en leche materna. La con-
tinuación o no del tratamiento durante la lactancia resultará del adecuado ba-
lance entre los benecios y los riesgos. Se sugiere la suspensión del tratamien-
to en caso de aparecer irritabilidad o sedación en el recién nacido.
Ancianos: No es necesario realizar ajuste de dosis.
Niños: No se establecieron la seguridad y la ecacia de la droga, por lo que su
uso no se encuentra aprobado en esta población.
Enfermedad hepática: No se necesario realizar ajuste de dosis en casos de
insuciencia leve o moderada. La vilazodona no se estudió en pacientes con
insuciencia severa.
Enfermedad renal: No se necesario realizar ajuste de dosis.
Precauciones para el cambio de vilazodona por otro antidepresivo
Por un ATC: antes de introducir el ATC es conveniente hacer un lavado de 5
T1/2 de la vilazodona.
Por un IMAO: por el riesgo de síndrome serotonérgico se debe dejar transcu-
rrir un lapso de 5 T1/2 de la vilazodona antes de iniciar el IMAO.
Por ISRSNA: se puede realizar una sustitución gradual, observando al pacien-
te por la aparición de efectos serotonérgicos.
Por un ISRS, mirtazapina o trazodona: se puede realizar una sustitución gra-
dual, teniendo en cuenta la aparición de síntomas serotonérgicos.
Por bupropión: se puede realizar una sustitución gradual.
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108
VORTIOXETINA
NbN: MM; inhibidor de la recaptación (SERT); agonista parcial de receptores
(5-HT1A); antagonista de receptores (5-HT3) S-MM.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la vortioxetina resulta de la modulación directa
de la actividad de diferentes receptores serotonérgicos y de la inhibición del
transportador de serotonina (SERT). La vortioxetina actúa a través de tres “mo-
dos” farmacodinámicos diferentes: la inhibición de una proteína transporta-
dora (SERT), la unión a receptores acoplados a proteína G (receptores 5-HT1A,
5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT7) y la unión a receptores asociados a canales iónicos (5-
HT3). En orden decreciente, la vortioxetina presenta: anidad por SERT > anta-
gonismo de receptores 5-HT3 > agonismo de receptores 5-HT1A > antagonismo
de receptores 5-HT7 > agonismo parcial de receptores 5-HT1B > antagonismo
de receptores 5-HT1D. El agonismo sobre receptores 5HT1A produce una des-
ensibilización más rápida de los autorreceptores presinápticos 5-HT1A. Todas
estas acciones farmacodinámicas conducen a la modulación de 5-HT, NA, DA,
Ach, histamina, GABA, y glutamato a nivel de la corteza prefrontal y del hipo-
campo ventral. La modulación serotonérgica de la neurotransmisión glutama-
térgica (a través de receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT7) parece relacionarse con
la mejoría de la disfunción cognitiva atribuible a la depresión.
11. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
1A
3
109
Antidepresivos
Farmacocinética
La absorción por vía oral es buena, no se modica con los alimentos, y la bio-
disponibilidad es del 75%. El pico plasmático se alcanza en 7 a 11 horas y la
unión a proteínas es del 98%. La T1/2 es de 57 a 66 horas. La vortioxetina se
metaboliza a nivel hepático principalmente por el CYP2D6 y en menor propor-
ción por conjugación con ácido glucurónico. No inhibe ni induce a las isoen-
zimas oxidasas hepáticas. Posee dos metabolitos, uno inactivo y otro con ac-
tividad clínica pero que no atraviesa la BHE. La eliminación es por orina (59%)
y por heces (26%).
Efectos adversos
Gastrointestinales : Son los efectos adversos más frecuentes. Pueden apa-
recer náuseas (dosis- dependientes, más frecuentes en mujeres), vómitos y
constipación.
Metabólicos: La vortioxetina no posee acción signicativa sobre el peso.
Sexuales: La incidencia de disfunción sexual relacionada con el tratamiento con
vortioxetina en las mujeres es del 22 al 34%, y en los hombres del 16 al 29%.
Cardiovasculares: No posee acción signicativa sobre la actividad eléctrica
cardíaca, la presión arterial o la frecuencia cardíaca.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Aspirina, warfarina, AINES: aumento del riesgo de sangrado.
2. Meperidina: puede aparecer síndrome serotonérgico.
3. Linezolida: por inhibición de la enzima monoaminooxidasa se incrementa
el riesgo de síndrome serotonérgico.
4. Drogas con acción serotonérgica: puede aparecer síndrome serotonérgico.
5. Con azul de metileno: incremento de neurotransmisión serotonérgica, y
riesgo de síndrome serotonérgico por inhibición de la MAO-A y B.
6. Diuréticos: con hidroclorotiazida puede aparecer hiponatremia, especial-
mente en ancianos.
7. Desmopresina: puede aparecer hiponatremia, especialmente en ancianos.
Farmacocinéticas
1. Bupropión, uoxetina, paroxetina: aumenta el nivel plasmático de vortioxe-
tina por inhibición del CYP2D6. Se sugiere reducir al 50% la vortioxetina.
2. Carbamazepina, rifampicina, difenilhidantoína: son inductoras del
CYP3A4, por lo que cuando son administradas durante más de 14 días se
110
Antidepresivos
debe aumentar la dosis de vortioxetina (aunque la dosis máxima no debe
superar 3 veces la dosis original).
3. Inhibidores de la proteasa y quinidina: aumentan el nivel plasmático de
vortioxetina por inhibición del CYP2D6. Se sugiere reducir al 50% la dosis
del antidepresivo.
Intoxicación aguda
No hubo reportes de muertes. Dosis de vortioxetina entre 40 y 75 mg produ-
cen un agravamiento de algunos efectos adversos (diarrea, náuseas, somno-
lencia, prurito generalizado). El tratamiento consiste únicamente en el alivio
sintomático.
Precauciones y contraindicaciones
Ver precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
La vortioxetina se encuentra contraindicada en pacientes bajo tratamiento
con IMAO (irreversibles) y en aquellos que los recibieron hasta 14 días antes
de comenzar con vortioxetina. También se encuentra contraindicada la admi-
nistración de IMAO antes de que hayan transcurrido 21 días de suspendida la
vortioxetina.
Si se debe iniciar tratamiento urgente con linezolida o azul de metileno IV, se
recomienda suspender en forma abrupta la vortioxetina previamente a la ad-
ministración de las drogas referidas en primer término, y monitorear durante
2 semanas o por lo menos hasta 24 horas luego de la última dosis de linezolida
o de azul de metileno IV. Se puede reanudar el tratamiento con vortioxetina 24
horas después de la última dosis de esos fármacos.
Se debe tener precaución con la combinación con drogas que inhiben/indu-
cen fuertemente al CYP2D6 y CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas).
Síndrome de discontinuación
No hay datos. En las dosis recomendadas parece no ser necesaria la suspen-
sión gradual de vortioxetina.
Forma de uso
El tratamiento se inicia con 10 mg una vez por día. Dependiendo de la respues-
ta del paciente, luego se puede disminuir la dosis a 5 mg/día o aumentarla a
20. Se puede comenzar con 5 mg en pacientes que no toleran dosis altas. El
rango de dosis es de 5 a 20 mg una vez por día. La dosis máxima recomendada
en metabolizadores lentos del CYP2D6 es de 10 mg/día. La vortioxetina puede
discontinuarse abruptamente, pero se recomienda que con dosis de 15 o 20
111
Antidepresivos
mg/día se realice una reducción a 10 mg/día una semana antes de la suspen-
sión total del fármaco.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Se la ubica dentro de la categoría C de la FDA. En estudios de re-
producción en animales se observaron eventos adversos, y no hay estudios en
humanos. No se recomienda el uso de vortioxetina en el embarazo, especial-
mente durante el primer trimestre y solo debe utilizarse cuando los benecios
potenciales justican los posibles riesgos para el feto. Si bien no existen reportes
del efecto sobre el recién nacido de la exposición materna a vortioxetina en el
tercer trimestre, conviene tener en cuenta lo referido en el capítulo de ISRS.
Lactancia: No hay datos acerca de su excreción en leche materna. Debido a la
escasez de información, puede ser preferible el empleo de otra alternativa co-
nocida y más segura durante el período neonatal o en caso de prematuridad.
Ancianos: Aumenta el riesgo de aparición de hiponatremia en pacientes tra-
tados con diuréticos.
Niños: El uso de vortioxetina no se encuentra aprobado en esta población,
debido a que no se establecieron la seguridad y la ecacia de la droga.
Enfermedad hepática: No parece ser necesario realizar ajuste de dosis en ca-
sos de insuciencia leve.
Enfermedad renal: No parece necesario realizar ajustes de dosis.
Precauciones para realizar el cambio de vortioxetina por otro
antidepresivo
Por un ATC: antes de introducir el ATC es conveniente dejar pasar un lavado
de 5 T1/2 de la vortioxetina.
Por un IMAO: por el riesgo de síndrome serotonérgico se debe dejar transcu-
rrir un lapso de 5 T1/2 de la vortioxetina antes de iniciar el tratamiento con el
IMAO.
Por ISRSNA: se puede realizar una sustitución gradual, observando al pacien-
te por la aparición de efectos serotonérgicos.
Por un ISRS, mirtazapina o trazodona: se puede realizar una sustitución gra-
dual, teniendo en cuenta el riesgo de aparición de síntomas serotonérgicos.
Por bupropión: se puede realizar una sustitución gradual.
Volver al índice
112
El primer IMAO que se sintetizó fue la iproniazida, como droga antituber-
culosa en la década del 50. Luego se vio que tenía propiedades estimulantes y
antidepresivas, pero se la dejó de utilizar porque era hepatotóxica.
Mecanismo de acción
En Mecanismo de acción a largo plazo de los antidepresivos se ha mencionado
el posible mecanismo de acción de los IMAO. Pero aún no está comprobado
que el efecto terapéutico de estas drogas esté relacionado con su capacidad
para inhibir a la MAO, y, además, estos antidepresivos, como todos los demás,
tienen una latencia de efecto de 2 a 6 semanas. La mejor respuesta a los IMAO
se produce con dosis que reducen por lo menos en un 80% la actividad de la
MAO plaquetaria, que se usa como marcador de la MAO cerebral. Luego de
un tiempo de administración continuada y que coincide temporalmente con
la latencia, estos antidepresivos producen una regulación cuesta abajo de los
receptores adrenérgicos α1, α2 y β, y serotonérgicos 5-HT1 y 5-HT2. Estos efec-
tos son similares a los que se observan tras la administración crónica de ATC y
otros antidepresivos.
La MAO es una enzima que se ubica principalmente en la membrana externa
de las mitocondrias, y es la principal responsable del metabolismo intracelular
de las aminas biógenas. En el terminal presináptico la MAO metaboliza las ca-
tecolaminas que están fuera de las vesículas; en hígado e intestino metaboliza
las aminas que se ingieren con las comidas, cumpliendo una importante fun-
ción protectora. La actividad de esta enzima presenta variación interindividual
y aumenta con la edad. Existen dos subtipos de MAO: la MAO A se encuentra
12. INHIBIDORES DE LA
113
Antidepresivos
en el SNC, terminales simpáticos, intestino y piel, y sus sustratos preferenciales
son la NA y la 5-HT, aunque también metaboliza DA, tiramina, octopamina y
triptamina. La MAO B se encuentra en el SNC, hígado y plaquetas; sus sustratos
preferenciales son la feniletilamina y la benzilamina, aunque también metabo-
liza DA, tiramina, triptamina y N-metilhistamina.
Recientemente se han descubierto otras propiedades farmacodinámicas de
los IMAO. Por ejemplo, se vio que inhiben el binding de quinpirol (un agonista
dopaminérgico con alta anidad por los receptores D2 y D3), y que dos de ellos
(selegilina y tranilcipromina) tienen como metabolitos a la anfetamina y a la
metanfetamina. Además, la fenelzina tiene un metabolito aún no identicado
que aumenta los niveles cerebrales de GABA. La R-selegilina también parece
inducir la liberación de DA, y un enantiómero de la tranilcipromina parece in-
hibir la recaptación de catecolaminas.
IMAO no selectivos
Son los IMAO tradicionales, que inhiben tanto a la MAO A como a la MAO B. Se
los puede dividir en:
■ Derivados hidrazínicos: son inhibidores irreversibles de la enzima, por lo
que esta vuelve a ser activa luego de 2 semanas de retirado el IMAO (se
debe esperar a que se realice una síntesis de novo de la enzima).
■ Derivados no hidrazínicos: son reversibles, por lo que la enzima retoma su
actividad a los 3 o 4 días de haber suspendido la administración del anti-
depresivo. En este grupo se encuentra la tranilcipromina (NbN: MM; inhibi-
dor enzimático (MAO A y MAO B); estimulante de la liberación de DA y NA;
SN-MM), que tiene características estructurales similares a la anfetamina, y
tiene cierta acción euforizante.
IMAO selectivos
Al inhibir solamente a la MAO A o a la MAO B tienen la ventaja de no tener
tantas interacciones a nivel farmacocinético con otros medicamentos y con los
alimentos, lo que facilita su uso (ver Interacciones de los IMAO).
■ Inhibidores de la MAO A: en este grupo encontramos a la moclobemida
(NbN: inhibidor enzimático reversible-MAO A; SN-REI), que es un inhibidor
reversible de la MAO A (IRMA).
■ Inhibidores de la MAO B: Aquí se ubica la selegilina, inhibidor irreversible
de la enzima (NbN: inhibidor enzimático MAO A y MAO B-; DSN-EI), que tra-
dicionalmente se utiliza como antiparkinsoniano, aunque posteriormente
se la ha comenzado a comercializar para la depresión por vía transdérmica
mediante parches.
114
Antidepresivos
IMAO NO SELECTIVOS
Farmacocinética
Absorción: es buena por vía oral, que es la única vía de administración. Tienen
una biodisponibilidad del 90%.
Distribución: es generalizada. El pico plasmático para la tranilcipromina apa-
rece en 1 a 2 horas y puede coincidir con la aparición de hipotensión arterial
y taquicardia. La T1/2 de la tranilcipromina es de 2,4 horas, por lo que se la
administra en varias tomas diarias.
Metabolismo: es hepático, pero el proceso no está del todo claro. Una de las
vías que intervienen es la acetilación, y se sabe que hay acetiladores lentos. De
todas maneras, las diferencias en la velocidad de acetilación no parecen tener
consecuencias clínicas signicativas. Con el uso prolongado los IMAO irrever-
sibles pueden alterar su propio metabolismo y pasar a tener una farmacociné-
tica no lineal, lo que favorece la acumulación de la droga. La tranilcipromina
inhibe a las isoenzimas 2D6, 2C19 y 2A6 del CYP450.
Excreción: se realiza casi completamente por orina.
Efectos adversos
Hipotensión ortostática: Es el efecto adverso más frecuente y más impor-
tante, ya que puede limitar el tratamiento. En algunos pacientes con el uso
continuado puede aparecer tolerancia. Es dosis-dependiente, y el principal
mecanismo por el que se produce es que, al estar inhibida la MAO, la tiramina
circulante no se metaboliza por esta enzima, sino a través de la β-hidroxilasa,
transformándose en octopamina. La octopamina se almacena en las vesículas
sinápticas junto con la NA, y se libera con este neurotransmisor. Cuando una
persona cambia de posición sufre una descarga noradrenérgica importante, y
como la octopamina es 50 veces menos potente como vasoconstrictora que
la NA, en los pacientes que toman un IMAO aparece hipotensión ortostática.
Además, los IMAO aumentan la acción de las células SIF (células pequeñas de
uorescencia intensa), que son neuronas ganglionares inhibitorias que hiper-
polarizan la neurona postganglionar, reduciendo su reactividad. En caso de
que aparezca hipotensión que no remite, se preconiza no utilizar aminas vaso-
presoras, y recurrir al uso de uidos por vía endovenosa.
Sobre el sistema nervioso
Insomnio y agitación: son frecuentes. Se observan sobre todo con la tranilci-
promina (por su estructura similar a la de la anfetamina). Se pueden corregir
disminuyendo la dosis o administrando una benzodiazepina o 50 mg de tra-
zodona (para el insomnio).
Viraje a la manía o la hipomanía: en los pacientes con trastorno bipolar puede
115
Antidepresivos
verse hasta en un 35% de los casos, y en los que tienen depresión unipolar
hasta en un 4%.
Otros: pueden aparecer parestesias, que podrían deberse a un décit de vita-
mina B6 y se tratan con 50 a 150 mg/día de piridoxina; mioclonías, especial-
mente durante el sueño (incidencia del 10 al 15%) que se pueden tratar con
clonazepam o ácido valproico; temblor, tensión muscular, calambres (se pue-
den tratar con ciproheptadina), acatisia (rara y dosis-dependiente). No produ-
cen convulsiones, e incluso podrían tener actividad antiepiléptica.
Efectos adversos sexuales: Son similares a los descritos para otros antide-
presivos. Son frecuentes, y se ha reportado también la aparición de priapismo.
Trastornos digestivos: Son frecuentes la sequedad bucal, la constipación, la
anorexia, las náuseas y los vómitos. En algunos pacientes puede aparecer dia-
rrea. Es frecuente el aumento de las transaminasas hepáticas y también se han
reportado algunos casos de hepatitis.
Aumento de peso: Se observa principalmente con la tranilcipromina, aunque
con esta droga también puede observarse pérdida de peso.
Otros efectos adversos: Retención urinaria y otros síntomas de tipo anticolinér-
gico, pero que en realidad están generados por un aumento en la transmisión
noradrenérgica; rash cutáneo, sedación, cefaleas, mareos, alopecía y síndrome
de secreción inadecuada de hormona antidiurética con hiponatremia (para la
descripción de este cuadro, ver Efectos adversos de los ISRS). También puede
aparecer edema debido al efecto de estas drogas sobre los vasos pequeños.
Interacciones medicamentosas
Son numerosas, porque la MAO interviene en la metabolización de numerosas
drogas, y algunas interacciones son muy peligrosas.
1. Con drogas simpaticomiméticas: con las de acción indirecta, como la anfe-
tamina, el metilfenidato, la efedrina, la seudoefedrina, la fenilpropanolamina
y la tiramina se produce la liberación de grandes cantidades de NA y consi-
guiente aumento de la presión arterial. Con las de acción directa como la NA,
el isoproterenol, la adrenalina y el salbutamol no hay interacción.
2. Con opiáceos: con meperidina y con fentanilo se pueden producir crisis
hipertérmicas graves, con disminución o aumento de la tensión arterial,
delirium, convulsiones, paro cardiovascular, coma y muerte. La codeína re-
sulta un poco más segura; con la morna se acentúa la hipotensión. En la
asociación con tramadol aumenta el riesgo de convulsiones y de síndrome
serotonérgico.
3. Con anestésicos locales y generales: los IMAO potencian a los anestésicos
generales porque inhiben su metabolismo, y pueden presentarse hiperter-
116
Antidepresivos
mia, disminución o aumento de la presión arterial, convulsiones y coma.
Los anestésicos locales también se ven bastante potenciados, lo mismo
que las drogas vasoconstrictoras con las que generalmente se los asocia.
4. Con anticolinérgicos: los IMAO los potencian al inhibir su metabolismo.
Pueden producirse cuadros de excitación por intoxicación atropínica.
5. Con antihistamínicos bloqueantes H1: los IMAO los potencian, lo mismo
que al efecto anticolinérgico que estas drogas poseen.
6. Con depresores del SNC (incluido el etanol): los IMAO los potencian.
7. Con antiepilépticos: se potencian, sobre todo la carbamazepina, por inhibi-
ción del metabolismo y aumento del nivel plasmático.
8. Con insulina: se puede producir una peligrosa hipoglucemia.
9. Con hipoglucemiantes orales: los IMAO los potencian.
10. Con antipsicóticos: los IMAO potencian los efectos sedantes y los síntomas
extrapiramidales que producen los antipsicóticos. Los antipsicóticos po-
tencian el efecto hipotensor de los IMAO.
11. Con benzodiazepinas: los IMAO las potencian por inhibir su metabolismo.
12. Con buspirona: se han reportado varios casos de aumento de la presión
arterial.
13. Con l-dopa: se puede producir hipertensión arterial; la combinación es más
segura cuando la l-dopa se asocia a un inhibidor selectivo de la MAO B (se-
legilina).
14. Con bromocriptina: hay aumento de efectos serotonérgicos.
15. Con cafeína: se produce una potenciación mutua, y la consecuencia pue-
den ser crisis hipertensivas.
16. Con antihipertensivos: con la reserpina, debido a la liberación central y pe-
riférica de catecolaminas, se puede observar una inversión del efecto, apa-
reciendo hipertensión arterial, excitación e hipertermia. Con -metildopa
se pueden producir crisis hipertensivas, y con los bloqueantes gangliona-
res, los inhibidores de la enzima convertidora, los diuréticos tiazídicos y los
bloqueantes β se puede potenciar la hipotensión.
17. Con litio: hay un aumento de los efectos serotonérgicos.
18. Con ATC: es una combinación muy peligrosa, ya que se puede producir un
síndrome serotonérgico, y menos comúnmente una reacción hipertensiva
(ver Interacción de ATC con ISRS).
19. Con ISRS: se puede producir un síndrome serotonérgico, que puede ser
mortal (ver Interacción de ATC con ISRS). También se ha reportado un au-
mento del 15% en el nivel plasmático de tranilcipromina al administrarla
conjuntamente con paroxetina.
20.Con trazodona: podría producirse un síndrome serotonérgico (ver Interac-
ción de ATC con ISRS); sin embargo, se aconseja el uso de trazodona para
tratar el insomnio por IMAO.
21. Con ISRSNA: podrían potenciarse los efectos de la 5-HT y la NA y generarse
crisis hipertensivas y síndromes serotonérgicos, por lo cual se aconseja evi-
tar la asociación.
117
Antidepresivos
22. Con mirtazapina: se podría producir un síndrome serotonérgico (ver Inte-
racción de ATC con ISRS); evitar la asociación.
23. Con bupropión: se debe evitar la asociación porque está inhibido el meta-
bolismo de la DA.
24.Con triptanes (por ejemplo, sumatriptán, zolmitriptán y naratriptán): se
desaconseja la asociación debido a la posibilidad de que se produzca un
síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS).
Interacción con alimentos
Como ya se ha mencionado, los IMAO inhiben también a la MAO intestinal y
hepática (MAO A). Cuando un paciente que toma un IMAO ingiere alimentos
que contienen una gran cantidad de aminas vasoactivas, principalmente tirami-
na, estas no podrán ser metabolizadas en dichos órganos y pasarán a la circula-
ción general. La tiramina ingresa a las vesículas de las neuronas presinápticas y
produce liberación de NA (efecto tiramínico). De esta manera, se producirá una
brusca liberación de NA y las consecuencias más notorias serán la aparición de
una crisis hipertensiva, cefaleas y otras manifestaciones de hiperactividad sim-
pática como hiperpirexia, taquicardia, diaforesis, temblor y arritmias cardíacas.
Puede llegar a producirse una hemorragia intracraneal, fallo cardíaco agudo y
muerte. Se piensa que este efecto podría producirse solo en los acetiladores len-
tos, ya que los rápidos parecen controlar la tiramina y otras aminas.
Por este motivo, antes de indicar un IMAO a un paciente es importante instruirlo
acerca de las restricciones alimentarias que deberá respetar para no incluir en
su dieta alimentos ricos en tiramina. Aparentemente, la ingestión de 10 mg de
tiramina podría producir una reacción, y la de 20 mg podría ser mortal. Es conve-
niente darle al paciente por escrito la lista de alimentos y bebidas que no debe
consumir (Tabla16). Además, se lo debe instruir para que consulte inmediata-
mente o se traslade a una sala de emergencias si presenta cefalea (sobre todo en
la nuca), mareos o vértigo, enrojecimiento facial, palpitaciones, entumecimiento
o insensibilidad de manos o pies, dolor o rigidez de cuello, fotofobia, dolor pre-
cordial, náuseas o vómitos. Algunos médicos aconsejan al paciente que tenga a
mano una cápsula de 10 mg de nifedipina, la muerda y trague el contenido con
agua apenas detecta los síntomas y mientras se espera la atención de urgencia.
Sin embargo, en los últimos años el uso de nifedipina ha desatado controversia
debido a que puede producir un descenso extremo de la presión arterial cuan-
do se la usa para tratar crisis hipertensivas. Si el paciente informa que ha hecho
una transgresión de la dieta y no ha tenido consecuencias, se le debe aclarar que
en algunos alimentos la cantidad de tiramina varía de una porción a otra, y que,
por lo tanto, haber transgredido de modo seguro una vez no implica que en otra
ocasión no vaya a haber una reacción adversa.
La selegilina en parches con la menor dosis (6 mg) no requiere restricciones
en la dieta. Este medicamento no está disponible en la Argentina (ver Otros
antidepresivos).
118
Antidepresivos
Intoxicación aguda
La sobredosis con IMAO es muy peligrosa. Se produce un cuadro de taqui-
cardia, disminución o elevación de la tensión arterial, hipertermia y síntomas
neurológicos como rigidez muscular, agitación, delirium y convulsiones. Los
síntomas pueden tardar entre 6 y 12 horas en aparecer luego de la ingesta. El
tratamiento es de sostén y sintomático.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Se los debe utilizar con precaución en pacientes con hipertiroidismo, con an-
tecedentes de convulsiones o con síndrome parkinsoniano. No se los debe
utilizar en pacientes con enfermedad cerebrovascular o cardiovascular, o con
antecedentes de hipertensión arterial, y tampoco en pacientes con enferme-
dad hepática o con alteraciones en las pruebas de función hepática.
Tabla 16. Instrucciones acerca de alimentos y bebidas para el paciente que toma un
IMAO
1. Alimentos y bebidas que contienen tiramina y se deben evitar:
Lácteos: evitar todos los quesos excepto el queso cottage fresco o el queso cremoso.
Bebidas: evitar los vinos chianti y las bebidas con levadura (no ltrada).
Carne: evitar arenques en escabeche o adobados, y cualquier carne mal conservada o añejada (salchi-
chas, salame, etc.). Se deben evitar también los hígados de ternera o de pollo.
Frutas y verduras: evitar las frutas demasiado maduras, los higos en conserva, las habas, las paltas
demasiado maduras, las berenjenas, los tomates y el chucrut.
Pescado: se deben evitar el caviar, los pescados curados y no refrigerados, el arenque, los pescados
secos y la pasta de camarones.
Levadura y extractos de carne: se los debe evitar, pero no hay problema con las salsas hechas con
jugo de carne asada o cruda.
Otros: salsa de soja, tofu, miso, ginseng.
2. Alimentos y bebidas que contienen tiramina y que pueden consumirse en cantidades modera-
das, únicamente si son frescos:
Lácteos: leche de soja, queso cottage, quesos procesados, ricota, gorgonzola, parmesano, gruyère.
Carnes: frescas o procesadas.
Otros: Ciruelas, cerdo curado, espinacas, chocolate. Se puede consumir con moderación vino blanco
(un vaso) y cervezas no alcohólicas, condimento para ensaladas.
3. Alimentos que contienen cantidades mínimas de tiramina:
Bananas (excepto la cáscara), chocolate (se ha reportado solo un caso de cefalea tras su ingesta),
quesos cremosos, jugos de frutas, pulpo, vinagre, yogurt. Entre las bebidas alcohólicas más seguras
están la ginebra, el vodka y otras bebidas blancas.
4. Medicamentos de venta libre (consultar con profesional tratante previamente a su administración):
Descongestivos que contengan fenilefrina o seudoefedrina, algunos antihistamínicos (por ejemplo,
difenhidramina), analgésicos que contengan codeína, anorexígenos.
119
Antidepresivos
Síndrome de discontinuación
Dentro de los 4 días posteriores a la suspensión abrupta de un IMAO puede
aparecer un síndrome de discontinuación que puede incluir debilidad muscu-
lar, agitación, pesadillas, cefaleas, palpitaciones, náuseas, sudoración, irritabili-
dad y hasta un síndrome confusional.
Forma de uso
Los IMAO tienen, en general, una ecacia similar a la de los ATC. Pero, por lo
complejo de su uso, sobre todo en cuanto a las restricciones alimentarias, ha-
bitualmente se los reserva para pacientes que no toleraron o no respondieron
a los ATC y a otros antidepresivos. Es muy importante preparar y educar al pa-
ciente acerca de los riesgos de interacciones con las comidas y las medicacio-
nes, y advertirle que debe consultar antes de tomar cualquier fármaco. Tam-
bién se le deben explicar los síntomas de las crisis hipertensivas, e instruirlo
para que, si los tiene o cree tenerlos, consulte inmediatamente. Si el paciente
demuestra no cumplir con las instrucciones, es mejor que se le retire el IMAO.
Los IMAO comienzan a administrarse en dosis bajas que se van aumentando
lentamente. Debido a su corta T1/2, la tranilcipromina se debe administrar en
2 tomas diarias, y, por su efecto estimulante, es conveniente que sean a la ma-
ñana y al mediodía o primeras horas de la tarde. Se comienza con una dosis de
10 mg 2 veces por día, y se aumenta luego de a 10 mg por semana hasta llegar
por lo menos a 30 o 40 mg/día (a veces se requieren hasta 90 mg/día). Cuando
se decida retirar el IMAO no debe hacerse abruptamente, y las restricciones
en la dieta y los medicamentos deben mantenerse hasta, por lo menos, 7 a 10
días después de haberlo suspendido.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Hay poca experiencia en el uso de IMAO durante el embarazo, por
lo que se los debe evitar.
Lactancia: Se considera a la tranilcipromina como antidepresivo con riesgo
alto para la lactancia. Se sugiere evitarla o emplear una alternativa conocida y
más segura.
Ancianos: Debido a que la actividad de la MAO aumenta con la edad, se ha
sugerido que los IMAO pueden ser particularmente ecaces en los ancianos.
Niños: Se los podría utilizar para trastorno de pánico y agorafobia, ansiedad
de separación, depresión y trastorno por décit de atención con hiperactivi-
dad. Se debe estar seguro de que se respeten las restricciones alimentarias y
de medicamentos; se debe aumentar la dosis cuidadosamente, y llegar hasta
0,3 a 1 mg/kg.
120
Antidepresivos
Epilepsia: Los IMAO podrían ser los antidepresivos más seguros en la epilep-
sia, y ser incluso ligeramente anticonvulsivantes.
Enfermedad hepática: Los IMAO pueden ser hepatotóxicos, por lo cual se
desaconseja su uso.
Enfermedad renal: Los IMAO están entre los antidepresivos que presentan un
riesgo moderado en su uso en esta situación.
Precauciones para realizar el cambio de un imao por otro anti-
depresivo
Se deben dejar transcurrir siempre 2 semanas entre el n del tratamiento con
el IMAO y el inicio de otro antidepresivo.
IMAO SELECTIVOS
INHIBIDORES REVERSIBLES DE LA MAO A (IRMAs)
Aparentemente, el efecto antidepresivo de los IMAO parece estar más bien vin-
culado a la inhibición de la MAO A. Los IRMAs son un grupo distinto de los IMAO
clásicos, con un perl mejorado de efectos adversos e indicaciones terapéuticas
bastante precisas. Entre ellos se encuentra la moclobemida, que es un derivado
de las benzamidas. En la Argentina no se encuentra más en el mercado.
Farmacocinética
Las principales características farmacocinéticas de la moclobemida son su
T1/2 corta (1 a 3 horas) que no se modica con la edad ni con la enfermedad
renal, pero sí con la enfermedad hepática, ya que se metaboliza en el hígado
(principalmente a través del CYP2C19). Además, a medida que se aumenta la
dosis disminuye el clearance, por autoinhibición del metabolismo (o por inhi-
bición inducida por los metabolitos). Tiene un importante efecto de primer
paso hepático y una baja unión a proteínas plasmáticas (50%).
Efectos adversos
Comparando la moclobemida con el placebo, el único efecto adverso estadís-
ticamente signicativo fueron las náuseas. Otros efectos adversos, pero con
una diferencia no estadísticamente signicativa, fueron la hipertensión arte-
rial leve y los síntomas por estimulación (como insomnio, inquietud, ansiedad
y agitación). No es una droga cardiotóxica y tampoco tiene efectos antimus-
carínicos ni interere con la función sexual. Se ha reportado la aparición de
hipomanía, especialmente en pacientes con trastorno bipolar.
121
Antidepresivos
Interacciones medicamentosas
No presenta muchas interacciones con otras drogas. La cimetidina disminuye
el clearance de la moclobemida, por lo que se hace necesario ajustar la dosis
del antidepresivo. Como la inhibición de la MAO A es reversible, se la puede
administrar antes, conjuntamente o después de un ATC inhibidor de la recap-
tación I de NA sin dejar un intervalo de lavado, como sucede con los IMAO
clásicos. Pero sí se debe ser cuidadoso y se desaconseja su utilización junto
con un ATC o algún otro antidepresivo que inhiba la recaptación I de 5-HT, por
el riesgo de producción de un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC
con ISRS). También debe evitarse su uso junto con drogas estimulantes (metil-
fenidato) debido a la potenciación del efecto hipertensivo.
Interacciones con alimentos
Presenta bajo potencial de interacción con la tiramina exógena, por lo que no
es necesaria una dieta estricta. Las consecuencias de la interacción no son de
relevancia clínica mientras no se ingieran cantidades exageradas de tiramina
(con 100 mg de tiramina se observan efectos presores mínimos, y se ha suge-
rido que incluso 150 mg de tiramina son seguros).
Intoxicación aguda
Es una droga segura en sobredosis, ya que su índice terapéutico es alto.
Precauciones y contraindicaciones
Ver Precauciones y contraindicaciones generales de los antidepresivos.
Los pacientes hipertensos deben evitar ingerir grandes cantidades de alimen-
tos ricos en tiramina, al igual que los pacientes que reciben más de 600 mg/
día de moclobemida.
Síndrome de discontinuación
No se conoce su existencia.
Forma de uso
Debido a los pocos efectos adversos que produce se puede comenzar con una
dosis que puede ser terapéutica (300 a 450 mg/día), repartida en 2 o 3 tomas
debido a la corta T1/2. Luego de una semana se puede considerar el aumen-
to de la dosis hasta 600 mg/día. Es conveniente administrarla después de las
comidas para minimizar las respuestas ligadas a la tiramina (como cefaleas),
y que la última toma no sea después de las 16 horas para disminuir la posi-
bilidad de que genere insomnio. Hay datos preliminares que sugieren que la
administración en una única toma diaria también puede ser ecaz.
122
Antidepresivos
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Aún no se dispone de datos en humanos. Los estudios en animales
no mostraron efectos particulares.
Lactancia: En la leche se secreta menos de un 1% de la dosis materna. Existen
reportes de galactorrea. No se observaron consecuencias clínicas en el desa-
rrollo psicomotor del lactante a corto ni a largo plazo. De todos modos, debido
a la escasez de datos publicados, puede ser preferible el empleo de una alter-
nativa conocida y más segura.
Ancianos: Parece ser una droga segura y ecaz en esta población, e incluso
se describió un efecto benecioso sobre las funciones cognitivas en estos pa-
cientes. No es necesario modicar la dosis.
Niños: Los datos preliminares sugieren que puede producir una mejoría de la
concentración y de la atención en niños con trastorno por décit de atención
con hiperactividad.
Epilepsia: Hasta la fecha no se ha demostrado que la moclobemida ocasione
problemas en pacientes epilépticos.
Enfermedad hepática: En la cirrosis puede estar aumentada la T1/2 de la mo-
clobemida, por lo que se recomienda disminuir la dosis a la mitad o a un tercio.
Enfermedad renal: No es necesario ajustar la dosis.
Precauciones para realizar el cambio de moclobemida por otro
antidepresivo
Como es una droga de T1/2 corta y que genera una inhibición reversible y solo
de la MAO A, se puede nalizar el tratamiento con moclobemida y 1 o 2 días
después iniciar el tratamiento con el nuevo antidepresivo. Si este es inhibidor
de la recaptación I de 5-HT, se debe ser cauteloso por el riesgo de que aparezca
un síndrome serotonérgico (ver Interacción de ATC con ISRS), pero si el segundo
antidepresivo es inhibidor de la recaptación I de NA no parece haber problemas.
Dosaje de niveles plasmáticos de los antidepresivos que no
sean ATC
Las diferencias interindividuales en la concentración plasmática de los anti-
depresivos (la concentración puede variar hasta 20 veces entre individuos),
pueden contribuir a limitar la ecacia del tratamiento farmacológico. Teórica-
mente, el dosaje del nivel plasmático del antidepresivo posibilita la determi-
nación de su concentración en sangre y la realización de un ajuste de dosis
123
Antidepresivos
con el objetivo de optimizar la estrategia farmacológica. La recomendación de
monitoreo del nivel plasmático inicialmente fue para los ATC, por su potencial
cardiotoxicidad. Diferentes revisiones sistemáticas han demostrado una rela-
ción signicativa entre la concentración plasmática de los ATC y la aparición
de mejoría clínica. Pero, cuando se trata de antidepresivos no tricíclicos (por
ejemplo, ISRS e ISRSNA), la situación es diferente y los resultados de los estu-
dios son ambiguos. Se encontraron deciencias metodológicas en los estudios
primarios de asociación entre el nivel plasmático de estas drogas y el efecto
clínico en términos de ecacia y de seguridad. Las deciencias metodológicas
identicadas se relacionan con dos tipos de moderadores: el tipo de diseño
de dosis utilizado (ja o exible), y la exclusión de concentraciones plasmáti-
cas en rangos inferiores o subterapéuticos de los antidepresivos estudiados. El
uso de un diseño con dosis jas se ha descrito como la vía más conable para
la evaluación de la relación existente entre concentración plasmática y eca-
cia, no solo en el tratamiento con drogas antidepresivas, sino también en el
tratamiento farmacológico en general. Por todo lo anterior, no es posible, has-
ta el momento, establecer una inferencia conable sobre la relación entre el
monitoreo del nivel plasmático de los antidepresivos y los resultados clínicos.
OTROS ANTIDEPRESIVOS
Selegilina (NbN: inhibidor enzimático de DA, 5-HT y NA -DSM-EI)
Está disponible en Argentina pero solo en comprimidos. No se encuentra dis-
ponible en forma de parches transdérmicos. Es un inhibidor irreversible de la
MAO B, que en su presentación oral está aprobado para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson como coadyuvante, y en su presentación en par-
ches transdérmicos se encuentra aprobado para el tratamiento del episodio
depresivo mayor. Al ser un inhibidor selectivo de la MAO B no requiere que se
haga una dieta sin tiramina. En dosis más altas (por ejemplo, 30 mg/día por vía
oral) puede tener efecto antidepresivo, pero ya es un inhibidor no selectivo de
la MAO, y, por lo tanto, requiere que se realice la dieta correspondiente. Pero
si se la administra por vía transdérmica, la selegilina inhibe a la MAO A y a la B
pero llega a la sangre sin atravesar el intestino, por lo que hay un riesgo consi-
derablemente menor de que se produzca una interacción con la tiramina de la
dieta. Habitualmente se comienza con la dosis más baja (6 mg/día) y se puede
aumentar hasta 9 o 12 mg/día si es necesario.
Levomilnacipram (NbN: inhibidor de recaptación (NET y SERT). SN-RI)
No está disponible en Argentina. Es el estereoisómero más activo del milna-
cipram, y actúa inhibiendo la recaptación I de 5-HT y de NA. El levomilnaci-
pram muestra mayor selectividad por la inhibición de la recaptación I de NA
tempranamente y a dosis bajas. La absorción es independiente de las comidas
y su T1/2 es de 12 horas. El metabolismo es hepático, principalmente por el
CYP3A4. El tratamiento se inicia con 20 mg una vez por día durante 1 o 2 días,
124
Antidepresivos
y luego se aumenta de a 40 mg/día en intervalos de dos días o más. El rango
de dosis es de 40 a 120 mg/día. En pacientes con insuciencia renal (clearance
de creatinina 30-59 ml/min) la dosis máxima es de 80 mg/día, y se reduce a
40 mg/día cuando la cifra de clearance es de 15-39 ml/min. No es necesario
ajustar la dosis en enfermedad hepática o en ancianos. Debido a la inhibición
presináptica de recaptación I de NA inicial y desde dosis bajas, el levomilna-
cipram muestra un perl de efectos adversos especíco: taquicardia, hiperhi-
drosis, disfunción sexual, constipación, náuseas y vómitos. No se recomienda
su uso durante el embarazo ni en la lactancia.
El levomilnacipram fue aprobado por la FDA para el tratamiento del episodio
depresivo mayor en su forma de liberación extendida. También se encuentra
aprobado para el tratamiento de la bromialgia.
Brexanolona (NbN: modulador alostérico positivo de receptores GABA
-MAP GABA, receptor GABA-A, sitio de unión a neuroesteroides-)
No está disponible en Argentina. Es un antidepresivo de acción rápida (12 a 24
horas postinfusión). Es una versión sintética de la alopregnenolona (neuroes-
teroide, metabolito de la progesterona, modulador alostérico positivo de la
activación de receptores GABA-A sinápticos y extrasinápticos). La brexanolona
actúa como modulador alostérico positivo del sitio de unión a neuroesteroi-
des, tanto de receptores gabaérgicos (GABA-A) sensibles como no sensibles
a las benzodiazepinas. Estos últimos se encuentran localizados extrasinápti-
camente y tienen anidad no solamente por el GABA que difunde de sitios
sinápticos, sino también por esteroides neuroactivos liberados por la glía. La
brexanolona actúa acentuando la actividad gabaérgica a nivel del receptor
GABA-A. Se administra en infusión IV continua a lo largo de 60 horas. Se une
a proteínas plasmáticas en un 99% y posee una T1/2 aproximada de 9 horas.
Se metaboliza por cetorreducción, glucuronidación y sulfatación (vías no de-
pendientes del CYP450), y se excreta por orina (42%) y heces (47%). La brexa-
nolona se titula gradualmente. De 0 a 4 horas se inicia con 30 μg/kg/hora; de
4 a 24 horas se aumenta a 60 μg/kg/horas; de 24 a 52 horas se aumenta a 90
μg/kg/hora (si este aumento NO es tolerado por la paciente, se vuelve a 60
μg/kg/hora); de 52 a 56 horas se reduce a 60 μg/kg/hora; de 56 a 60 horas
se reduce a 30 μg/kg/hora. Los efectos adversos más frecuentes son mareos,
cefalea, sedación y sequedad de boca. También pueden producirse efectos
adversos potencialmente graves como sedación excesiva, pérdida brusca de
conciencia, síncope, activación y emergencia de ideación suicida. Debido a
la posibilidad de aparición de excesiva sedación y pérdida brusca de la con-
ciencia durante la administración de la droga, se la debe administrar bajo un
sistema de distribución y monitoreo muy estrictos (Programa de Estrategia de
Mitigación y Evaluación de Riesgos). Se desprende de lo anterior que durante
la administración de brexanolona a la paciente se le deberá realizar, por un
lado, un monitoreo continuo de los niveles de oxígeno en sangre, y, por otro,
125
Antidepresivos
un control continuo cada 2 horas de los niveles de sedación a lo largo de perío-
dos de vigilia planicados. Si aparece excesiva sedación durante la infusión, se
debe suspender el suministro de la droga hasta la estabilización clínica. Lue-
go se puede retomar el tratamiento con la misma dosis o con una menor. En
caso de encontrarse hipoxia se debe discontinuar la infusión de brexanolona
y NO reiniciarla. También debe discontinuarse la administración si la paciente
presenta empeoramiento de sus síntomas depresivos y/o ideación o conduc-
tas suicidas. No es necesario el ajuste de dosis en enfermedad renal (evitar
su uso en pacientes con FGe < 15 ml/min/1,73 m2 etapa nal) o hepática. En
ancianos y en pacientes con patología cardiovascular aún no fue estudiada
extensivamente. No hay datos acerca de su uso durante el embarazo. Se excre-
ta en leche materna en cantidad clínicamente no signicativa. Se la considera
una droga de bajo riesgo y probablemente compatible con la lactancia. Fue
aprobada por la FDA en marzo de 2019 exclusivamente para el tratamiento de
la depresión postparto.
Dextrometorfano (DMX) + bupropión
No está disponible en Argentina. Esta asociación tiene un efecto antidepresi-
vo de acción rápida y es de administración oral. Se trata de una combinación
ja de bupropión (45 mg/día) y DMX (105 mg/día). El DMX es un derivado
no opioide de la morna, comúnmente utilizado como antitusivo de acción
central. Actúa como antagonista no competitivo y de baja anidad de recep-
tores N-metil-D-aspartato (NMDA), agonista σ1, antagonista de receptores ni-
cotínicos α3β4, e inhibidor de la recaptación de 5-HT y NA. El DMX presenta
limitaciones importantes en cuanto a su biodisponibilidad. El agregado del
bupropión tiene un doble objetivo: la acción antidepresiva y la ampliación de
la biodisponibilidad del DXM mediante la inhibición del CYP2D6 (enzima me-
tabolizadora del DMX). El tratamiento se comienza con una única toma diaria
durante los primeros 3 días, y luego se administra 2 veces por día. Los efectos
adversos más frecuentes son mareos, cefalea, somnolencia, diarrea, disfunción
sexual, sequedad de boca e hiperhidrosis. Se debe estar atento al riesgo de
convulsiones (que es dependiente de la dosis), a la hipertensión arterial, a la
activación de manía/hipomanía, a la toxicidad embriofetal, al síndrome sero-
tonérgico, al glaucoma de ángulo estrecho y a la psicosis. Fue aprobado por la
FDA para el tratamiento del episodio depresivo mayor en adultos.
Volver al índice
126
En las últimas décadas ha surgido una gran cantidad y variedad de antide-
presivos; la mayoría de ellos sigue actuando inicialmente a través de alguna
modicación en la neurotransmisión monoaminérgica. Dado que la ecacia
de estos fármacos está lejos del 100%, están en investigación nuevas estra-
tegias para abordar el tratamiento de los síndromes depresivos a partir de
acercamientos distintos. Estas nuevas estrategias están basadas en un conoci-
miento más profundo de la neurobiología de la depresión. A continuación se
describirán algunas líneas de investigación que potencialmente podrían dar
origen a moléculas con nuevos mecanismos de acción. Es importante aclarar
que todas las líneas de investigación referidas a continuación se encuentran
en etapa preliminar, y, por lo tanto, se necesitan más estudios para obtener
conclusiones claras y contundentes acerca de su ecacia, su seguridad y su
perl de tolerabilidad.
Eje HPA: antagonistas y moduladores de receptores a glucocorticoides (GR):
Los pacientes con depresión psicótica tienden a tener niveles más altos de cor-
tisol en 24 horas, mayores tasas de falta de supresión a la prueba de la dexa-
metasona y mayores niveles de cortisol post-dexametasona. Se piensa que los
altos niveles de glucocorticoides tienen efectos deletéreos en algunas regio-
nes cerebrales, como la corteza frontal y el hipocampo. Por esto, hay varios
antagonistas de glucocorticoides (entre ellos, la mifepristona y el ketoconazol)
que están siendo estudiados en el tratamiento de la depresión psicótica. Al-
gunos han demostrado ecacia cuando se los asoció con antidepresivos, pero
produciendo una mejoría más notable de los síntomas psicóticos que de los
depresivos. Actualmente están bajo investigación las vías de señalización que
ANTIDEPRESIVOS
127
Antidepresivos
median los efectos deletéreos de la activación de glucocorticoides a nivel hi-
pocampal. Uno de estos mecanismos es la activación de la proteinkinasa 1
regulada por el plasma y por glucocorticoides (SGK1). Al parecer, esta protein-
kinasa interviene en la disminución de la proliferación y diferenciación celular
de células madre hipocampales inducida por cortisol, y se encuentra elevada
en pacientes deprimidos. Los agentes que actúen sobre esta vía tendrían un
efecto terapéutico potencial en la disminución de los niveles de cortisol en
el SNC, sin efectos sistémicos (a diferencia de la mifepristona, antagonista de
glucocorticoides y de progesterona). Otra vía de investigación es sobre los cir-
cuitos de estrés especícos a través de agentes moduladores selectivos del
receptor a glucocorticoides.
Sistema de neurotransmisión glutamatérgico:
A lo largo de los últimos años, el campo más amplio de investigación sobre nue-
vas moléculas antidepresivas ha sido el sistema de neurotransmisión glutama-
térgico. El descubrimiento del efecto de la ketamina en el rápido alivio de los
síntomas depresivos ha sido el punto de partida para la investigación de otras
moléculas antidepresivas de rápido inicio de acción. En la actualidad se encuen-
tran en estudio moléculas con mecanismos de acción diversos, sobre recepto-
res glutamatérgicos tanto ionotrópicos como metabotrópicos: antagonistas
no selectivos y selectivos (especícamente de la subunidad NR2B) del receptor
NMDA, moduladores alostéricos del receptor NMDA, del receptor AMPA y de
receptores metabotrópicos, y moduladores del clearance de glutamato.
Los antagonistas de los receptores NMDA incrementan la expresión de pro-
teínas sinápticas, promueven la sinaptogénesis, aumentan la morfología, el
número y la actividad de las espinas sinápticas. Las conclusiones de una re-
visión de la Biblioteca de datos Cochrane sobre ensayos clínicos controlados
que evaluaron las tasas de respuesta antidepresiva y el perl de efectos ad-
versos de agentes moduladores de receptores glutamatérgicos reeren que,
de todos los agentes estudiados, la ketamina en infusión IV demostró ecacia
superior comparada con el placebo. La ketamina es un antagonista no com-
petitivo de los receptores NMDA (especícamente de la subunidad GluN2B)
localizados en interneuronas gabaérgicas, que produce un incremento en la
liberación de glutamato que, a su vez, activa receptores glutamatérgicos iono-
trópicos AMPA, glutamatérgicos metabotrópicos 1 (mGluR1) y posee acción
agonista de receptores σ1 en circuitos especícos del SNC. Se postula que la
activación de receptores AMPA dispara la cascada de señalización intracelular
ERK/AKT, que, a su vez, activa la vía de señalización mTOR (ver Mecanismo de
acción a largo plazo de los antidepresivos) en hipocampo y corteza prefrontal.
Otro mecanismo de acción propuesto para la ketamina radica en la modula-
ción de otras vías de señalización intracelular, como proteinkinasa II calcio/
calmodulina dependiente, factor eucariótico de elongación kinasa 2, y la inhi-
bición de la glucógeno sintasa kinasa-3. Además, la ketamina inhibe a recepto-
128
Antidepresivos
res adrenérgicos, serotonérgicos 5-HT2, dopaminérgicos y colinérgicos. Estos
eventos intracelulares promueven la expresión de proteínas sinápticas que
incrementan la densidad de espinas dendríticas. Este aumento en densidad y
número de espinas dendríticas estaría ligado a la aparición del rápido efecto
antidepresivo de la ketamina.
Si bien la ketamina se usa ampliamente como anestésico y analgésico, en
concentraciones subanestésicas parece tener un rápido efecto antidepresivo
en pacientes con depresión unipolar y bipolar refractarios al tratamiento es-
tándar, evidenciable en un lapso menor a 120 minutos post infusión de una
dosis única de 0,5 mg/kg de la droga. Se encuentran en investigación vías de
administración alternativas y más convenientes (oral, intranasal, sublingual
e IM), aunque parecen tener diferencias en la biodisponibilidad. A pesar de
su ecacia, el efecto antidepresivo es transitorio y hay poca evidencia de su
mantenimiento en las 24 horas posteriores a su administración. En cuanto al
perl de efectos adversos, parece que la ketamina produce mayor confusión
y sensación de embotamiento que el placebo, además de ser una droga con
potencial de abuso, asociada con la aparición de trastornos cognitivos y con la
activación de síntomas psicóticos. La ketamina es la mezcla racémica de dos
enantiómeros: el S (esketamina) y el R (arketamina). Este último parece ser más
seguro y con efecto antidepresivo más prolongado que el primero. Ambos
enantiómeros son metabolizados a hidroxinorketamina. La hidroxinorketami-
na actualmente se encuentra en estudio como alternativa a la esketamina. No
actúa sobre el receptor NMDA, sino sobre el receptor AMPA en un mecanis-
mo convergente con el receptor metabotrópico mGluR2. Parece no presentar
efectos adversos disociativos y tampoco potencial de abuso.
Otras moléculas en estudio que podrían replicar la acción antidepresiva de la
ketamina, pero que no poseen potencial de abuso son la memantina (anta-
gonista de receptores NMDA), la dextrometadona (REL-1017, estereoisómero
D de la metadona y antagonista no competitivo del receptor NMDA, que ac-
tiva la vía de señalización mTORC1 y la liberación de BDNF), la combinación
de DMX con quinidina (el DXM es el agente activo farmacológicamente, y la
quinidina actúa como inhibidor del CYP4502D6, aumentando la biodisponibi-
lidad del DMX), y los moduladores del sitio de unión de la glicina del receptor
NMDA. Dentro de este último grupo, están en investigación tres moléculas:
■ D-cicloserina (antibiótico antituberculoso de amplio espectro) que es un
agonista parcial del sitio de glicina del receptor NMDA (subunidades Glu-
N2A y GluN2B). En dosis cercanas a 1000 mg/día actúa como antagonista y
evidencia acción antidepresiva como coadyuvante de la medicación anti-
depresiva.
■ AV-101 (L-4-cloroquinurenina o 4-CI-KYN) que es una prodroga que requie-
re la conversión a una molécula activa, el ácido 7-cloroquinurenínico, an-
tagonista potente y altamente selectivo del sitio de unión de la glicina del
129
Antidepresivos
receptor NMDA. Se administra por vía oral en una única toma diaria. Produ-
ciría un efecto antidepresivo rápido, persistente, y sin los efectos adversos
psicotomiméticos de la ketamina.
■ Apostimel (NRX-10749), que está en estudio como coadyuvante de la me-
dicación antidepresiva en pacientes con depresión resistente. No posee
efectos adversos psicomiméticos.
Los receptores glutamatérgicos metabotrópicos también han sido objeto de
investigación. La molécula más promisoria es el decoglurant, potente modu-
lador alostérico negativo selectivo de receptores mGlu2/3, en estudio como
tratamiento coadyuvante a la medicación antidepresiva.
Neurotronas:
Diferentes neurotronas como el BDNF, el factor de crecimiento neuronal
(NGF), y las neurotronas 3 y 4 han sido asociadas con la siopatología de los
trastornos del estado de ánimo. La molécula NSI-189 se encuentra en inves-
tigación como agente antidepresivo. Su mecanismo de acción parece ser la
activación de la neurogénesis en el hipocampo y su posible agrandamiento,
pero se desconoce aún cómo la droga media estos efectos.
Moduladores del receptor opioide:
Los receptores opioides, vinculados con la siopatología del estrés, del dolor y
de la adicción, también juegan un importante papel en la depresión. El efec-
to clínico antidepresivo se obtiene mediante el antagonismo del receptor κ. El
campo de investigación son las asociaciones entre moléculas: la buprenorna
(antagonista del receptor κ opioide y agonista parcial del receptor μ opioide)
con la naltrexona o con el samidorfan (análogo sintético de la naltrexona y anta-
gonista del receptor μ opioide). ALKS 5461 es una molécula de diseño con pro-
piedades agonistas y antagonistas sobre receptores opioides. Es la combinación
de buprenorna y samidorfan. Administrados en forma conjunta, el samidorfan
se opone a la acción agonista de bajas dosis de buprenorna sobre el receptor μ
y, por lo tanto, se destaca la acción antagonista sobre el receptor κ.
Sistema gabaérgico:
Los desarrollos recientes hacen foco en drogas moduladoras alostéricas posi-
tivas del sitio de unión de neuroesteroides del receptor GABA-A. Estas drogas
incrementan la neurotransmisión gabaérgica en sitios extrasinápticos a nivel
de neuronas glutamatérgicas en corteza prefrontal e hipocampo. La zuranolo-
na (SAGE-217) es un modulador alostérico positivo de receptores GABA-A, en
desarrollo para el tratamiento del episodio depresivo mayor en adultos y para el
tratamiento de la depresión postparto. Es una droga de inicio de acción rápido
(24 horas luego de la primera dosis). La diferencia con la brexanolona es que la
zuranolona se administra por vía oral, tiene mayor biodisponibilidad y mayor
vida media. Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, náuseas y mareos.
130
Antidepresivos
Mediadores de la inamación:
Los procesos inamatorios parecen tener un papel especial en diferentes con-
diciones psiquiátricas, incluyendo la depresión unipolar y bipolar. Esta hipóte-
sis surge a partir de resultados recientes de estudios clínicos y preclínicos. La
exposición a estresores trae consecuencias siológicas e inmunológicas varia-
das. Dentro de estas últimas, se evidenció un incremento a nivel plasmático y
del SNC de la expresión de citoquinas pro inamatorias como la interleukina
1β (IL-1β), el factor de necrosis tumoral (FNT) y la interleukina 6 (IL-6). Los ISRS
y los ATC atenúan estas respuestas inamatorias al disminuir los niveles circu-
lantes de PCR (proteína C reactiva) e IL 1β, y parecería que estos cambios se
asocian con la respuesta antidepresiva.
Inhibidores triples de la recaptación:
Estos agentes inhiben la recaptación I de NA, 5-HT y DA. El objetivo es que
puedan tener un inicio de acción más rápido y una mayor ecacia antidepre-
siva. Las moléculas en investigación son la ansofaxina (prodroga de la venlafa-
xina) y la edivoxetina.
Agentes psicodélicos (psilocibina, ayahuasca, mescalina y ácido lisérgico
semisintético):
Estos agentes son alternativas potencialmente promisorias para pacientes con
depresión que no se benecian con las terapias farmacológicas convenciona-
les. La psilocibina es un alcaloide triptamínico que naturalmente se encuentra
en ciertos tipos de hongos. Es una prodroga que rápidamente se metaboliza
por desfosforilación a su metabolito activo, psilocina (4-hidroxi DMT). La psi-
locina actúa inhibiendo a la proteína transportadora de serotonina (SERT) y
es un agonista parcial de receptores serotonérgicos 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1A y
5-HT1B. Sería un antidepresivo de acción rápida, ya que el efecto se evidencia
a los 30 minutos de su administración por vía oral (se utiliza en 1 a 2 sesiones
de 6 a 8 horas cada una). Los efectos adversos asociados con la psilocibina son
náuseas, vómitos, alteraciones en la percepción temporal, nerviosismo y para-
noia. Por ello se sugiere que, simultáneamente a su administración, el paciente
reciba sostén psicológico. A pesar de sus efectos adversos, esta molécula pare-
ce ser efectiva en el tratamiento de la depresión y de la ansiedad.
Mecanismos epigenéticos:
La epigenética es un fenómeno molecular que determina cambios permanen-
tes y heredables en la expresión genómica (metilación del ADN y acetilación
de histonas), que no involucran modicaciones en la secuencia del ADN del
individuo. La comprensión del mecanismo por el cual experiencias traumáti-
cas “moldean” el desarrollo del SNC y la vulnerabilidad a nivel molecular para
el desencadenamiento de episodios depresivos permitirá identicar factores
que coneren susceptibilidad o resiliencia para la depresión, transformándose
131
Antidepresivos
en objetivos para el desarrollo de nuevas moléculas. En este sentido, la inves-
tigación se centra en el estudio de los mecanismos epigenéticos que inuyen
en la apertura del material genético y su expresión. Entre las moléculas en
estudio se encuentra la tricostatina A, un inhibidor de la histona deacetilasa
(HDAC), que parece tener acción antidepresiva en modelos animales de estrés.
Volver al índice
132
Dado el rol que desempeñan la NA, la 5-HT y la DA en diversas funciones ce-
rebrales, no es de sorprender que los antidepresivos sirvan para tratar no solo las
depresiones, sino también trastornos de ansiedad, de la alimentación, el dolor,
etc. Por eso, como se ha dicho al inicio del capítulo y en el capítulo anterior, se ha
propuesto pensar si se debería continuar llamándolos “antidepresivos”.
TRASTORNOS DEPRESIVOS
Es la principal y más tradicional indicación de los antidepresivos. Estos fárma-
cos han demostrado utilidad para el tratamiento de un episodio depresivo
mayor, independientemente de que se considere que el origen del mismo es
“endógeno” o “reactivo”. Una vez realizado el diagnóstico de episodio depre-
sivo mayor deberá iniciarse el tratamiento antidepresivo lo antes posible; las
posibilidades de recuperación aumentan si se asocia el tratamiento farmaco-
lógico con psicoterapia.
Algunos principios generales para el manejo de la farmacoterapia anti-
depresiva en la depresión mayor
Se debe hacer una evaluación diagnóstica completa, prestando atención es-
pecícamente a la suicidalidad, la posibilidad de bipolaridad, la comorbilidad,
las medicaciones concomitantes y los rasgos especiales como presencia de
psicosis, de atipicidad, de estacionalidad (ver más adelante).
El uso de antidepresivos debe acompañarse de educación del paciente, pres-
tando atención a la adherencia al tratamiento.
INDICACIONES DE LOS
ANTIDEPRESIVOS
133
Antidepresivos
Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente cada 1 o 2 semanas al
comienzo de la farmacoterapia, dado que es el período de mayor riesgo. De-
pendiendo de la severidad y de la respuesta, luego se puede hacer un segui-
miento cada 2 a 4 semanas o más espaciado.
Latencia de los antidepresivos para el tratamiento de un episodio depre-
sivo mayor
Como ya se ha mencionado, la mayoría de los antidepresivos tiene una laten-
cia de 2 a 6 semanas para que aparezca el efecto sobre el estado de ánimo, y
no se debe considerar insatisfactorio un tratamiento hasta que hayan trans-
currido por lo menos 4 semanas con una dosis terapéutica. La denición de
este período de tiempo varía según las diferentes guías de tratamiento, ya que
algunas lo extienden a 6 a 8 semanas. Sin embargo, hay estudios que mos-
traron un posible comienzo de acción más rápido, especialmente en aquellos
pacientes que eventualmente respondieron. Es decir, el tiempo de latencia
reejaría, entonces, el momento a partir del cual se observa una mejoría apre-
ciable, más que el momento de inicio de la acción per se de la droga. Varios
meta-análisis concluyeron que el comienzo del efecto puede aparecer luego
de 1 o 2 semanas de tratamiento, y que la mejoría temprana puede ser indica-
dora de una eventual remisión. Esto sugiere que a los pacientes que muestran
poca mejoría (por ejemplo, inferior al 20% en los puntajes de depresión en una
escala) luego de 2 semanas de uso de un AD se les podría hacer algún cambio
en el tratamiento, como ser un aumento de la dosis. Sin embargo, por otro
lado, en los llamados “estudios del mundo real”, se ha visto que la respuesta
y la remisión pueden tardar aún más en aparecer. El estudio STAR*D mostró
que, de los pacientes que nalmente alcanzaron una respuesta clínica cuando
se los trató de manera abierta con citalopram por 12 semanas, el 56% la logró
recién luego de 8 semanas o más, y que el 40% de los pacientes que nalmen-
te remitió alcanzó la remisión luego de 8 semanas o más. Esto sugiere que los
pacientes que muestran una mejoría superior a la mínima (superior al 20%
en los puntajes de una escala de depresión) luego de 4 a 6 semanas deberían
continuar con el antidepresivo por otras 2 a 4 semanas antes de considerar la
implementación de estrategias adicionales.
No hay ningún estudio randomizado y controlado que haya evaluado sistemá-
ticamente cuánto debe durar un ensayo con un antidepresivo antes de decidir
cambiar al paso siguiente en el tratamiento. Hay algún consenso general sobre
esperar por lo menos 4 semanas (con una dosis adecuada), con la opción de
extender el ensayo a 6 semanas en caso de alguna mejoría en la semana 4, o a
10 semanas en caso de tratamiento combinado con psicoterapia. Sin embargo,
otros autores recomiendan esperar 8 o incluso 12 semanas, como en el STAR*D
(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), que evaluó la ecacia
de un tratamiento en 4 pasos, cada uno de los cuales duró 12 semanas.
134
Antidepresivos
Se sugiere que solo en caso de que haya aparecido alguna respuesta se pro-
longue el tratamiento con el primer ISRS a 6 (o incluso a 10) semanas. Con
estos períodos de tratamiento más largos se pueden beneciar sobre todo los
pacientes con depresión crónica.
De todos modos, hay alguna evidencia de que ciertos antidepresivos (entre
ellos la mirtazapina y la venlafaxina) podrían tener una latencia menor. Con
respecto a los ISRS, se ha mencionado en su mecanismo de acción inicial que
al aumentar la concentración de 5-HT en el espacio sináptico se estimulan los
autorreceptores 5-HT1A, lo que conduce a una disminución de la liberación de
ese neurotransmisor. Transcurrido un lapso que coincide con el período de
latencia, estos receptores se subsensibilizan y se recupera el ring de las neu-
ronas serotonérgicas, aunque los receptores continúen estimulados. Se pensó,
entonces, que si se bloquearan los receptores 5-HT1A se evitaría esa disminu-
ción inicial en la liberación de 5-HT y se aceleraría la aparición del efecto anti-
depresivo. Se utilizó como antagonista 5-HT1A al pindolol, que además de ser
un bloqueante β antagoniza también dichos receptores serotonérgicos. En 6
de 8 estudios controlados contra placebo el pindolol aceleró la respuesta a los
ISRS, principalmente en pacientes no resistentes (no fue muy ecaz en pacien-
tes resistentes al tratamiento).
Ecacia de los antidepresivos en el tratamiento de un episodio depresivo
mayor
Cuando se evalúan los resultados de los ensayos clínicos se debe estar alerta
porque pueden estar expresados como tasas de respuesta o de remisión. La
tasa de respuesta es, en general, un 10 a un 15% mayor que la de remisión,
ya que se entiende por “respuesta” a una reducción del 50% en la severidad
del síndrome depresivo medido con una escala estandarizada, y se entiende
por “remisión” a que el puntaje del paciente en esa escala esté en valores no
depresivos (una “respuesta parcial” sería una mejoría de, por lo menos, el 25%).
Para los nes terapéuticos es importante intentar lograr una remisión y no
simplemente una respuesta, no solo por el bienestar del paciente, sino tam-
bién porque los síntomas que persisten pueden indicar que hay algún meca-
nismo siopatológico que continúa en marcha y que, de prolongarse, podría
empeorar la evolución de la enfermedad.
Si bien los antidepresivos son drogas efectivas para el tratamiento del episodio
depresivo mayor, su ecacia parece ser solo moderada en relación con la del
placebo. En los principales meta-análisis de respuesta a los antidepresivos (ba-
sados principalmente en ensayos randomizados y controlados esponsoreados
por la industria farmacéutica), la ecacia que se ve actualmente es del 50%.
Esta cifra es más baja que las que se habían obtenido en décadas pasadas, y
se piensa que puede ser resultado de la inclusión de pacientes que ya habían
recibido tratamientos, incluyendo antidepresivos, antes de su participación en
135
Antidepresivos
los estudios. Informes recientes proponen que, como resultado de un sesgo
en la publicación, la ecacia de los antidepresivos estaría sobreestimada y que
la diferencia entre antidepresivos y placebo solo se maniesta y es clínicamen-
te relevante en la depresión severa.
Para los pacientes que cumplen con los criterios del DSM-5 para un episodio
depresivo mayor, se calcula que el 30 al 40% va a alcanzar la remisión con un
solo intento adecuado con un único antidepresivo (dosis suciente durante,
por lo menos, 6 semanas) y que, del resto, la mayoría mostrará alguna mejoría,
pero que el 15 al 30% no mejorará. Los motivos más comunes de fracaso son
la dosicación inadecuada, la intolerancia al tratamiento, y la insuciente du-
ración del mismo.
En el ya mencionado estudio a gran escala STAR*D se vio que aproximada-
mente la mitad de los pacientes respondía a un ensayo inicial con un antide-
presivo, mientras que solo un tercio alcanzó la remisión clínica. Más aún, se
evidenció que hasta un tercio de los pacientes no alcanzó la remisión a pesar
de los múltiples ensayos farmacológicos.
En cuanto a la ecacia de estos fármacos cotejados entre sí, varios meta- análi-
sis compararon distintos antidepresivos y grupos de antidepresivos y llegaron
a la conclusión de que la ecacia de los distintos fármacos en pacientes am-
bulatorios es más o menos similar, pero que en pacientes internados los ATC
tuvieron una ecacia superior a la de los ISRS. Por otro lado, los ISRS tienen
sobre los ATC una ventaja estadísticamente signicativa pero muy pequeña, y,
por lo tanto, clínicamente irrelevante en las tasas generales de discontinuación y
en la tolerabilidad. Por este motivo, algunos algoritmos incluyen a todos los anti-
depresivos (menos los IMAO) en la primera línea de tratamiento, y otros relegan
a los ATC a una segunda línea. Debido a sus interacciones y a las restricciones en
la dieta que hacen difícil su manejo y aumentan su riesgo, los IMAO, pese a su
ecacia, quedan postergados a una línea de tratamiento aun posterior, luego
de que fallaron las estrategias de cambio, de potenciación y de combinación.
En cuanto a la evidencia de ecacia comparativa entre los ISRS y los agentes
más nuevos, un panel internacional de expertos revisó los ensayos randomiza-
dos y controlados que comparaban los antidepresivos entre sí y concluyó que
la clorimipramina, el escitalopram, la sertralina y la venlafaxina tenían evidencia
denitiva de superioridad, mientras que la duloxetina, el milnacipram y la mir-
tazapina tenían evidencia probable de ser más ecaces que los ISRS utilizados
como comparadores (más frecuentemente uoxetina). Algunos estudios com-
parativos entre agentes activos sugieren una ventaja, aunque pequeña, de la
clorimipramina, la venlafaxina, el escitalopram y la sertralina, mientras que otras
evidencias favorecen a la amitriptilina y a la mirtazapina.
Como explicación posible de estas diferencias se debe tener presente que los
resultados de los estudios acerca de la ecacia relativa entre antidepresivos
varían por varios factores. Entre ellos, se pueden mencionar si las drogas que
136
Antidepresivos
fueron comparadas se consideraron individualmente o por grupo farmacoló-
gico, si se tuvo en cuenta la dosis de los fármacos cuya ecacia está relaciona-
da con la dosis, y el tipo de estudios incluidos (meta-análisis, estudios cabeza a
cabeza, etc.). Algunos pacientes, luego de un tiempo de tratamiento con bue-
na adherencia pueden presentar una disminución de la ecacia antidepresiva
(fenómeno conocido como poop-out). Entre las explicaciones que se han dado
se incluyen adaptaciones del SNC, un aumento en la severidad de la enferme-
dad, una pérdida del efecto placebo, la acumulación de algún metabolito que
tenga efecto perjudicial, cierta inecacia para la prolaxis, o un ciclado rápido
no reconocido (para algunos autores la aparición de este fenómeno se incluye
dentro del espectro del trastorno bipolar). Puede ser de utilidad el aumento de
la dosis, la potenciación con algún otro agente, pero a veces se hace necesario
el cambio de antidepresivo o incluso, si se adhiere a la teoría de que se está
ante una forma de presentación dentro del espectro bipolar, cambiar a algún
estabilizador del ánimo con ecacia antidepresiva.
Otro punto a tener en consideración es que los antidepresivos no parecen fun-
cionar de la misma manera en las personas a lo largo de las distintas etapas del
ciclo vital. Aparentemente, la mejor posibilidad de tener una buena respuesta
se obtiene entre los 25 y los 65 años de edad. Por encima de los 65 años la
respuesta puede tardar más en aparecer, o ser menos intensa, especialmente
si es el primer episodio y si en vez de humor depresivo se presenta con falta de
interés y disfunción cognitiva. En el otro extremo del espectro de los adultos,
las personas de 18 a 24 años pueden beneciarse de la ecacia de los antide-
presivos, pero actualmente existe preocupación acerca de si estos fármacos
pueden inducir más suicidalidad en esta franja etaria que en los mayores de 25
años. Cuanto más joven es el paciente, menor es la evidencia de ecacia anti-
depresiva y mayor la de posible inducción de suicidalidad. O sea que los niños
muestran el riesgo más alto y el benecio menos demostrado en el tratamien-
to con antidepresivos, y los adolescentes se ubican en un punto intermedio
entre los niños y los adultos en cuanto al benecio del tratamiento y el riesgo
de aumento de la suicidalidad.
El tratamiento farmacológico de un episodio depresivo mayor se compone de
los siguientes pasos:
Elección del antidepresivo
Antes de iniciar el tratamiento es importante realizar una buena anamnesis y
un examen físico, ya que hay varios criterios para elegir el antidepresivo, y entre
los más importantes se encuentran las enfermedades orgánicas que presente
el paciente y que contraindiquen el uso de determinado fármaco. Además, es
importante detectar si el cuadro depresivo puede estar siendo causado por al-
gún trastorno orgánico. Al respecto, para los pacientes con cualquier trastorno
afectivo (incluyendo el trastorno bipolar) es importante investigar el funciona-
137
Antidepresivos
miento tiroideo. A los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o
mayores de 40 años es conveniente solicitarles un ECG, que es imprescindible
si se piensa utilizar un ATC. También son fundamentales los antecedentes de
respuesta previa (personales o de familiares de primer grado) a determinados
antidepresivos, el subtipo de depresión, la fenomenología (ver más adelante),
los efectos adversos que se supone que el paciente podrá o no tolerar, el índice
terapéutico (en relación con el riesgo suicida), el precio del medicamento, y
algo muy importante por su frecuencia de aparición en la depresión: la co-
morbilidad con otra patología psiquiátrica (habitualmente con trastornos de
ansiedad), ya que si existe comorbilidad se intentará elegir un antidepresivo
que sea ecaz para tratar la depresión y también la patología asociada.
Con respecto a la fenomenología de la depresión, es importante tenerla pre-
sente para favorecer el confort del paciente durante las primeras semanas del
tratamiento. Se pueden destacar algunos datos:
■ Si el paciente presenta insomnio, es probable que este síntoma mejore, a
largo plazo, al mejorar el cuadro depresivo. Pero para revertirlo desde el
inicio del tratamiento es posible elegir un antidepresivo con propiedades
hipnóticas (amitriptilina, trimipramina, trazodona, uvoxamina, mirtazapi-
na, mianserina) o, si por algún motivo es necesario utilizar un antidepresivo
que no sea hipnótico, se podrá agregar una benzodiazepina, un hipnótico
no benzodiazepínico o una dosis baja de un antidepresivo sedante para
cubrir, por lo menos, el período de latencia.
■ Se pueden hacer consideraciones similares para los pacientes que nece-
sitan experimentar sedación diurna, pero si es necesario evitarla porque
el paciente tiene una depresión acompañada por mucha somnolencia o
inhibición se pueden elegir antidepresivos con un perl más desinhibi-
dor, como la desipramina, la nortriptilina, la venlafaxina, el bupropión o la
reboxetina. Por ejemplo, se propone que el bupropión sea una droga de
elección para los pacientes con depresión retardada con hipersomnia y/o
enlentecimiento cognitivo (pseudodemencia depresiva).
Inicio del tratamiento (fase aguda)
El objetivo de esta etapa de tratamiento es lograr la remisión. Una vez que se
eligió el fármaco se iniciará su administración de acuerdo con lo descrito para
cada droga hasta alcanzar la dosis terapéutica, y a partir de allí se comenzará
a esperar que transcurra el período de latencia (2 a 6 semanas, ver Latencia de
los antidepresivos para el tratamiento de un episodio depresivo mayor). Se le
debe advertir al paciente sobre este período, y también explicarle que aunque
no sienta ninguna mejoría del estado de ánimo debe tomar el medicamento
regularmente, según lo indicado y no según necesidad. Hay algunos síntomas
que pueden mejorar antes de que se evidencie la mejoría del estado de ánimo,
como el insomnio o la falta de apetito. Durante el transcurso del período de
138
Antidepresivos
latencia podrá ser necesario el agregado transitorio de otra medicación (en
general, benzodiazepinas) para aplacar síntomas que se supone mejorarán
cuando aparezca el efecto antidepresivo, pero que es necesario resolver antes
(por ejemplo, el insomnio o la ansiedad). Una vez que aparece el efecto anti-
depresivo conviene intentar el retiro de estas medicaciones coadyuvantes. En
caso de no haber mejoría luego de transcurridas, por lo menos, 2 semanas de
tratamiento con la dosis terapéutica mínima, se la puede aumentar, también
de acuerdo a lo pautado para cada droga (ver Respuesta parcial o falta de res-
puesta). La causa más frecuente de fracaso terapéutico con los antidepresivos
es el uso de dosis insucientes o por tiempos insucientes.
Continuación del tratamiento
Cuando se logra la remisión del episodio (el paciente se recupera completa-
mente del cuadro depresivo) debe iniciarse el tratamiento de continuación,
que se realiza con la misma dosis de la droga con la que se logró la remisión
y durante un plazo de por lo menos 6 a 9 meses. A esta etapa se la denomi-
na tratamiento de continuación o de consolidación, que tiene como objetivo
lograr mejoras funcionales y evitar la recaída dentro del mismo episodio. Es
fundamental trabajar con el paciente la importancia de continuar tomando
la medicación aunque ya “se sienta bien”. Se le debe explicar acerca del riesgo
de recaída en caso de interrumpir el tratamiento (recordar que se considera
recaída a la reaparición del cuadro depresivo dentro de un mismo episodio; la
recurrencia es la aparición de un nuevo episodio depresivo, y para considerar
que se trata de un nuevo episodio el paciente tiene que haber estado eutímico
durante, al menos, 2 meses de manera ininterrumpida). Si al cabo de esos 6 a
8 meses de mantenimiento se evalúa que el paciente estuvo y está eutímico,
se deberá pensar si es momento de dar por terminado el tratamiento o si es
necesario indicar un tratamiento de mantenimiento para minimizar el riesgo
de aparición de un nuevo episodio (riesgo de recurrencia). En caso de que se
decida terminar el tratamiento, el retiro de la droga deberá hacerse muy lenta-
mente, a lo largo de meses, monitoreando cuidadosamente la reaparición de
síntomas depresivos. La duración del tratamiento de continuación está rela-
cionada con la duración que tiene un episodio depresivo mayor librado a su
propia evolución, que es de 7 a 14 meses, aunque en un 20% de los pacientes
puede durar más de 2 años (episodio depresivo mayor crónico).
Tratamiento de mantenimiento
Los objetivos son alcanzar la recuperación funcional y evitar la aparición de
un nuevo episodio. El tratamiento de mantenimiento también se realiza con la
misma dosis que el inicial y el de continuación, y para decidir indicarlo deberán
evaluarse el riesgo de que ese episodio sea crónico y el riesgo de recurrencia.
Para la evaluación de estos riesgos nos serán de utilidad algunos predictores:
139
Antidepresivos
Predictores de cronicidad
■ Mayor duración del episodio antes de recibir tratamiento (por esto es im-
portante iniciar el tratamiento antidepresivo apenas se diagnostica el epi-
sodio depresivo mayor).
■ Falta de pareja estable.
■ Desempleo.
■ Bajos ingresos familiares.
■ Menor nivel de educación.
■ Internación.
■ Presencia de comorbilidad psiquiátrica (las más frecuentes son los trastor-
nos de ansiedad, los trastornos de personalidad y la dependencia de sus-
tancias, principalmente el alcohol).
■ Edad avanzada.
■ Intento de suicidio previo.
Predictores de recurrencia
■ Antecedentes de episodios múltiples y/o frecuentes (a).
■ Depresión doble (el episodio depresivo mayor apareció superpuesto a una
distimia preexistente).
■ Aparición del primer episodio depresivo después de los 60 años.
■ Antecedentes familiares de trastornos afectivos.
■ Pobre control sintomático durante el tratamiento de continuación.
■ Comorbilidad psiquiátrica (la misma que en Predictores de cronicidad).
■ Episodios crónicos.
■ Episodios con síntomas psicóticos.
■ Episodios severos.
■ Episodios difíciles de tratar.
■ Antecedentes de recurrencia durante la discontinuación del antidepresivo.
■ Uso de benzodiazepinas.
■ Estresores psicosociales y pensamiento de estilo negativo.
■ Baja capacidad personal para manejar la depresión.
■ Alteraciones del ciclo sueño-vigilia.
(a) Luego de un primer episodio depresivo, la probabilidad de recurrencia es <50%; luego de un se-
gundo episodio se ubica entre un 50 y un 90%, y luego de tres o más episodios la probabilidad de
recurrencia es >90%.
Si el paciente reúne un número importante de predictores, el tratamiento an-
tidepresivo no se terminará después de la etapa de continuación, sino que se
sostendrá por más tiempo. Si bien no hay datos formales de estudios a tan
largo plazo, la duración propuesta para el tratamiento de mantenimiento
fue aumentando con los años, debido a que se acumula experiencia clínica,
y se dispone de drogas cada vez más seguras y con menos efectos adversos,
que hacen más tolerables los tratamientos; actualmente ese tiempo, aunque
140
Antidepresivos
desconocido, se calcula en años (los datos disponibles abarcan benecios du-
rante por lo menos 5 años, manteniendo siempre las mismas dosis). De todas
maneras, como ya se mencionó, existe un porcentaje de pacientes (del 20 al
30%) que no logra mantener la respuesta alcanzada inicialmente durante los
siguientes 18 meses de tratamiento. Este fenómeno (poop-out) suele ser más
frecuente en aquellos pacientes que solo tuvieron respuesta y nunca alcan-
zaron la remisión (ver Ecacia de los antidepresivos en el tratamiento de un
episodio depresivo mayor).
Subtipos de episodio depresivo mayor
Existen, dentro de los episodios depresivos mayores, algunos subtipos parti-
culares que merecen consideración porque sus tratamientos se apartan de los
lineamientos generales que se han planteado. Continúa siendo un tema de
constante investigación si los diferentes tipos clínicos de depresión deben o
no guiarnos en la elección del antidepresivo a utilizar.
Depresión melancólica: el DSM-5 aplica su especicador “con características
melancólicas” a las depresiones severas con importante anhedonia y pérdida
de la respuesta emocional normal a las experiencias vitales. Los pacientes su-
fren también de insomnio matinal, culpa excesiva, disminución del apetito y
del peso, retardo psicomotor y agitación. La depresión con síntomas melancó-
licos se asocia con un mayor riesgo suicida y de recurrencias depresivas. En el
tratamiento de estos cuadros los antidepresivos que favorecen la neurotrans-
misión noradrenérgica y dopaminérgica y los ATC parecen ser levemente más
ecaces que los ISRS. Pero debido a que las evidencias se desprenden de es-
tudios retrospectivos, abiertos o con análisis secundarios, es difícil determinar
cuál es el antidepresivo de primera elección en estos cuadros.
Depresión con síntomas psicóticos: según el DSM-5 la depresión con sín-
tomas psicóticos permanece como una subclasicación del episodio depre-
sivo mayor, pero separadamente del especicador de gravedad. La literatu-
ra reere que los pacientes con depresión psicótica, particularmente los de
inicio temprano, pueden tener mayor riesgo que los pacientes depresivos sin
síntomas psicóticos de desarrollar un trastorno bipolar. Además, la presencia
de estos síntomas constituye un factor de riesgo para la recurrencia de ep-
siodios depresivos y de episodios psicóticos, y forma parte de los indicado-
res de necesidad de tratamiento de mantenimiento. Dentro de los criterios
diagnósticos para un episodio depresivo mayor se encuentran las ideas de
autorreproche o culpa excesiva, y este dato semiológico, aunque puede ser
considerado delirante, no cambia el diagnóstico de episodio depresivo mayor,
y la indicación sigue siendo solo de un antidepresivo elegido en base a los
criterios ya mencionados. Sin embargo, en algunos pacientes pueden apare-
cer síntomas psicóticos distintos, como otro tipo de ideas delirantes, o aluci-
141
Antidepresivos
naciones. Si las ideas delirantes son acordes al ánimo deprimido se habla de
“episodio depresivo mayor con síntomas psicóticos congruentes con el estado
de ánimo”, y para el tratamiento continúan indicándose solo antidepresivos,
al menos como primer intento (si no hay mejoría, se agrega un antipsicótico).
Si aparecen alucinaciones o ideas delirantes no congruentes con el estado de
ánimo, está estudiado que la respuesta a los antidepresivos solos o a los antip-
sicóticos solos es menor que a la combinación de ambos o a la TEC. Por esto,
en este tipo de episodio depresivo mayor se indica, desde el inicio, la com-
binación de un antidepresivo y un antipsicótico. Los antipsicóticos atípicos,
que tienen probablemente efecto sobre el estado de ánimo (ver Capítulo 4)
pueden ser de gran utilidad en estos cuadros, pero aún no está demostrado
que sean ecaces como monoterapia antidepresiva. La dosis de antipsicótico
que se necesita suele estar por debajo de la que es necesaria para el trata-
miento de la esquizofrenia, mientras que la dosis del antidepresivo suele ser
la dosis plena. Se puede utilizar cualquier antidepresivo, pero al combinarlos
con antipsicóticos es importante tener en cuenta las interacciones, sobre todo
si se están utilizando ATC, cuya dosis probablemente deba ser disminuida para
evitar intoxicaciones. Si se utiliza un ATC, en general, el efecto anticolinérgico
alcanza para corregir los SEP producidos por los antipsicóticos, y si es necesa-
rio agregar un anticolinérgico central se debe tener cuidado con la toxicidad.
Se deben aguardar aproximadamente 4 a 8 semanas a la aparición de la res-
puesta terapéutica.
Las combinaciones que han mostrado ser beneciosas en comparación con la
monoterapia antidepresiva, antipsicótica o el placebo, han sido sertralina con
olanzapina (estrategia más estudiada), uoxetina con olanzapina, venlafaxina
con quetiapina, y amitriptilina con haloperidol.
En las depresiones con síntomas psicóticos, dados la severidad y el alto riesgo
de suicidio que presentan estos pacientes, hay que evaluar siempre la necesi-
dad de un tratamiento proláctico. Según datos de la literatura, el 50% de los
pacientes mejora al cabo de 2 a 3 meses de tratamiento combinado, y la gran
mayoría después de 6 a 12 meses. Para los pacientes con buena evolución,
una vez que remitieron los síntomas psicóticos el antipsicótico se continúa
por alrededor de 4 meses y luego se puede intentar retirarlo lentamente (a lo
largo de otros 3 a 4 meses) y continuar solo con el antidepresivo. Si reapare-
cen los síntomas psicóticos se deberá reincorporar el antipsicótico y entonces
sí continuarlo indenidamente, junto con el antidepresivo. La utilización de
medicamentos que incluyen en su composición combinaciones jas de un
antipsicótico y un antidepresivo no permite regular la dosis antidepresiva y
antipsicótica por separado, y tampoco suspender el antipsicótico cuando los
síntomas psicóticos remitieron, exponiendo innecesariamente al paciente al
riesgo de aparición de disquinesias tardías (a las cuales los pacientes con tras-
tornos afectivos parecen ser más propensos que los esquizofrénicos).
142
Antidepresivos
Depresión atípica: generalmente reúne los criterios para depresión unipolar,
bipolar o distimia, aunque suelen tener presentaciones clínicas y respuestas
al tratamiento similares a las de las depresiones bipolares. Las deniciones de
este cuadro han ido variando a lo largo de los años; actualmente se considera
como atípica a una depresión con reactividad del humor (el humor mejora en
respuesta a eventos positivos), sensibilidad al rechazo, hipersomnia, aumento
de peso o hiperfagia (con, por ejemplo, apetencia por carbohidratos) e impor-
tante fatiga. La depresión atípica es más frecuente en mujeres. Hace muchos
años se descubrió que estos pacientes respondían mejor a los IMAO que a los
ATC, aunque estos eran mejores que el placebo. Se ha pensado que la diferen-
cia de ecacia entre IMAO y ATC podría estar ligada a la acción dopaminérgica
de los primeros, lo que se ve avalado por la buena respuesta que también se
observa al bupropión o al agregado de agonistas dopaminérgicos como el
pramipexol a otros antidepresivos. Los ISRS (principalmente uoxetina y ser-
tralina) parecen tener una ecacia similar a la de los ATC pero, posiblemen-
te por el perl de efectos adversos, los ISRS suelen ser usados como primera
elección. Hay también ensayos pequeños y abiertos que han mostrado eca-
cia para la mirtazapina, la venlafaxina, el escitalopram, la duloxetina, y el bu-
propión de liberación extendida. Como estas depresiones tienden a aparecer
temprano en la vida y a tener muchas recurrencias, es necesario el tratamiento
proláctico, y la seguridad y los menores efectos adversos de los nuevos anti-
depresivos pasan a ser datos muy importantes. Paradójicamente, los cuadros
de depresión “atípica” son bastante comunes en la práctica cotidiana.
Duelo: de acuerdo con los criterios diagnósticos del DSM-IV-TR para el episo-
dio depresivo mayor, la presencia de un duelo (criterio E) elevaba el umbral
para el diagnóstico de depresión, excluyendo muchas veces la posibilidad de
diagnosticar un episodio depresivo como evolución de la reacción esperable
ante una pérdida. En el DSM-5 la presencia de un duelo (criterio E) desaparece
como criterio diagnóstico excluyente para un episodio depresivo mayor. En su
lugar aparece una nota aclaratoria que establece como necesaria la presencia de
criterio clínico para el diagnóstico de un episodio depresivo mayor en el contex-
to de una pérdida signicativa. Esto signica que la reacción depresiva ante una
pérdida es normal, y suele ir disminuyendo a lo largo del tiempo, pero si los sín-
tomas depresivos son particularmente graves, persistentes y/o acompañados
por serios pensamientos o intentos de suicidio, se debe considerar la posibilidad
de iniciar un tratamiento antidepresivo. La manera de realizarlo es la misma que
se describió para un episodio depresivo mayor en cuanto a la elección de la dro-
ga y la dosis; lo que varía es la duración, que puede ser menor si se trató de un
primer episodio y la respuesta fue rápida y completa.
Depresión secundaria a causas orgánicas: numerosas enfermedades o
medicamentos pueden provocar un cuadro depresivo secundario. Cuando la
causa es tratable, la depresión suele desaparecer al revertirla. Pero si no es
143
Antidepresivos
tratable, o la depresión es muy severa o no remite luego de eliminada la causa,
el tratamiento antidepresivo puede mejorar la calidad de vida del paciente y
favorecer su rehabilitación. La elección del antidepresivo se hará de acuerdo
a los criterios mencionados, y la duración del tratamiento dependerá básica-
mente de si persiste o no la causa que originó la depresión.
Depresión estacional: es frecuente que este subtipo depresivo curse con sín-
tomas atípicos. La ecacia del tratamiento antidepresivo es limitada. Un estu-
dio randomizado arrojó resultados positivos para la sertralina, y parece haber
evidencia de ecacia del bupropión para la prevención de estos episodios. Si
hay un patrón claro, se puede pensar en discontinuar la medicación duran-
te las estaciones en que no se presentan los síntomas depresivos y reiniciarla
apenas comienza la estación donde suelen aparecer.
Depresión superpuesta a un trastorno psicótico: no es raro que en el curso
de un trastorno psicótico (como la esquizofrenia o los trastornos delirantes) apa-
rezca un episodio depresivo mayor. Si bien todos los antidepresivos presentan
el riesgo de exacerbar los síntomas psicóticos, se ha estudiado que si el pacien-
te continúa con tratamiento antipsicótico esta posibilidad es muy baja. Por lo
tanto, si un paciente con un trastorno psicótico presenta un episodio depresivo
mayor debe ser medicado con un antidepresivo sosteniendo al mismo tiempo
el tratamiento antipsicótico. Las consideraciones para la asociación de estas dro-
gas son las mismas que para la depresión con síntomas psicóticos. La diferencia
es que, en estos casos, una vez que cede el episodio depresivo es el antidepre-
sivo el que debe retirarse y se debe continuar con el tratamiento antipsicótico.
Depresión ansiosa/irritable/hostil: si bien la clasicación actual de los tras-
tornos depresivos apunta a considerarlos en base a un modelo dimensional,
existe suciente sostén empírico para pensarlos como un espectro que asocia
los rasgos de personalidad con características fenotípicas depresivas, especí-
camente en aquellos pacientes que padecen depresiones “ansiosas”, “hosti-
les” o “irritables”. Los síntomas de ansiedad se presentan como preocupacio-
nes excesivas, rumiación, y ataques de pánico. La ansiedad de este subtipo
depresivo muchas veces resulta muy difícil de distinguir de los trastornos de
ansiedad comórbidos con un trastorno depresivo. En estos cuadros se utiliza-
ba, tradicionalmente, cualquier antidepresivo con perl sedante. Pero desde
el descubrimiento de la ecacia de ciertos antidepresivos para tratar varios
trastornos de ansiedad (ver Trastornos de ansiedad) se abrió la posibilidad de
utilizar algunas de estas drogas (principalmente los ISRS y los ISRSNA) que a
mediano plazo tendrán efecto ansiolítico, y agregar una benzodiazepina para
disminuir la ansiedad durante el período de latencia. De todos modos, los pa-
cientes con depresión ansiosa responden peor al tratamiento antidepresivo
que los pacientes con depresiones no ansiosas, y se impone realizar un correc-
to diagnóstico diferencial con un episodio bipolar con características mixtas.
Quizás también esté vinculado con esto el hecho de que dada la relativamente
144
Antidepresivos
modesta ecacia de los antidepresivos en este tipo de depresión, los profe-
sionales terminen combinando estos fármacos con ansiolíticos, pero también
con antiepilépticos y con antipsicóticos. A partir del DSM-5 “las características
mixtas” aparecen como un especicador dentro del trastorno depresivo ma-
yor y del trastorno depresivo persistente, estableciendo que ambos cuadros
pueden estar acompañados por al menos tres síntomas maníacos o hipoma-
níacos (síntomas de polaridad opuesta). En cuanto a los pacientes con depre-
sión irritable y hostil, presentan de manera intermitente explosiones de furia
(“ataques de ira”). Estos pacientes parecen tener una actividad serotonérgica
central menor, y responder mejor a los IMAO y a los ISRS. Al igual que se re-
rió anteriormente, se hace imprescindible el diagnóstico diferencial con un
episodio depresivo con características mixtas de un trastorno bipolar, en cuyo
tratamiento nunca se indican antidepresivos (ver Capítulo 5).
Respuesta parcial o falta de respuesta
Para los pacientes con un episodio depresivo mayor unipolar que no responden
o responden solo parcialmente al primer intento adecuado de tratamiento anti-
depresivo existen numerosas alternativas, que incluyen el aumento de la dosis,
el cambio de antidepresivo, el agregado de otro antidepresivo (combinación),
o de alguna sustancia que, sin ser en sí misma un antidepresivo, potencie la ac-
ción del fármaco (potenciación). Todas estas opciones están débilmente apo-
yadas por la evidencia existente. Pero, a pesar de las opciones disponibles, es
importante recordar que los datos de la literatura determinan que las chances
de responder a un tratamiento disminuyen a medida que aumenta el número
de intentos fallidos, y que la probabilidad de respuesta declina si no se observa
mejoría luego de 4 semanas de tratamiento. Si luego de 6 a 8 semanas no se
observa respuesta clínica, las posibilidades de remisión son cercanas al 20%.
En realidad, muchos de los pacientes llamados “resistentes” han recibido dosis
insucientes de antidepresivo o por un tiempo insuciente, o tienen enferme-
dades orgánicas o diagnósticos comórbidos que no se han detectado. Ade-
más, lo primero que se debe hacer es vericar el cumplimiento de la toma de
medicación, y replantearse el diagnóstico de depresión. Una de las opciones
en este tipo de pacientes para vericar la toma adecuada de la medicación es
el monitoreo de la concentración plasmática del antidepresivo. Esta práctica
es más habitual con otro tipo de fármacos, y en el caso de los antidepresivos
se encuentra reservada a situaciones especícas: cuando se utilizan fármacos
con un índice terapéutico bajo (ATC), para la detección de metabolizadores rá-
pidos, y cuando se utilizan altas dosis de un droga o una combinación de dro-
gas con interacciones potencialmente peligrosas. Se debe aclarar que, si bien
no hay una denición consensuada de depresión resistente al tratamiento (en
algunos estudios se la dene como la falta de respuesta a un tratamiento y
otros llegan a hablar de la insuciente respuesta de hasta cuatro antidepre-
145
Antidepresivos
sivos), la más comúnmente usada es la falta de respuesta (o falta de mejoría,
o reducción inferior al 20% en los puntajes de depresión) luego de un ensayo
adecuado con dos o más antidepresivos.
Aumento de la dosis (optimización)
Si hubo una respuesta parcial luego de una prueba de 4 semanas, el aumento
de la dosis es un intento razonable. Luego del incremento se debería esperar al
menos otras 4 semanas (incluso hasta 12 si se están utilizando dosis máximas),
siempre que la mejoría que se haya alcanzado lo permita y que el paciente
esté de acuerdo. Con esa dosis más alta pueden suceder alguna de las siguien-
tes situaciones: a) que remitan los síntomas; b) que aparezcan efectos adver-
sos que limitan el aumento de la dosis; o c) que se alcance el límite superior de
la dosis recomendada.
Se debe recordar que existen antidepresivos como la venlafaxina que, al ser
utilizados en dosis más altas, modican su mecanismo de acción.
Cambio de antidepresivo
Es la estrategia que, en general, se implementa cuando no hubo respuesta a
un antidepresivo utilizado en dosis máximas y habiendo esperado el tiempo
máximo de latencia.
Los estudios naturalísticos informan que hasta 2/3 de los pacientes no experi-
mentan una remisión total con el primer antidepresivo utilizado. Intuitivamente,
parece razonable cambiar a un agente con otro mecanismo de acción, y es una
práctica muy expandida entre los profesionales. Pero en el estudio STAR*D no
se encontraron diferencias en las tasas de respuesta o de remisión cuando a los
pacientes que no alcanzaron la remisión con el citalopram se les cambió a otro
ISRS (sertralina) o a un antidepresivo no ISRS (bupropión SR o venlafaxina XR).
Además, varios estudios randomizados y controlados y meta-análisis no mostra-
ron diferencias en las evoluciones cuando se cambió dentro de la misma clase
en comparación con el cambio a otra clase de antidepresivo.
Sin embargo, puede ser interesante tener en cuenta los datos que surgen de
revisiones de estudios detallados que comparan el cambio de un antidepresi-
vo a otro, ya sea dentro de una misma clase de antidepresivos (los ISRS) como
de esa clase a otras.
Cambios dentro de la misma clase
Cambio de un ISRS por otro ISRS
La mayoría de las guías recomiendan a los ISRS como tratamiento de primera
línea del episodio depresivo mayor.
146
Antidepresivos
Con respecto al grupo más estudiado, el de los ISRS, como ya se mencionó al
hablar de su mecanismo de acción, existen entre ellos posiblemente diferen-
cias farmacodinámicas (ver Tabla 9) que puedan explicar, al menos en parte, la
diferente respuesta de un paciente a cada uno de estos fármacos.
Una revisión sistemática de los resultados obtenidos al cambiar de antidepre-
sivo tras el fracaso del tratamiento inicial con un ISRS identicó siete estudios
abiertos y tres ensayos randomizados y controlados, uno de los cuales fue a
doble ciego, e investigó el resultado del cambio de un ISRS inicial a un ISRS
posterior. Se informó que todos los estudios abiertos y un ensayo randomiza-
do y controlado indicaban que el 50% de los pacientes que no respondió a un
ISRS inicial respondió a un segundo ISRS, y que el 70% de los pacientes que
no podían tolerar el primer ISRS toleró y respondió al segundo ISRS. Esto con-
trasta con los resultados de los otros dos ensayos randomizados y controlados,
que informaron tasas de respuesta del 26,7% al 29% con el segundo ISRS. No
se dispone de datos acerca del cambio entre otras clases de antidepresivos.
Un extenso meta-análisis de cuatro estudios que incluyeron a 1496 pacientes
no respondedores a ISRS, mostró una ventaja signicativa en el cambio por
bupropión, mirtazapina o venlafaxina por sobre el cambio a un segundo ISRS
(28% de remisión comparativamente con 23,5%).
Cambio de un ATC por otro ATC
Esta estrategia está limitada porque las tasas de respuesta obtenidas son mo-
destas (9% a 27%). Un solo estudio de sustitución por nortriptilina mostró re-
sultados clínicamente signicativos con tasas de respuesta y remisión del 40%
y del 12% respectivamente.
Cambio de un ISRS a ATC y mianserina
Hay varios estudios (controlados y abiertos) que investigaron el cambio de un
ISRS a un ATC. El cambio a un ATC desde la monoterapia con ISRS dio tasas de
respuesta del 16,5% al 48,5%. En un estudio a doble ciego, pacientes que no res-
pondieron a la paroxetina se los cambió a imipramina y la tasa de respuesta fue
del 73%. Los pacientes que se cambiaron a mianserina no respondieron mejor
que aquellos que permanecieron en monoterapia con el ISRS (uoxetina), pero
la combinación de uoxetina y mianserina resultó signicativamente (p ≤ 0,03)
mejor que la continuación de un ISRS solo (tasas de respuesta de 48,5% versus
36,8%, respectivamente). De estos estudios, aquellos que incluyeron más pa-
cientes con depresión resistente tuvieron las tasas más bajas de respuesta.
Cambio de un ISRS a mirtazapina y venlafaxina
El cambio de un ISRS a estos antidepresivos fue examinado en varios estudios.
En promedio, estos estudios mostraron tasas de respuesta del 28 al 50%, pero
las tasas de respuesta cayeron con el aumento de los niveles de resistencia al
tratamiento.
147
Antidepresivos
Aún no está bien caracterizado el papel de los ISRSNA más nuevos (duloxetina,
milnacipram y desvenlafaxina) en la depresión que no respondió a ISRS.
Cambio de un ISRS a agentes que afectan la neurotransmisión dopami-
nérgica y noradrenérgica (bupropión y reboxetina)
Hubo pocas investigaciones, que informaron tasas de respuesta del 26,1% al
34,6% para el cambio a bupropión y del 45,3% y el 76% para reboxetina.
Cambio a un IMAO
Como ya se ha dicho, los IMAO, a pesar de su ecacia, no son una estrategia a
considerar en el cambio de antidepresivo en los primeros pasos de tratamiento
debido a las dicultades en su uso por las restricciones en la dieta, y quedan
como posibilidad terapéutica luego de que hayan fallado las tácticas de cambio
a otros antidepresivos, potenciación y combinación. Dos estudios reportaron
una tasa de respuesta del 50% al 60% con el cambio de un ATC a tranilcipromi-
na, con mejores resultados en pacientes que tenían depresión atípica.
Combinación de antidepresivos
Esta es una estrategia muy común; sin embargo, hay mucha menos evidencia
que avale su ecacia que la de las estrategias de potenciación (ver más adelante).
Desde el punto de vista teórico tiene sentido para tratar de combatir diferen-
tes síntomas de depresión que no respondan a un solo antidepresivo, si se
parte de lo que se conoce acerca de la siopatología de los síntomas y del
mecanismo de acción de los antidepresivos disponibles sobre los sistemas
monoaminérgicos.
La hipótesis monoaminérgica de la depresión se puede aplicar para entender
cómo los tres sistemas neurotransmisores ya mencionados muchas veces (5-
HT, NA y DA) regulan la eciencia del procesamiento de información en una
amplia variedad de circuitos neuronales que pueden ser responsables de me-
diar los distintos síntomas de la depresión. Para diagnosticar un episodio de-
presivo mayor se necesitan numerosos síntomas, y cada uno, supuestamente,
está asociado con un ineciente procesamiento de la información en varios
circuitos cerebrales. De este modo, apuntar al neurotransmisor relevante para
cada constelación sintomática podría potencialmente ayudar a aliviar ese sín-
toma y favorecer al objetivo terapéutico que es la remisión. Por ejemplo, el sín-
toma nuclear de un episodio depresivo es el humor triste, que se piensa está
ligado a un ineciente procesamiento de la información en la amígdala y en
las áreas “emocionales” de la corteza prefrontal (CPF), especialmente la corteza
prefrontal ventromedial (CPFVM) y el área subgenual de la corteza cingulada
anterior. Como los tres neurotransmisores mencionados inervan estas áreas,
no llama la atención que los antidepresivos que aumentan cualquiera de estas
neurotransmisiones puedan mejorar el estado de ánimo.
148
Antidepresivos
Otro síntoma central de la depresión es la falta de interés o placer, en cuya -
siopatología están involucrados principalmente la CPF, los centros hipotalámi-
cos de la motivación y el núcleo accumbens. Dado que podría existir un décit
de DA y de NA en la siopatología de estos síntomas, la potenciación de estos
neurotransmisores puede mejorarlos, pero el aumento de la neurotransmisión
5-HT puede reducir el funcionamiento NA y DA y empeorarlos (ver Efectos ad-
versos de los ISRS).
Otro ejemplo podría ser que un síntoma como la fatiga o pérdida de energía
estaría vinculado básicamente con un deciente funcionamiento de la NA y la
DA en la CPF, sobre todo cuando se trata de fatiga mental, y en el estriado y
el núcleo accumbens cuando es el caso de fatiga física. Por lo tanto, apuntar a
estos blancos monoaminérgicos sería de utilidad para mejorar estos aspectos
de la depresión.
La disfunción ejecutiva está menos caracterizada, y parece localizarse en la
CPF dorsolateral (CPFDL) y regulada principalmente por NA y DA.
Los cambios en el apetito y el peso, ya sean aumento o disminución, están
regulados por importantes componentes hipotalámicos y serotonérgicos.
De este modo, si la respuesta fue parcial, puede ser útil evaluar en qué áreas
mejoró el paciente e intentar que el antidepresivo que se agregue tenga un
perl que mejore los síntomas que quedaron sin resolver (por ejemplo, los
ISRS pueden mejorar la irritabilidad; el bupropión, la concentración o los pro-
blemas sexuales, de igual modo que la vilazodona y la vortioxetina; la mirta-
zapina, la trazodona, la agomelatina o la mianserina, el sueño; la mirtazapi-
na, la falta de apetito, etc.). Una posibilidad es clasicar a los pacientes que
responden parcialmente, de acuerdo al tipo de síntomas que continúan pre-
sentando, en grupos que tienen “respuestas apáticas” o “respuestas nerviosas”.
El “respondedor apático” es aquel en el que mejora el estado de ánimo, pero
que continúa presentando anhedonia, disminución de la libido y falta de ener-
gía. El “respondedor nervioso” es el que experimentó mejoría del humor, pero
continúa con ansiedad otante, sobre todo preocupación excesiva, insomnio
y síntomas somáticos. En el grupo de los “apáticos” podría ser de utilidad el
agregado de un antidepresivo noradrenérgico o dopaminérgico, y en el gru-
po de los “nerviosos” uno serotonérgico. Cuando se agrega un segundo anti-
depresivo también se deben esperar de 4 a 6 semanas para que aparezca el
efecto deseado, y, una vez que se alcanza el objetivo, se propone mantener la
combinación durante por lo menos 6 a 9 meses, para intentar posteriormente
el retiro de alguno de los antidepresivos.
Estudios sistemáticos recientes establecen que la ecacia de combinar dos an-
tidepresivos es mayor que la de la monoterapia antidepresiva en el manejo
de los trastornos depresivos. Pero debido a restricciones metodológicas y a la
escasez de ensayos clínicos, aún no es prudente extraer conclusiones rmes.
Con respecto a la evidencia disponible, varios estudios randomizados y con-
trolados con placebo mostraron ecacia para el agregado de mianserina o
149
Antidepresivos
mirtazapina al primer antidepresivo. Se llevó a cabo un estudio randomizado a
doble ciego en el cual los pacientes fueron tratados con mirtazapina en combi-
nación con uoxetina, venlafaxina o bupropión, que demostró que cualquiera
de las combinaciones fue más efectiva que la monoterapia con uoxetina. Un
meta-análisis posterior encontró que la combinación de mirtazapina con un
ATC o con un ISRS fue superior a la monoterapia con el ISRS para alcanzar la
remisión del episodio depresivo.
Sin embargo, en un gran estudio randomizado y controlado contra placebo
no se vio benecio al combinar mianserina con sertralina en comparación con
la continuación de la monoterapia con sertralina, a pesar de que en el mismo
estudio el aumento de la dosis de sertralina de 100 a 200 mg/día se asoció con
una peor evolución. En el estudio STAR*D, luego de la falta de remisión des-
pués de 3 pasos sucesivos de tratamiento, la combinación de mirtazapina con
venlafaxina tuvo cursos similares a la monoterapia con tranilcipromina, pero
la combinación fue mejor tolerada. Los datos disponibles muestran que con
la combinación de bupropión con ISRSNA (venlafaxina especícamente) en
pacientes respondedores parciales a la monoterapia con cualquiera de las dos
drogas, hasta un 85% reportó un benecio signicativo con la asociación. Otra
combinación popular es el agregado de bupropión cuando no hay respuesta
a un ISRS. Varios estudios abiertos mostraron benecios, pero dos estudios
randomizados a doble ciego controlados con placebo no encontraron supe-
rioridad en la combinación de ISRS con bupropión comparativamente con la
monoterapia con el ISRS. Sin embargo, en el STAR*D, como ya se mencionó, al
no lograrse remisión con el citalopram, el agregado de bupropión SR al ISRS
generó mejores evoluciones en algunas medidas y fue mejor tolerado que la
potenciación con buspirona.
En cuanto a la combinación de ISRS con ATC, estudios iniciales sugirieron que la
combinación de uoxetina y dosis bajas de desipramina era ecaz en la depre-
sión resistente, pero los posteriores ensayos randomizados y controlados con
placebo no encontraron ninguna superioridad para la asociación comparada
con dosis mayores de uoxetina sola o con uoxetina potenciada con litio.
En resumen, la evidencia para apoyar la ecacia de las combinaciones de an-
tidepresivos en los pacientes que no responden a la monoterapia antidepre-
siva no es tan fuerte como para las principales estrategias de potenciación
(ver más adelante). Dentro de los datos disponibles, la mejor evidencia parece
apuntar a la terapia combinada con mirtazapina, mianserina o bupropión.
Al utilizar cualquier estrategia de combinación es fundamental estar muy
atento a las interacciones medicamentosas.
Potenciación de antidepresivos
El agregado de un potenciador está entre los tratamientos farmacológicos
más validados para la depresión resistente. Sin embargo, debido al tamaño
150
Antidepresivos
pequeño de las muestras de los estudios y a la falta de control con placebo
de los ensayos sobre este tema, por el momento, se pueden sacar conclusio-
nes limitadas. Hay pocas comparaciones directas entre diferentes estrategias
de potenciación y sobre la duración óptima de las mismas, pero los estudios
comparativos disponibles hasta el momento entre las distintas estrategias de
potenciación muestran una ecacia comparable. Los factores a considerar en
la elección de la estrategia de potenciación a utilizar incluyen la presencia de
enfermedades comórbidas, los antecedentes de buena o mala respuesta, la
seguridad, la preferencia del paciente y el costo del tratamiento.
Si bien la potenciación se puede intentar tanto con los pacientes que no han
tenido respuesta como con aquellos que presentaron una respuesta parcial, se
tiende a utilizar esta estrategia cuando ya hubo algo de respuesta y se la quie-
re incrementar. En general, se alcanza el objetivo en la mitad de los pacientes.
La mejoría suele aparecer en 3 a 4 semanas. Una vez alcanzada la remisión, se
propone continuar con ambos fármacos durante 6 a 9 meses, y luego intentar
retirar el potenciador. Si luego de 6 a 12 semanas de agregado el agente po-
tenciador el paciente no responde, o no tolera la combinación, se debe inten-
tar con una nueva opción.
Las estrategias más estudiadas fueron el litio, los antipsicóticos atípicos y las
hormonas tiroideas. La potenciación con otros agentes (antiepilépticos, nu-
tracéuticos, antiinamatorios, pramipexol, metirapona, testosterona, psicoes-
timulantes) presenta limitada evidencia de ecacia, y, por el momento, no se
los recomienda como opciones de primera línea. La administración intranasal
de esketamina es la estrategia más novedosa.
1. Litio: probablemente funcione como potenciador aumentando la neuro-
transmisión serotonérgica. Existe evidencia que esta estrategia puede redu-
cir el riesgo suicida a largo plazo. Se puede beneciar hasta el 50% de los
pacientes, y el efecto puede observarse ya dentro de la primera semana del
agregado, aunque habitualmente demora más tiempo (hasta 3 semanas).
Es más probable que respondan aquellos pacientes que tienen un trastor-
no bipolar o presentan factores de riesgo de tenerlo. No se han establecido
predictores de buena respuesta al litio como potenciador en pacientes con
depresión unipolar. La potenciación con litio puede reducir el riesgo de sui-
cidalidad en estos pacientes. Las litemias que se utilizan en general son de
0,5 a 1 mmol/l, aunque no todos los estudios encontraron una relación entre
concentración plasmática y respuesta. Se aguarda la aparición de respuesta
terapéutica durante 4 semanas (algunos autores proponen períodos de es-
pera más breves, como 7 a 10 días), y, si no se obtienen resultados positivos,
se recomienda retirar el litio. La discontinuación del ion debe ser realizada de
manera gradual debido a que se han descrito altas tasas de recaída asocia-
das con la interrupción brusca del fármaco. Se sugiere una discontinuación
gradual a lo largo de 3 meses, especialmente en aquellos tratamientos con
una duración mayor a 6 meses. Si el paciente responde, se recomienda man-
151
Antidepresivos
tener al agente potenciador durante por lo menos un año. A pesar de ser la
estrategia de potenciación más estudiada y que mayor ecacia ha demostra-
do, no es la más utilizada, posiblemente por los efectos adversos que ocasio-
na. Mientras que la mayoría de los estudios a doble ciego y controlados de
potenciación con litio se realizaron en pacientes tratados con ATC, en varios
ensayos el litio no dio tan buenos resultados cuando se utilizó agregado a
ISRS, incluyendo los datos provenientes del estudio STAR*D. En este estudio
la ecacia de la potenciación con litio arrojó resultados modestos (16% de
remisión). Pero hay que tener presente que en el STAR*D el litio se utilizó
generalmente en dosis bajas y el monitoreo de litemias fue poco frecuen-
te, lo cual despierta algunas dudas acerca de si su utilización fue adecuada.
Son escasos los estudios controlados que compararon la ecacia del litio con
otras estrategias de potenciación. Los datos de la literatura sugieren que esta
opción es comparable en ecacia al agregado de T3.
2. Antipsicóticos atípicos: ver Potenciación de antidepresivos como indica-
ción de los antipsicóticos, en el Capítulo 4.
3. Hormonas tiroideas: algunos pacientes deprimidos pueden tener un
hipotiroidismo subclínico, pero incluso los pacientes eutiroideos pueden
beneciarse con este agregado. Se cree que estas hormonas funcionarían
como potenciadoras a través del aumento de la neurotransmisión noradre-
nérgica, y/o corrigiendo una función tiroidea subóptima, y, quizás, porque
la suplementación tiroidea corregiría una deciencia bioenergética cere-
bral que se maniesta como depresión. Debido a su inicio de acción más
rápido, la T3 (en dosis de 25 a 50 μg/día) suele preferirse a la T4 (en dosis de
150 a 500 µg/día) para las depresiones unipolares. De todas maneras, el ini-
cio más rápido de acción no implica un incremento mayor en el número de
pacientes que van a responder a esta estrategia. De acuerdo con la Asocia-
ción Americana de Psiquiatría y la CANMAT (American Psychiatric Associa-
tion and Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) el tratamiento
se inicia con 25 μg/día de T3 durante una a dos semanas y, si la mejoría
lograda es mínima o no se evidencia mejoría alguna, se puede aumentar la
dosis a 50μg/día. En ancianos la dosis inicial de T3 es de 12,5 μg/día, y debe
ser utilizada con cautela debido al agravamiento potencial de afecciones
cardíacas. La T3 se administra en toma matinal y los alimentos no modican
su absorción. Está contraindicada en pacientes con insuciencia adrenal,
angina de pecho inestable, infarto miocárdico reciente o en todas aquellas
situaciones en las cuales se produce un incremento de la tasa metabólica
del paciente. Si el paciente responde a esta estrategia de potenciación, se
sugiere sostenerla durante por lo menos un año. Si no hay resultados po-
sitivos, se sugiere discontinuar luego de 4 a 6 semanas. Pero los resultados
son variables, y parece que esta potenciación es más ecaz cuando se usa
un ATC que un ISRS. La ecacia de esta estrategia de potenciación en los
pacientes medicados con ISRS se basa principalmente en los resultados del
152
Antidepresivos
estudio STAR*D, en el cual la T3 fue más ecaz que el litio de un modo no
signicativo, pero con superior perl de tolerabilidad.
Los pacientes que no responden a múltiples ensayos secuenciales de dife-
rentes antidepresivos combinados con litio, con antipsicóticos atípicos o
con hormona tiroidea son candidatos a recibir otros agentes potenciadores
con menor nivel de evidencia establecida.
4. Agentes glutamatérgicos: dada la importante mejoría que se obtiene con
el uso de ketamina endovenosa, hay mucho interés en estudiar el agrega-
do de otras drogas glutamatérgicas para potenciar el efecto de los antide-
presivos. La esketamina (enantiómero S de la ketamina) ha sido aprobada
para el tratamiento coadyuvante de la depresión resistente y de la depre-
sión con ideación y/o conducta suicida, ambas en pacientes adultos. Es un
antagonista no selectivo y no competitivo del receptor NMDA (con una
anidad 4 veces superior a la del enantiómero R por ese receptor), acción
que resulta en un aumento en la liberación de glutamato y la consecuente
activación de receptores AMPA. A partir de allí se disparan múltiples vías de
señalización intracelular (como mTORC1) que convergen en un incremento
de diferentes factores de crecimiento (por ejemplo BDNF), responsables de
la puesta en marcha de cambios neuroplásticos celulares. Luego de la ad-
ministración intranasal, la biodisponibilidad de la esketamina es aproxima-
damente del 48% y el tiempo a la Cmax es de 20 a 40 minutos. Circula unida
a proteínas plasmáticas en un 43 a un 45%, y la T1/2 es de 7 a 12 horas. La
esketamina no inhibe ni induce a las enzimas del citocromo P450. Se meta-
boliza a noresketamina a través del CYP34A y, en menor proporción, por el
CYP2B6 y el CYP2C9. La noresketamina, a su vez, se metaboliza por vías no
dependientes del CYP (glucuronización e hidroxilación) a hidroxinoreske-
tamina. Los efectos adversos más frecuentes son mareos, vértigo, sedación,
ansiedad, euforia, letargo, hipoestesia, náuseas, vómitos y polaquiuria. La
esketamina puede producir efectos adversos potencialmente peligrosos,
como efectos disociativos, sedación severa y elevación de las cifras de ten-
sión arterial (con un pico a los 40 minutos de la administración de la droga
y que puede prolongarse durante las 4 horas siguientes). Hubo reportes
de aparición de trastornos cognitivos leves que generalmente se resolvie-
ron dentro de las 2 horas. No es necesario realizar ajustes de la dosis en
pacientes con enfermedad renal. Los pacientes con enfermedad hepática
moderada deben ser monitoreados cuidadosamente ante la aparición de
efectos adversos, y no se recomienda su uso en pacientes con enfermedad
hepática severa. Tampoco se recomienda su uso durante el embarazo y se
sugiere la discontinuación de la droga durante la lactancia.
Debido a los efectos adversos potencialmente graves, la esketamina debe
ser distribuida, administrada y monitoreada mediante un sistema de con-
trol muy estricto y en centros especializados para tal n (Risk Evaluation
and Mitigation Strategy –REMS–). El dispositivo de administración intranasal
153
Antidepresivos
contiene dos aplicaciones (una para cada narina) con un total de 28 mg de la
droga. La respuesta terapéutica aparece entre las 2 y las 24 horas posteriores
a una única dosis intranasal. El tratamiento de la depresión resistente consta
de una fase de inducción (primeras 4 semanas de tratamiento), en la cual la
droga se administra en un esquema de dosicación bisemanal (1ra dosis de
56 mg y 2da de 56 u 84 mg); y una fase de mantenimiento (semana 5ta a
8va), de una única aplicación semanal de 56 mg u 84 mg de la droga. A partir
de la 9na semana, la esketamina se administra en forma semanal o cada 2 se-
manas. Para el tratamiento de la depresión asociada con ideación/conducta
suicida, la dosis de esketamina es de 84 mg 2 veces por semana (o 56 mg se-
gún la tolerabilidad del paciente) durante las primeras 4 semanas. Luego de
este período, y en base a la evolución clínica, se determina la continuidad del
tratamiento. Todavía no está claro el uso clínico de la esketamina a largo pla-
zo (qué dosis, por cuánto tiempo y para qué población de pacientes). Antes
y después del tratamiento se debe controlar la presión arterial del paciente,
y si la sistólica es superior a 140 mmHg y la diastólica mayor a 90 mmHg, se
debe evaluar el balance riesgo/benecio de la administración de esketami-
na. Se debe efectuar un último monitoreo tensional 40 minutos después de
la aplicación de la droga. El paciente puede retirarse si transcurridas 2 horas
de la administración se mantiene clínicamente estable. Debido al riesgo de
aparición de náuseas y vómitos, el paciente no debe ingerir sólidos 2 horas
antes y tampoco líquidos 30 minutos antes de recibir el fármaco. La esketa-
mina está contraindicada en pacientes con enfermedad aneurismática vas-
cular, malformaciones arteriovenosas, antecedentes de hemorragia cerebral
y con eventos cardiovasculares recientes (últimas 6 semanas).
El riluzol es un modulador glutamatérgico con propiedades neuroplásti-
cas, anticonvulsivantes y neuroprotectoras, aprobado por la FDA para el
tratamiento de la esclerosis lateral amiotróca. La evidencia surge prin-
cipalmente a partir de estudios abiertos realizados con ISRS y riluzol en
dosis de 150 a 200 mg/día, y con amantadina en dosis de 100 a 200 mg/
día. Recientemente un estudio randomizado y controlado con riluzol (100
mg/día) y citalopram (40 mg/día) a lo largo de 6 semanas mostró un inicio
más rápido de acción y mayor respuesta en el grupo que recibió riluzol en
comparación con el de placebo. Otro estudio randomizado en curso es la
potenciación de sertralina (100 mg) con riluzol (50 mg 2 veces por día) por
8 semanas. Se necesitan estudios a largo plazo y con muestras más amplias
que repliquen estos resultados.
5. Psicoestimulantes: pequeños estudios randomizados indican que esta
estrategia otorga benecios limitados, pero parece especialmente útil en
pacientes ancianos para el alivio de síntomas como anergia, apatía, fatiga,
trastornos de concentración e hipersomnia. El metilfenidato (10 a 30 mg/
día) y la d-anfetamina (50 a 30 mg/día) pueden ser útiles. Se los ha descrito
potenciando a ATC, IMAO, ISRS, venlafaxina, mirtazapina, bupropión e IS-
154
Antidepresivos
RNA. Se puede observar una rápida mejoría, y no parece haber tolerancia.
Pero se ha reportado el surgimiento de irritabilidad, ansiedad y paranoia,
fenómenos de activación y cambios en la presión arterial. El modanilo en
dosis de 100 a 400 mg/día ha demostrado ecacia para potenciar a los ISRS
en estudios controlados contra placebo, principalmente cuando los sínto-
mas que quedan sin resolver son fatiga, somnolencia y décit cognitivo.
Todavía no está claro por cuánto tiempo debe mantenerse esta estrategia
en caso de que el paciente haya presentado mejoría clínica. El armodanilo
es el enantiómero R del modanilo, y no se lo ha estudiado como agente
potenciador de antidepresivos.
6. Antiepilépticos: se puede intentar la potenciación con los antiepilépticos
que son estabilizadores del ánimo. Estudios piloto y abiertos con ácido val-
proico muestran resultados alentadores como potenciador en pacientes
con depresión unipolar. Su efecto parece estar relacionado con una acción
sobre la neurotransmisión glutamatérgica y con efectos epigenéticos (in-
ducción de hiperacetilación de histona H3). Se debe prestar atención a las
interacciones del ácido valproico, y no se ha encontrado correlación entre
los niveles plasmáticos y la mejoría clínica. La lamotrigina parece ser ecaz
para el tratamiento de la depresión bipolar, y varios estudios retrospectivos
y estudios abiertos sugirieron que podría funcionar como potenciadora en
la depresión resistente. Si el paciente responde a esta estrategia, debe conti-
nuarse a lo largo de un año luego de la remisión. Las dosis estudiadas fueron
de 100, 200 y 400 mg de lamotrigina, pero aún no se estableció una clara
recomendación acerca de cuál es la dosis que se debe utilizar como agente
potenciador. Sin embargo, al menos dos ensayos pequeños controlados con
placebo no encontraron diferencias en la potenciación con lamotrigina.
7. Agonistas dopaminérgicos: pueden funcionar como potenciadores en las
depresiones refractarias al tratamiento estándar. Dentro de este grupo de
potenciadores se encuentran la pergolida (0,25 a 2 mg/día), la amantadina
(100 a 200 mg 2 veces por día), el ropirinol (0,25 a 1,25 mg/día) y el prami-
pexol (0,125 a 0,250 mg 3 veces por día, o una vez por día si es de liberación
prolongada). La pergolida y la amantadina han sido muy poco estudiadas,
sobre todo en estudios pequeños y no controlados, Por el contrario, estu-
dios randomizados realizados con pramipexol (en combinación con ISRS,
venlafaxina y duloxetina) muestran que podría ser útil como agente poten-
ciador, con tasas de respuesta del 60% al 74%. En series de casos y estudios
abiertos el ropirinol también mostró resultados promisorios con tasas de
respuesta del 40% al 44%.
8. Opiáceos: la evidencia de ecacia es modesta. Se basa principalmente en
reportes de casos de potenciación de antidepresivos en pacientes severa-
mente resistentes utilizando morna y buprenorna. La acción agonista
parcial de la buprenorna parece otorgarle a la droga un menor potencial
de abuso.
155
Antidepresivos
9. Estrógenos: aunque los datos no son muy convincentes, los estrógenos
podrían aumentar la actividad central noradrenérgica y serotonérgica, y
podrían ser utilizados como potenciadores. En estudios controlados con-
tra placebo los parches dérmicos de estradiol han mostrado ecacia como
monoterapia en la depresión puerperal severa. Estos fármacos tienen la
desventaja de tener efectos adversos que cuestionan su utilización, y de
que no hay guías acerca de cómo utilizarlos para potenciar antidepresivos.
10. Dehidroepiandrosterona y testosterona: la dehidroepiandrosterona es
un corticosteroide cuyo rol siológico aún no está claro. Además de servir
como precursor para la testosterona y el estrógeno, se piensa que puede
tener alguna función en la regulación del humor y de la sensación de bien-
estar. Hay algunos datos acerca de su utilidad, en dosis de 90 mg/día, como
coadyuvante de antidepresivos en depresión resistente. La testosterona en
gel transdérmico también fue signicativamente mejor que el placebo en
algunos hombres con depresión resistente y niveles de esta hormona bajos
o en el límite. El uso de este gel transdérmico en mujeres arrojó resultados
contradictorios en los estudios realizados.
11. Agentes antiinamatorios: dada la asociación entre procesos inamato-
rios y depresión, el agregado de drogas antiinamatorias a la medicación
antidepresiva podría resultar en una estrategia promisoria. Inicialmente
se estudiaron el celecoxib (inhibidor selectivo de la ciclo-oxigenasa 2) en
dosis de 200 a 400 mg/día y la minociclina (100 a 300 mg/día) como opcio-
nes alentadoras para potenciar a los ISRS. Actualmente no hay datos que
apoyen el uso de celecoxib como potenciador en pacientes con depresión
resistente. Diferentes estudios a lo largo de los últimos años han replica-
do la acción antidepresiva de la minociclina como agente potenciador,
especialmente en pacientes con depresión unipolar. Recientemente han
despertado interés las drogas moduladoras de citoquinas (anticuerpos
monoclonales, inhibidores de citoquinas). Estas moléculas constituyen una
clase más “pura” de drogas antiinamatorias debido a su acción especíca
sobre vías de señalización de citoquinas. Los agentes más estudiados y que
demostraron mejoría clínica estadísticamente signicativa sobre síntomas
depresivos comparativamente con el placebo, son el adalimumab, el eta-
nercept, el iniximab y el tocilizumab.
12. Ketoconazol, mifepristona y metirapona: se trata de drogas inhibidoras
de la síntesis de glucocorticoides. La metirapona resultó comparativamen-
te superior al placebo como potenciador de antidepresivos en pacientes
con depresión resistente, así como el ketoconazol (400 mg/día), especí-
camente en pacientes hipercortisolémicos. La mifepristona (600 mg/día)
es un antagonista competitivo de receptores a glucocorticoides (GR) y del
receptor a la progesterona, que fue investigada para el tratamiento de la
depresión psicótica.
156
Antidepresivos
13. Otras moléculas:
■ N-acetilcisteína (NAC) y eritropoyetina: se encuentran en investigación
como potenciadores de drogas antidepresivas.
■ Nutracéuticos: a lo largo de los últimos años fue creciendo paulatina-
mente el uso de productos para la salud que no son parte integral de la
medicina convencional. Su utilidad ha sido estudiada en el contexto de
depresiones leves a moderadas y como coadyuvantes de la medicación an-
tidepresiva. Se trata de nutrientes estandarizados a nivel farmacéutico de-
nominados nutracéuticos. Podrían acentuar el efecto antidepresivo ya sea
potenciando una actividad especíca del fármaco (por ejemplo, incremen-
tando la inhibición de la recaptación de monoaminas) o agregando efectos
biológicos adicionales. Algunos de estos nutrientes poseen un rol crítico
en el funcionamiento cerebral, participando en una serie de procesos neu-
robiológicos implicados en la siopatología de la depresión. La mayoría de
los nutracéuticos son bien tolerados, pero en dosis altas o administrados
durante períodos prolongados de tiempo podrían asociarse con efectos
adversos. Por el momento, no hay revisiones sistemáticas ni meta-análisis
que brinden conclusiones consistentes acerca de la ecacia de estos pro-
ductos. Se recomienda, en ausencia de clara información, discutir con el
paciente los riesgos y los benecios de cada una de estas opciones, y estar
atento a potenciales interacciones.
Folato (especialmente metiltetrahidrofolato, 15 a 30 mg/día) y S-adenosilme-
tionina (SAMe, 800 a 1600 mg/día): son compuestos involucrados estrecha-
mente en el ciclo del carbono, en los procesos de metilación cerebrales y en
la facilitación de la síntesis de neurotransmisores. Existe alguna evidencia
de que podrían tener propiedades antidepresivas y funcionar como poten-
ciadores. Estudios abiertos (uno con metilfolato en dosis de hasta 30 mg/
día y otro con SAMe en dosis de 800 mg dos veces por día) en pacientes re-
sistentes a ISRS y randomizados contra placebo sugirieron su utilidad como
coadyuvantes. Los estudios de folato como coadyuvante de ISRS y ATC
arrojan resultados alentadores, especialmente con los ISRS. El ácido fólico
se asoció con potencial carcinogénico (altos niveles de folato se asociaron
con riesgo de cáncer de próstata). La S-adenosilmetionina (SAMe) ha sido
vinculada con activación hipomaníaca/maníaca.
Ácidos grasos omega 3: la depresión parece estar asociada con una dismi-
nución signicativa de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados. El me-
canismo de acción antidepresiva de estos agentes podría vincularse con la
regulación de la neurotransmisión serotonérgica y dopaminérgica, la estabi-
lización del ánimo a través de la cascada del ácido araquidónico, con efectos
antioxidantes y antiinamatorios y con una posible acción sobre la neurogé-
nesis y la neuroplasticidad. A partir de los reportes de posible ecacia en el
tratamiento del trastorno bipolar surgió el interés de estudiarlos como po-
157
Antidepresivos
tenciadores de antidepresivos, y hay algunos estudios que muestran alguna
ecacia, sobre todo cuando no hay comorbilidad con trastornos de ansiedad.
La dosis óptima no se estableció todavía, pero en el estudio más extenso se
usó 1 mg/día de ácido eicosapentanoico como potenciador de antidepresi-
vos. Los ácidos grasos ω3 han sido asociados con sangrado, trastornos en el
funcionamiento del sistema inmune, incremento en la peroxidación de lípi-
dos y con trastornos en el metabolismo de glúcidos.
Triptofano: hay datos que sugieren ecacia combinándolo con ATC, ISRS o
IMAO, en dosis de 1,5 a 12 mg/día. Se debe observar cuidadosamente al
paciente por si aparecen síntomas serotonérgicos.
Otros: se realizaron estudios que evidenciaron una menor ecacia con zinc,
vitamina D y vitamina C. El inositol no mostró superioridad sobre el placebo.
-
binar o potenciar
Dada la falta de ensayos que comparen estas estrategias, la mayoría de los fac-
tores que se pueden enumerar son especulativos. El cambio a otra monotera-
pia ofrece simplicidad, dado que no hay que preocuparse por las interacciones
o por la potenciación de efectos adversos. Con el agregado de medicaciones,
especialmente otro antidepresivo, nunca se puede estar seguro de que la com-
binación es necesaria, porque cualquier benecio podría deberse solo al se-
gundo agente. Sin embargo, las ventajas del agregado de medicación incluyen
una respuesta más rápida (para algunas asociaciones) y la posibilidad de que
el segundo agente se pueda usar para manejar síntomas residuales especícos
y/o efectos adversos. Además, para algunos pacientes podría haber una ven-
taja psicológica. Finalmente, ya se ha mencionado que hay pacientes que son
respondedores lentos y requieren 8 semanas o más para alcanzar la respuesta
inicial. Para algunos de ellos es muy arduo continuar tomando un único agente
durante tanto tiempo sin tener respuesta, pero el agregado de un segundo fár-
maco le permite continuar más tiempo en tratamiento con el primero.
Pocos estudios randomizados cabeza a cabeza compararon la ecacia entre es-
trategias de sustitución y de potenciación, pero la evidencia existente sugiere
que los benecios de ambas estrategias son comparables. Se realizó un ensayo
prospectivo, randomizado, comparativo y abierto para evaluar ecacia y segu-
ridad entre la potenciación con aripiprazol y la combinación con bupropión, en
103 pacientes que no respondieron a ISRS (6 semanas de duración). Parece que
ambas estrategias fueron comparables en términos de ecacia y de tolerabilidad.
158
Antidepresivos
B. EPISODIO DEPRESIVO MAYOR BIPOLAR
A partir de estudios familiares, biológicos, características clínicas, curso de la
enfermedad y respuesta al tratamiento, surgió el concepto de que los trastor-
nos afectivos bipolares y unipolares son entidades distintas. Si bien, como ya
se mencionó, la ecacia de los antidepresivos para tratar la depresión unipo-
lar ha sido claramente demostrada, no existe el mismo nivel de evidencia, en
cuanto a existencia de estudios controlados, con respecto a la depresión bi-
polar, y la ecacia de los antidepresivos para tratar este tipo de episodios más
bien se extrapola de su ecacia en los episodios unipolares.
Más allá de los controvertidos datos sobre su ecacia en el tratamiento agudo
de la depresión bipolar, se sabe que el uso de estos fármacos en esta pobla-
ción trae también aparejados algunos riesgos. En lo inmediato, principalmen-
te el de viraje a la hipomanía o a la manía, y, a más largo plazo, el de acelerar
la velocidad de ciclado de la enfermedad y transformar en un ciclador rápido
a alguien que no lo era (los bipolares cicladores rápidos presentan menor res-
puesta a los estabilizadores del ánimo que los que no lo son, con un peor pro-
nóstico de su enfermedad). El viraje a la manía o a la hipomanía suele verse en
un 30 a 50% de los pacientes con depresión bipolar tratados con un antidepre-
sivo, y el uso concomitante de un estabilizador del ánimo no siempre lo evita.
Por lo tanto, lo primero que se discute es si se debe utilizar o no un antidepre-
sivo para el tratamiento de un episodio depresivo mayor en un paciente con
trastorno bipolar. Esta discusión continúa vigente, y sin una única respuesta.
Una posibilidad es utilizar los antidepresivos solo en los casos de depresiones
severas que no remiten con estabilizadores del ánimo con algún efecto anti-
depresivo (ver Capítulo 5) y psicoterapia.
Como la probabilidad de que un tratamiento antidepresivo precipite un viraje
a la manía o a la hipomanía parece ser menor en los pacientes con trastorno
bipolar tipo II que con trastorno bipolar tipo I, se tiende a indicar un tratamien-
to antidepresivo en estadíos más tempranos de la depresión en los que sufren
de trastorno bipolar tipo II que en los de tipo I, y en esta última población
se trata de retrasar lo más posible el uso de antidepresivos e intentar prime-
ro el tratamiento exclusivamente con estabilizadores del ánimo. La decisión
de agregar un antidepresivo al régimen de medicación de un paciente con
trastorno bipolar se hace más fácil cuando el paciente presenta un trastorno
bipolar tipo II, está cursando un episodio depresivo mayor franco, sin labili-
dad afectiva ni síntomas hipomaníacos, y existe un alto grado de sufrimiento
o riesgo suicida. Pero cuando el cuadro clínico no reúne todos estos requisitos,
el balance entre optimizar el estabilizador del ánimo, agregar litio o un antide-
presivo, debe realizarse cuidadosamente para cada caso en particular. En caso
de decidir utilizar un antidepresivo, es importante recurrir a alguno de los que
parecen tener un menor riesgo de viraje a la hipomanía o a la manía que los
ATC, a los que las guías de tratamiento ubican en último lugar por presentar el
159
Antidepresivos
mayor riesgo de viraje; dentro de los preferidos están el bupropión y los ISRS.
Un reporte sugirió que el bupropión podría ser particularmente prometedor
para tratar pacientes con trastorno bipolar de tipo II con ciclado rápido; la me-
joría continuó durante los 2 años de tratamiento y ninguno de los pacientes
desarrolló hipomanía ni ciclado rápido. El tratamiento antidepresivo siempre
debe realizarse acompañando al tratamiento estabilizador del humor (que es
el tratamiento central del trastorno bipolar), y se debe estar atento a los sínto-
mas y signos de viraje ya que en ese caso se debe suspender inmediatamente
el antidepresivo. Si no se produjera esta situación y el paciente experimentara
una remisión de su cuadro depresivo con regreso a la eutimia, lo que será dife-
rente con respecto a la depresión unipolar será la duración del tratamiento. La
mayoría de las guías recomienda una duración del tratamiento antidepresivo
que esté entre 12 y 24 semanas luego de haber superado el episodio agudo,
para continuar luego, en la medida de lo posible, solo con el o los estabiliza-
dores del ánimo. En los pacientes con trastorno bipolar no se aconseja realizar
rutinariamente, por lo ya explicado, tratamiento proláctico con antidepre-
sivos sino con estabilizadores del ánimo, excepto en aquellos con trastorno
bipolar de tipo II que tienen claro predominio de episodios depresivos y en
los que el retiro del antidepresivo, pese a continuar con uno o más estabiliza-
dores, provoca una recurrencia depresiva. Pero algunos estudios mencionan
que entre un 20 y un 30% de los pacientes con trastorno bipolar podrían verse
favorecidos por el tratamiento a largo plazo con antidepresivos, mientras que
en el resto el empleo de estos fármacos podría no tener benecio adicional o
empeorar el curso de la enfermedad. Como lamentablemente en la actualidad
no se dispone de criterios que permitan distinguir entre estos subgrupos de
pacientes, por ahora entonces el uso de antidepresivos durante el tratamiento
de mantenimiento debe ser algo excepcional y solo limitado a aquellos pa-
cientes en los que no se evidencie empeoramiento del curso de la enfermedad
y en quienes el retiro se asocie a recurrencias depresivas.
Un punto importante a considerar es que, frente a un primer episodio depre-
sivo mayor en la vida de un paciente, deberíamos preguntarnos si esa depre-
sión no es, en realidad, la primera manifestación de un trastorno bipolar. Nos
pueden, entonces, ser de utilidad ciertos factores de riesgo, para pensar en
la duración del tratamiento antidepresivo y en la posibilidad de agregar un
estabilizador del ánimo.
Predictores de riesgo de que un primer episodio depresivo mayor sea el
inicio de un trastorno bipolar:
■ Historia familiar de trastorno bipolar y de trastornos relacionados con sus-
tancias y trastornos adictivos.
■ Aparición antes de los 25 años.
■ Inicio brusco del episodio depresivo (comparativamente con el episodio
depresivo unipolar).
160
Antidepresivos
■ Duración de los episodios menor a 6 meses.
■ Múltiples episodios anteriores.
■ Inicio puerperal.
■ Hipomanía farmacológica inducida por el antidepresivo.
■ Presencia de síntomas psicóticos.
■ Características de hipersomnia y/o inhibición motriz.
■ Temperamento hipertímico.
También se debe considerar la posibilidad de que se trate de un paciente con
un trastorno bipolar aquel que no ha tenido manías o hipomanías detectables,
pero que presenta numerosos episodios depresivos y muy frecuentes, aun con
tratamiento antidepresivo. En estos casos, el tratamiento proláctico con un
antidepresivo parece no tener efecto preventivo de nuevas depresiones, e in-
cluso podría estar favoreciendo su aparición (¿acelerando los ciclos?). Por lo
tanto, en estos casos sería prudente plantearse la posibilidad de dejar de uti-
lizar antidepresivos y comenzar a intentar el tratamiento con estabilizadores
del ánimo, particularmente con aquellos que tienen mayor ecacia antidepre-
siva (ver Estabilizadores del ánimo).
C. DISTIMIA
A partir del DSM-5, la distimia y el trastorno de depresión mayor crónico se
agrupan dentro del capítulo de Trastornos depresivos, bajo el nombre de Tras-
torno depresivo persistente. La distimia y el trastorno de depresión mayor
crónico comparten variables demográcas, patrón sintomático, antecedentes
familiares y respuesta al tratamiento. La distimia es una entidad clínicamente
heterogénea, y también probablemente sea heterogénea su etiología, aun-
que está muy relacionada con el episodio depresivo mayor (se estima que más
del 70% de los pacientes distímicos evolucionará hacia un episodio depresivo
mayor y tendrá subsiguientes recurrencias del mismo, pasando a presentar el
diagnóstico de “depresión doble”). En líneas generales los pacientes con dis-
timia se recuperan más lentamente que los pacientes con un episodio depre-
sivo mayor (no crónico). Antes se pensaba que los pacientes con distimia no
respondían a los antidepresivos, pero quizás se debió a que al presentar sín-
tomas depresivos “menores” se utilizaban dosis “menores” de los fármacos. Los
estudios más recientes indican que este trastorno puede responder a distintos
antidepresivos, y que el benecio se mantiene si se continúa el tratamiento
como en el episodio depresivo mayor. Un meta-análisis reciente demostró la
superioridad en ecacia de diferentes ISRS (uoxetina, paroxetina y sertralina)
sobre el placebo para el tratamiento de la distimia. En aquellos que no res-
ponden bien a un antidepresivo, parece ser prudente extender el intento de
tratamiento durante un tiempo más largo que en el episodio depresivo mayor
(más de 6 semanas).
161
Antidepresivos
En el DSM-5 este trastorno se encuentra agrupado dentro del capítulo de los
trastornos depresivos como entidad independiente, a diferencia de su ubica-
ción en el DSM-IV-TR en el cual formaba parte del capítulo Trastornos del es-
tado de ánimo en la categoría Trastorno depresivo no especicado, punto 1.
El Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras (American College of Obs-
tetricians and Gynecologists) establece que los fármacos de primera elección
para el tratamiento del TDP son los ISRS, presentando una tasa de respuesta al
tratamiento del 12% al 50%. A diferencia de lo que ocurre en el tratamiento de
la depresión, en el TDP los ISRS tienen un inicio de acción mucho más rápido
(horas o días). Esto se debe a la capacidad de estos antidepresivos de estimular
la formación de esteroides neuroactivos al facilitar la conversión de la 5α-di-
hidroprogesterona (5α-DHP) en alopregnenolona (principal metabolito de la
progesterona), minutos después de la exposición a la droga. El rápido inicio
de acción hace posible la opción de una administración intermitente de los
ISRS únicamente durante la fase lútea del ciclo menstrual. El tratamiento inter-
mitente es especialmente útil para el alivio de la irritabilidad y de la labilidad
afectiva, pero para el alivio de los síntomas depresivos o somáticos se requiere
un esquema de administración continuo del ISRS. Los ISRS estudiados, tanto
en esquema de administración intermitente como continua, fueron la sertrali-
na (25 a 50 mg/día), la paroxetina, el citalopram y el escitalopram.
Volver al índice
162
Trastornos de ansiedad
El efecto ansiolítico de estos fármacos sobre distintos trastornos de ansiedad
podría ejercerse principalmente a partir de su acción sobre la amígdala, luego
de que la 5-HT aumentada por el bloqueo de la recaptación estimula los re-
ceptores 5-HT1A y una vez que transcurrió el tiempo necesario como para que
se hayan desencadenado los eventos intraneuronales en cascada que llevan
al efecto ansiolítico. Así, se reduciría la excesiva actividad de la amígdala, y se
aplacarían las respuestas asociadas con el miedo.
Trastorno de pánico
Algunos antidepresivos demostraron ser útiles en el tratamiento a largo pla-
zo de esta patología, provocando una disminución en la intensidad y en la
frecuencia de los ataques. No parecen ser tan ecaces sobre la ansiedad anti-
cipatoria o sobre las conductas evitativas. El otro tipo de tratamiento farmaco-
lógico para este trastorno son las benzodiazepinas de alta potencia, como el
clonazepam o el alprazolam (ver Capítulo 3). En muchos pacientes resulta ne-
cesario el tratamiento combinado con antidepresivos y benzodiazepinas. Las
benzodiazepinas presentan la ventaja de tener un inicio de acción más rápido,
menos efectos adversos y ser ecaces en el tratamiento agudo del ataque de
pánico y, quizás, sobre la ansiedad anticipatoria; los antidepresivos tienen la
ventaja de no producir dependencia y tener menos riesgo de síndromes de
discontinuación, y de ser ecaces para tratar la depresión, que es de presen-
tación comórbida muy frecuente con los trastornos de ansiedad. En esta pa-
tología demostró ser de utilidad la terapia cognitivo-conductual asociada al
tratamiento farmacológico.
OTROS TRASTORNOS
163
Antidepresivos
En un principio demostraron ser ecaces los IMAO, la imipramina y la clorimi-
pramina (aunque se supuso que todos los ATC podían serlo), pero actualmen-
te son agentes de segunda línea debido al perl de efectos adversos. Luego
demostraron alta ecacia los ISRS y la venlafaxina. Posteriormente surgie-
ron datos sobre la ecacia de algunos antidepresivos más nuevos, como la
duloxetina, la reboxetina, la mirtazapina y el milnacipram. Aunque hubo un
estudio abierto inicial con resultado negativo, y faltan datos controlados, un
estudio más reciente muestra la posibilidad de que el bupropión de libera-
ción sostenida también pueda ser de utilidad. Los estudios con moclobemida
presentan resultados contradictorios y la trazodona no tiene indicación para
el tratamiento de esta patología. En general, por ser los más estudiados y tener
un perl de efectos adversos tolerable, la primera opción suelen ser los ISRS o
la venlafaxina de liberación extendida. Como ya se mencionó, en los pacientes
con trastorno de pánico es importante iniciar el tratamiento con dosis muy ba-
jas (por ejemplo, uoxetina 2,5 a 5 mg/día, sertralina 25 mg/día, paroxetina 10
mg/día, citalopram 10 mg/día, imipramina 10 mg/día), debido a que son muy
sensibles a los efectos adversos y no los toleran. Las dosis iniciales se van in-
crementando luego muy lentamente hasta llegar a las dosis terapéuticas, que
a menudo están en el límite superior del rango. El período de latencia de la
respuesta también es mayor que para el episodio depresivo mayor (puede ser
de más de 6 semanas), y se alcanza a observar mejoría en el 70 al 80% de los
pacientes (la respuesta habitual suele ser una mejoría del 50%, especialmente
cuando se hace tratamiento combinado con benzodiazepinas). No se puede
asegurar cuánto debe durar el tratamiento una vez que el paciente mejoró,
pero, como para todos los trastornos de ansiedad, se propone que el paciente
debe pasar por lo menos un año asintomático para que se empiece a intentar,
muy lentamente, el retiro de la medicación, vigilando estrechamente al pa-
ciente en busca de la reaparición de síntomas. Son muy frecuentes las recaí-
das. El tratamiento puede prolongarse más de un año en caso de presentarse
las siguientes situaciones clínicas: presencia de estresores identicables, ma-
yor duración de la enfermedad, comorbilidad con otras patologías médicas, o
presencia de síntomas subsindrómicos. Por las dicultades en su utilización,
los IMAO se reservan para los pacientes refractarios.
Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
Varios antidepresivos demostraron ser tan efectivos como las benzodiaze-
pinas para este tratamiento, quizás incluso con ventajas en el tratamiento a
largo plazo (por tener menor riesgo de dependencia y por lo tanto menos
problemas con la discontinuación). La venlafaxina (de liberación inmediata o
extendida) y la duloxetina han sido aprobadas por la FDA para esta indicación,
lo mismo que la paroxetina y el escitalopram, aunque probablemente todos
los ISRS y los ISRSNA sean ecaces. También hay reportes de ecacia de la ago-
melatina, del bupropión de liberación extendida y de la vortioxetina. Estudios
164
Antidepresivos
abiertos y reportes de casos demostraron que el citalopram, la uoxetina, la pa-
roxetina CR y la mirtazapina pueden ser ecaces también en pacientes con TAG.
Las dosis de estos antidepresivos para esta indicación son similares a las uti-
lizadas en depresión. Los ATC (como la imipramina y la nortriptilina) han de-
mostrado ecacia en dosis menores que las antidepresivas (imipramina 50 a
200 mg/día), pero debido a sus efectos adversos no son de elección). También
se utilizan los hipnóticos no benzodiazepínicos para el insomnio que acompa-
ña a este trastorno, e incluso se ha referido la ecacia de la eszopiclona para el
tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en sí mismo.
Trastorno de ansiedad social (fobia social)
Este trastorno presenta una alta comorbilidad con depresión. Además de la
ecacia de las terapias cognitivo-conductuales, varios estudios demostraron
la utilidad de los IMAO, los ISRS y la venlafaxina (de liberación inmediata o
extendida). Los IRMAs y los ISRSNA también parecen ser ecaces. Para la uti-
lidad de los ansiolíticos en este trastorno, ver Capítulo 3. Los estudios con an-
tidepresivos hechos a largo plazo (6 meses) muestran que la reducción de los
síntomas continúa durante al menos ese período. Esto sugiere que la respues-
ta clínica completa puede demorar en aparecer, y que para tomar la decisión
de cambiar de estrategia farmacológica se debe esperar más tiempo que, por
ejemplo, en el tratamiento de la depresión. Existe una forma particular de tras-
torno de ansiedad social que es la ansiedad de desempeño, en la que los sín-
tomas de ansiedad aparecen solo cuando la persona tiene que actuar pública-
mente (por ejemplo, tocando un instrumento musical o dando un discurso). Si
estos eventos van a suceder solo en forma esporádica y se los puede anticipar,
no se justica realizar un tratamiento antidepresivo, y se utilizan bajas dosis
de β bloqueantes (ver Capítulo 3). Pero si la exposición a este tipo de eventos
debe realizarse en forma muy frecuente, se puede evaluar la administración
de un antidepresivo de manera sostenida en vez de un β bloqueante de forma
intermitente y repetida. En pacientes que no responden al tratamiento antide-
presivo exclusivamente se han usado algunos potenciadores, como la D-ciclo-
serina, la buspirona, el pindolol o incluso algunos antipsicóticos atípicos.
Mutismo selectivo
Hay reportes que avalan la ecacia de los ISRS y de la venlafaxina.
Trastorno de estrés postraumático
El DSM-5 ha separado este trastorno del capítulo de los Trastornos de ansie-
dad, que era su ubicación en el DSM-IV-TR. Si bien no existe un tratamiento
totalmente ecaz, algunos pacientes tienen una respuesta parcial a antide-
presivos combinados con psicoterapias. Los antidepresivos también son útiles
para manejar la alta comorbilidad de este trastorno con episodios depresivos
mayores, trastorno de pánico y de ansiedad generalizada. Los más estudiados
165
Antidepresivos
y más utilizados son los ISRS (especícamente la uoxetina, la paroxetina y la
sertralina). También se utilizan los ISRSNA como venlafaxina de liberación ex-
tendida, desvenlafaxina y duloxetina, y ha mostrado ecacia en un pequeño
estudio a doble ciego también la mirtazapina. Estudios pequeños y abiertos
sugieren que el bupropión puede, asimismo, ser una opción. No hay buena
evidencia de ecacia para la trazodona. Dentro de los ATC se describió eca-
cia para la imipramina y la amitriptilina, y no para la desipramina, pero por sus
efectos adversos son menos utilizados que los anteriores. Los IMAO, si bien
son ecaces, por las dicultades que implica su uso quedan reservados para
los pacientes resistentes. Aparentemente, es conveniente mantener el antide-
presivo que se use durante 6 a 12 meses en los pacientes con estrés postrau-
mático agudo, durante 12 a 24 meses en los crónicos y por lo menos 24 meses
en los que tienen enfermedad crónica y síntomas residuales.
Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y trastornos relacionados
A partir del DSM-5 el TOC fue retirado del grupo de los Trastornos de ansiedad,
para constituir una entidad independiente que incluye diferentes trastornos
relacionados con una característica clínica común: la presencia de conductas
repetitivas. Dichos trastornos son el trastorno dismórco corporal, el tras-
torno por acumulación, la tricotilomanía (trastorno de arrancarse el pelo), el
trastorno de excoriación (rascarse la piel), el trastorno obsesivo-compulsivo y
trastornos relacionados inducidos por sustancias/medicamentos, el trastorno
obsesivo-compulsivo y trastornos relacionados debidos a otra afección médi-
ca y otro trastorno compulsivo-obsesivo y trastornos relacionados especica-
dos. Este cambio surge de los datos reunidos a lo largo de las últimas décadas
de investigación en este tema. Existe abundante evidencia de que el TOC y
los trastornos del espectro del TOC son conductual y fenomenológicamente
distintos de otros trastornos de ansiedad en cuanto a los biomarcadores, los
factores de riesgo genético, la comorbilidad, el procesamiento cognitivo-emo-
cional, el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Además de ubicarlos como entidad separada de los trastornos de ansiedad,
los cambios de mayor relevancia clínica se centran en los especicadores del
TOC: con o sin introspección, y con historia reciente o antigua de un trastorno
de tics. La presencia de una adecuada introspección es prioritaria a la hora de
planear las estrategias de tratamiento. Algunos estudios asocian la falta o po-
breza de introspección con mayor severidad clínica y duración de la enferme-
dad, con aumento en la comorbilidad con depresión y pobre respuesta tanto
al tratamiento psicológico como farmacológico.
El TOC es un trastorno mucho más frecuente de lo que se suponía, y su pronós-
tico mejoró signicativamente con los tratamientos farmacológicos y la tera-
pia conductual. El 70 al 80% de los pacientes presenta una mejoría signicati-
va, pero la mayoría de los que responden continúan con síntomas residuales
166
Antidepresivos
(la respuesta habitual parece consistir en una mejoría de menos del 50%). El
tratamiento farmacológico es generalmente más ecaz sobre las obsesiones,
y las compulsiones responden mejor a la terapia conductual. Los antidepre-
sivos que no tienen acción sobre la 5-HT no parecen aportar benecios en el
tratamiento del TOC. Se piensa que el mecanismo por el cual los ISRS tienen
ecacia en este trastorno es por un aumento en la neurotransmisión seroto-
nérgica en la corteza órbito-frontal. Supuestamente, en el TOC existe una hi-
peractividad en esa zona y en un loop neuronal que va a la cabeza del núcleo
caudado, los ganglios basales, el tálamo y vuelve a la corteza órbito-frontal. La
administración a largo plazo de ISRS disminuiría esta hiperactividad por me-
dio de un aumento de la acción inhibitoria que la 5-HT ejerce sobre esa zona
de la corteza. Pero esta adaptación tarda mucho más tiempo en producirse
que la que se ve en las estructuras relacionadas con la depresión, y requiere
dosis más altas de ISRS.
Hace tiempo que la imipramina y la clorimipramina demostraron su ecacia en
el tratamiento del TOC, y luego lo hicieron los ISRS. Aproximadamente la mitad
de los pacientes responden a este último grupo. Posteriormente aparecieron
datos sobre la utilidad de la venlafaxina XR, la duloxetina y la desvenlafaxina.
También hubo estudios con resultados no siempre positivos para los IMAO, la
moclobemida, la mirtazapina, la agomelatina, la trazodona y la reboxetina. Se
recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas, aunque no tan bajas como
en el trastorno de pánico (por ejemplo, 25 mg/día de clorimipramina, 10 mg/
día de uoxetina y 25 mg/día de sertralina o de uvoxamina). Muchas veces
es necesario llegar luego a dosis muy altas (algunos estudios reeren mayor
ecacia con dosis altas, especialmente con ISRS), y hay que recordar que el pe-
ríodo de latencia también es más largo que para el episodio depresivo mayor
y para el trastorno de pánico (puede ser de 12 a 26 semanas). Una vez que el
paciente mejoró, debería pasar por lo menos un año asintomático para que se
intente, muy lentamente y con una observación cercana, el retiro de la medi-
cación. Los ISRS son, en general, la primera opción de tratamiento sin diferen-
cias de ecacia entre los diferentes miembros del grupo; en los pacientes que
no responden suele intentarse la clorimipramina, y hay algunos estudios que
mostraron la ecacia del uso de esta droga por vía IV en pacientes muy gra-
ves que no habían respondido a ella por vía oral (es llamativo que pareció ser
mejor tolerada por vía IV que por vía oral). Los IMAO se reservan para casos re-
sistentes, sobre todo si hay asociación con ataques de pánico o con trastorno
de ansiedad social. En los pacientes con respuesta parcial, se propone prime-
ramente optimizar la dosis del ISRS y luego cambiar de un fármaco de primera
línea a otro (de un ISRS a otro), o de un ISRS a clorimipramina. Finalmente se
pueden realizar tratamientos de potenciación en pacientes que no respondie-
ron al tratamiento inicial con ISRS o con clorimipramina. A continuación se enu-
meran las diferentes opciones de potenciación teniendo en cuenta que no to-
das ellas tienen la misma fortaleza de evidencia: antipsicóticos típicos o atípicos
167
Antidepresivos
(aripiprazol, haloperidol, olanzapina, risperidona o quetiapina), estabilizadores
del ánimo (topiramato, pregabalina o lamotrigina), antagonistas de receptores
5-HT3 (ondansetrón, granisetrón), celecoxib y ketamina IV. Las evidencias de po-
tenciación con pindolol son contradictorias. Estudios randomizados y compara-
tivos de potenciación no han encontrado evidencia de ecacia para buspirona,
clonazepam, desipramina, ocitocina, litio, inositol y naltrexona.
La respuesta clínica al tratamiento puede variar dependiendo de la presencia
o no de tics. En estos casos, debido a la pobre respuesta a la monoterapia con
ISRS (en pacientes adultos comparativamente con aquellos que no presentan
tics), las guías de tratamiento recomiendan la potenciación con antipsicóticos
(haloperidol, risperidona y olanzapina).
En base a investigaciones recientes, estudios de imágenes, estudios bioquími-
cos del LCR, genómicos y modelos animales, se comenzó a postular un rol para
el sistema glutamatérgico y el estrés oxidativo en la siopatología del TOC.
Esto abre nuevas opciones terapéuticas con agentes que modulen la función
glutamatérgica, como el riluzol (moderador de la neurotransmisión glutama-
térgica), la memantina (antagonista de los receptores NMDA), la N-acetilcis-
teína (NAC, modulador del sistema glutamatérgico y del estrés oxidativo) y la
glicina (agonista de los receptores NMDA).
Espectro del TOC
El espectro del TOC fue descrito hace alrededor de 20 años, y en los últimos
años es objeto de nueva evaluación, lo que reeja el debate en curso acerca
del peso de la genética, del neurodesarrollo y/o de los factores ambientales
en la relación entre las patologías que lo conforman. El espectro del TOC con-
siste en una serie de trastornos con diferentes rasgos fenomenológicos, pero
que tienen características en común que permiten ligarlos, una de ellas es la
presencia de conductas repetitivas. Estos trastornos demostraron tener simili-
tudes a través de 11 validadores distintos, algunos más asociados a trastornos
cognitivos (TOC, trastorno dismórco corporal y trastorno por acumulación)
y otros más centrados en conductas repetitivas focalizadas en el cuerpo. Se
los ha ubicado en lo que se denominó “espectro del TOC”, debido a que se
supuso que comparten con este trastorno algunas similitudes clínicas (como
pensamientos intrusivos compulsivos o conductas repetitivas) y cierta res-
puesta a los mismos tratamientos (principalmente ISRS o clorimipramina), lo
que hace pensar que comparten alguna base siopatológica relacionada con
una disfunción serotonérgica. Se habla de “espectro” porque estos trastornos
pueden ser conceptualizados como un continuo que presenta, en un extremo,
la evitación del riesgo (polo compulsivo), y, en el otro, la búsqueda del mismo
(polo impulsivo). Sintomáticamente, tanto la impulsividad como la compulsi-
vidad tienen en común la incapacidad para inhibir o postergar conductas re-
petitivas. En el polo compulsivo se ubica el TOC, y en el impulsivo el trastorno
antisocial de la personalidad. En el continuo, a partir del TOC, se encuentran,
168
Antidepresivos
entre otros, el trastorno dismórco corporal, la tricotilomanía, el trastorno por
atracones, las compras compulsivas, la cleptomanía, el juego patológico, las
automutilaciones y el trastorno límite de la personalidad (antes de llegar al
polo más impulsivo).
Los antidepresivos serotonérgicos (ISRS y clorimipramina), en dosis similares
a las que se utilizan en el TOC, han demostrado ecacia en algunas de estas
patologías, siendo aquella mayor cuanto más cerca se la ubica del polo com-
pulsivo. Los trastornos donde se puede ver más claramente su ecacia son
el trastorno dismórco corporal, la tricotilomanía y el trastorno límite de la
personalidad (ver más adelante). En el trastorno dismórco corporal los ISRS
pueden ser útiles (a menudo en dosis altas), incluso en los que padecen la va-
riante delirante del trastorno. En la tricotilomanía el antidepresivo de elección
parece ser la clorimipramina, luego los ISRS y la N-acetilcisteína. También se ha
reportado ecacia para la trazodona. En el trastorno por acumulación, condi-
ción compleja de tratar debido al bajo o inexistente nivel de introspección de
los pacientes, se han estudiado la paroxetina, la sertralina, la venlafaxina XR, y
la potenciación con quetiapina. Los estudios son escasos, abiertos, con mues-
tras pequeñas, y han arrojado resultados contradictorios.
Trastornos de la conducta alimentaria y de la ingesta de alimentos
A partir del DSM-5 los trastornos de la conducta alimentaria se encuentran
agrupados dentro de los Trastornos alimentarios y de la ingestión de alimen-
tos e incluyen: pica, trastorno de rumiación, trastorno de evitación/restricción,
anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno de atracones, otro trastorno ali-
mentario o de la ingestión de alimentos especicado, y trastorno alimentario
o de la ingestión de alimentos no especicado.
Los trastornos alimentarios son enfermedades complejas y crónicas, difíciles
de tratar. Además, los dos principales trastornos de la conducta alimentaria,
anorexia y bulimia nerviosa, pueden tener consecuencias graves, que ame-
nazan la vida. Los estudios de tratamientos farmacológicos para estos trastor-
nos se han visto obstaculizados, entre otros factores, por alta deserción, alta
respuesta al placebo, corta duración, y uso de dosis insucientes de la me-
dicación. Solo un medicamento ha sido aprobado hasta la fecha por la FDA
para el tratamiento de cualquier trastorno alimentario, y es la uoxetina para
el tratamiento de la bulimia. A pesar de lo descrito, los antidepresivos son los
medicamentos más utilizados para el tratamiento de los trastornos de la con-
ducta alimentaria. Aunque se desconoce el mecanismo por el que son ecaces
en estos trastornos, se cree que es porque en la siopatología de los mismos
pueden estar interviniendo los mismos desequilibrios químicos de 5-HT y NA
que en la depresión. Además, los antidepresivos disminuyen la ansiedad, la
impulsividad y el comportamiento obsesivo visto con frecuencia en personas
con trastornos de la alimentación.
169
Antidepresivos
Bulimia nerviosa
Los antidepresivos han demostrado un benecio signicativo en el tratamien-
to de la bulimia nerviosa. La uoxetina se recomienda como la primera opción
de tratamiento y es el único medicamento que ha sido aprobado por la FDA
para esta indicación. Los estudios han demostrado que, con una dosis diaria de
60 mg, administrada durante por lo menos 6 semanas, se pueden mejorar los
síntomas de la bulimia nerviosa, así como prevenir la reincidencia hasta durante
52 semanas. Para los pacientes que no responden a esta droga o no la toleran, se
puede intentar con otro ISRS (citalopram, uvoxamina y sertralina). Entre otros
antidepresivos, los ATC (desipramina, imipramina, o nortriptilina), la trazodona y
los IMAO también han demostrado benecios similares a la uoxetina. Las dosis
para el tratamiento de la bulimia nerviosa son usualmente las mismas que se
utilizan para la depresión. Se sugiere evitar el bupropión debido al riesgo de
aparición de convulsiones en pacientes con bulimia nerviosa.
Trastorno por atracones
Este trastorno es más prevalente que la anorexia o la bulimia nerviosa y se
asocia con numerosos trastornos psiquiátricos y no psiquiátricos. En líneas
generales la medicación para este trastorno parece ser menos ecaz que la
psicoterapia. Existen datos convincentes de que los antidepresivos, especial-
mente los ISRS, pueden mejorar el trastorno por atracones en cuanto a reducir
los mismos, al menos en el corto plazo. La mayoría de los estudios disponibles
tienen una duración inferior a 12 meses, por lo tanto, no se sabe cuáles son los
efectos a más largo plazo, pero no parecen estar asociados con pérdida de
peso signicativa. De todas maneras, si se instaura un tratamiento farmacoló-
gico, los ISRS son los fármacos de elección. Se recomienda que, si después de
uno o dos intentos con ISRS no se obtiene respuesta, se intente con otro grupo
de fármacos (por ejemplo, topiramato).
Anorexia nerviosa
El tratamiento farmacológico se encuentra indicado en aquellos pacientes que
no han ganado peso a pesar de las medidas iniciales de rehabilitación nutri-
cional y de abordaje terapéutico. El tratamiento farmacológico podría ser be-
necioso para aliviar los síntomas de depresión y de ansiedad que presentan
estos pacientes. Se debe tener especial cautela con la elección del fármaco,
teniendo en cuenta las múltiples complicaciones médicas de estos pacientes
(bradicardia, prolongación del intervalo QTc, hipotensión, etc.). Los antidepre-
sivos parecen ser mucho menos ecaces para tratar la anorexia que la bulimia
y el trastorno por atracones. Se han realizado numerosos ensayos con antide-
presivos, la mayoría con uoxetina, y en general ninguna medicación resultó
ser signicativamente mejor que el placebo. Se debe evitar el bupropión por
la alta incidencia de convulsiones en pacientes con trastornos de la alimenta-
ción, y los ATC por la cardiotoxicidad potencial.
170
Antidepresivos
El tratamiento habitual se realiza con psicoestimulantes (anfetamina, dextroa-
nfetamina y metilfenidato) y fármacos no estimulantes (atomoxetina, clonidi-
na y guanfacina). Frente a la ausencia de respuesta a estos agentes, las guías
de tratamiento recomiendan el uso de antidepresivos. Dentro de los antide-
presivos, los más estudiados son el bupropión y los ATC. La imipramina y la
desipramina (ambas en dosis de 2 a 5 mg/kg/día) son drogas de segunda lí-
nea porque tienen la desventaja de su toxicidad (hubo reportes aislados de
muertes súbitas en adolescentes que tomaban desipramina). También se ha
utilizado la nortriptilina. Dado su efecto favorecedor de la neurotransmisión
dopaminérgica, no sorprende que sea útil el bupropión (tanto de liberación
inmediata como sostenida) para el tratamiento del TDAH en adultos. Pero en
las presentaciones comórbidas con síndrome de Gilles de la Tourette el bupro-
pión puede producir una exacerbación de los tics. Dada la alta comorbilidad
de este trastorno con trastornos depresivos y de ansiedad, los ISRS también
demostraron ser útiles. Algunos datos sugieren ecacia para los ISRSNA (ven-
lafaxina y duloxetina), pero faltan estudios controlados. Pueden ser una alter-
nativa de tratamiento en niños cuando los fármacos anteriores no son tolera-
dos o hay ausencia de respuesta al bupropión o a los ATC. Los IMAO, si bien no
son tan ecaces como los psicoestimulantes y son de difícil manejo, pueden
ser beneciosos en los pacientes que no responden a otras drogas. Hay da-
tos preliminares que avalan la ecacia de la moclobemida. Por el momento, el
trastorno por décit de atención es la única indicación aprobada por la FDA
para la atomoxetina, tanto para adultos como para niños mayores de 6 años.
Síndromes dolorosos (dolor crónico)
La relación entre dolor crónico y depresión es siempre motivo de debate. Los
ATC demostraron ser ecaces en una variedad de cuadros dolorosos (aunque
no estén asociados con ánimo depresivo), a menudo en dosis y con niveles
plasmáticos menores que en la depresión, y con un tiempo de latencia más
corto (1 a 2 semanas). El mecanismo propuesto incluye un efecto analgésico a
través del bloqueo de los canales de sodio y un aumento de la función seroto-
nérgica, que se piensa que está involucrada en ciertos sistemas analgésicos del
cerebro y la médula espinal. Los ATC se utilizan para el tratamiento de dolores
como los de la neuropatía diabética, la neuralgia postherpética o del trigémi-
no, y a veces también para las cefaleas tensionales, la bromialgia, el dolor de
espalda y otros. Los más estudiados fueron la imipramina, la amitriptilina y la
clorimipramina, pero la desipramina también parece ser ecaz; por ser una
amina secundaria y producir menos efectos adversos se intenta comenzar con
esta última y pasar a alguna de las anteriores si no hay respuesta. Para los ISRS
existen datos conictivos en cuanto a su ecacia para el tratamiento de cua-
171
Antidepresivos
dros dolorosos como la neuropatía diabética o la artritis. Por ejemplo, hasta
donde se dispone de información, la uoxetina y la sertralina podrían ayudar
en el tratamiento del dolor del miembro fantasma, la uoxetina también en el
síndrome de Raynaud y en la brositis, y la uoxetina en el de la bromialgia.
Si bien la evidencia no es concluyente, se ha propuesto que los antidepresivos
duales parecen ser más efectivos que los ISRS para el tratamiento del dolor. La
venlafaxina y la desvenlafaxina podrían ser ecaces para el tratamiento de la
bromialgia, del dolor neuropático, de las migrañas y de las cefaleas tensio-
nales. La FDA aprobó la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático
periférico diabético y, junto con el milnacipram, para el tratamiento de la -
bromialgia. Hay estudios randomizados y controlados que sugieren ecacia
del bupropión en el tratamiento del dolor neuropático. Para la mirtazapina
hay alguna evidencia de ecacia en el tratamiento de la bromialgia y de las
cefaleas, y en un estudio abierto demostró utilidad para el tratamiento de pa-
cientes con dolores crónicos y depresión.
Trastorno límite de la personalidad (TLP)
Algunos de los síntomas del TLP (como el autorreproche, el vacío, el aburri-
miento, la desesperanza y los síntomas somáticos) son similares a los de la
depresión y motivan que se haya pensado en la utilidad de los antidepresivos
para este trastorno. Como estos pacientes a menudo son impulsivos y tienen
conductas autodestructivas, las medicaciones de elección son aquellas con un
alto índice terapéutico.
Diferentes meta-análisis de estudios randomizados reeren que los antidepre-
sivos no son muy ecaces en el tratamiento de los síntomas de desregulación
afectiva y de disforia en ausencia de comorbilidad con un episodio depresivo
mayor. De ser necesario medicar la irritabilidad, la impulsividad o la agresión,
se sugiere iniciar tratamiento con estabilizadores del ánimo o con antipsicó-
ticos y no con drogas antidepresivas. No existe al momento actual evidencia
suciente que justique el uso de antidepresivos en el tratamiento de esta
patología. Pueden indicarse (no en monoterapia) cuando aparece un episodio
depresivo mayor comórbido.
No hay que olvidar también la discusión que existe en la psiquiatría acerca de
la comorbilidad y/o la posible superposición del TLP con algunas formas del
trastorno bipolar, y tener en cuenta, entonces, el efecto que el uso de antide-
presivos puede tener en ese tipo de cuadros.
Agitación, agresión y trastornos de conducta
Los ISRS han sido utilizados con diferentes grados de éxito para el tratamiento
de estos síntomas en pacientes con trastorno del espectro autista, discapa-
172
Antidepresivos
cidades intelectuales y enfermedad de Alzheimer. De todos modos, siempre
es necesaria una evaluación cuidadosa, debido a que estas drogas también
pueden tener un efecto activador y aumentar la agitación en algunos casos.
Trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos
El efecto de los antidepresivos sobre los circuitos de recompensa y placer de-
pendería de la acción de estos medicamentos principalmente sobre la DA, que
es el neurotransmisor involucrado más claramente en estos circuitos ligados,
por ejemplo, con el abuso de sustancias.
Nicotina
La nicotina es un poderoso agente farmacológico, con una amplia variedad
de efectos sedantes y estimulantes que involucran el sistema nervioso central
y periférico. Las propiedades “recompensadoras” de la nicotina pueden estar
relacionadas con los efectos estimulantes sobre las vías dopaminérgicas en
el sistema mesolímbico. Los circuitos cerebrales centrados alrededor de estas
vías parecen ser el sustrato del refuerzo positivo que producen varias drogas
psicoactivas (como cocaína, psicoestimulantes y morna), y contribuyen así a
las propiedades adictivas de las mismas. Se piensa que los sistemas noradre-
nérgicos median los efectos de la nicotina sobre la concentración y la atención,
y también la abstinencia a esta sustancia. El tratamiento de la dependencia a
la nicotina es una de las indicaciones para las que fue aprobado el bupropión,
y se piensa que su ecacia puede estar relacionada con sus efectos sobre los
sistemas noradrenérgico y dopaminérgico. Se recomienda que la administra-
ción del bupropión se inicie mientras el paciente todavía fuma, y se elige anti-
cipadamente el día para abandonar el cigarrillo, generalmente en la segunda
semana de tratamiento como para que el bupropión haya alcanzado su me-
seta plasmática. Si el paciente deja de fumar, la administración de bupropión
debería continuar por 7 a 12 semanas, aunque se encontró ecacia en trata-
mientos que continuaron hasta 6 meses; si llegada la séptima semana aún no
dejó, se suspende la administración. La dosis que se propone es de 150 mg/
día durante 3 días, aumentando luego a 300 mg/día en dos tomas (recordar el
intervalo de al menos 8 horas entre tomas). También se puede usar el bupro-
pión XL en una sola toma diaria, aunque no está estudiado para la cesación
tabáquica. Algunos pacientes pueden requerir hasta 450 mg/día. La ecacia
del tratamiento parece ser mayor si se lo combina con nicotina transdérmica.
Alcohol
En el contexto del abuso de alcohol no es raro que aparezca una depresión
secundaria. Por lo tanto, lo ideal sería realizar primero el tratamiento de de-
toxicación y ver luego qué sucede con la depresión. En general, se inicia un
tratamiento antidepresivo si la depresión persiste 4 semanas luego de la de-
173
Antidepresivos
toxicación o si se detectó que la depresión era previa al alcoholismo. Admi-
nistrar un antidepresivo a un paciente que consume alcohol plantea numero-
sos problemas con las interacciones, y, por esto, pese a que se reportó ecacia
para los ATC, se tiende a utilizar las drogas más nuevas.
Cocaína y estimulantes
En base a reportes tempranos con desipramina (200 mg/día) se planteó la po-
sibilidad de que los antidepresivos ayuden a mantener la abstinencia de co-
caína. Esto fue posteriormente sostenido por reportes con uoxetina y otros
ISRS, pero no hay evidencia clara de que los antidepresivos tengan ecacia
para tratar el abuso de cocaína o en el mantenimiento de la abstinencia, si no
hay concomitantemente una depresión.
Disfunciones sexuales
Eyaculación prematura (precoz)
La introducción de la paroxetina (20 mg/día), la sertralina (50 a 100 mg/día), la
uoxetina (20 mg/día), el citalopram (20 mg/día), el escitalopram (20 mg/día) y
la clorimipramina (10 a 40 mg, 6 a 10 horas antes del coito) revolucionó el trata-
miento de esta patología. La paroxetina parece ser la que produce un mayor efec-
to. Se administran en forma diaria (ISRS) o a demanda (clorimipramina). El efecto
clínico aparece gradualmente luego de unos días de comenzado el tratamiento y
el efecto máximo de retraso eyaculatorio aparece antes de las 3 semanas.
Disfunción sexual inducida por antidepresivos
En las disfunciones sexuales inducidas por los ATC y principalmente por los
ISRS, se pueden utilizar otros antidepresivos para intentar corregirlas. Entre las
estrategias posibles guran las bajas dosis de bupropión, trazodona o mirta-
zapina (ver Efectos adversos sexuales de los ISRS).
Otras indicaciones
Síndrome de fatiga crónica y fatiga asociada a esclerosis múltiple
Debido a sus propiedades activadoras se ha explorado al bupropión en estas
patologías, pero los ISRS también podrían ser útiles para el tratamiento del
síndrome de fatiga crónica.
Insomnio
Los antidepresivos sedantes pueden ser utilizados en dosis bajas como hipnó-
ticos, aunque el paciente no esté deprimido. Tienen la ventaja de no generar
dependencia ni tolerancia con el uso crónico. También se los puede utilizar
para el tratamiento del insomnio inducido por los antidepresivos más estimu-
lantes. Las drogas más usadas son la trazodona, la mianserina, la mirtazapina,
y la amitriptilina y la doxepina (ver las dosis en Forma de uso de cada una de
174
Antidepresivos
ellas). En dosis bajas (3 a 6 mg/d), la doxepina actúa teóricamente como anta-
gonista H1 y presenta alta selectividad de unión por el receptor histaminérgico
H1 postsináptico (Ki < 1 nM), con muy limitada actividad sobre otros recepto-
res. Dentro de los ATC, la doxepina es el que posee acción antihistaminérgica
más potente, siendo 4 veces superior a la de la amitriptilina y 800 veces supe-
rior a la de la difenhidramina. Se absorbe rápida y completamente por vía oral,
y circula unida a proteínas en un 80%. La T1/2 de la doxepina es de 15,3 horas y
de 31 horas para su metabolito activo. El pico plasmático se produce 3,5 horas
luego de la administración de 6 mg, y puede retrasarse hasta 3 horas si se la
ingiere junto con comidas ricas en grasas. Por esta razón se recomienda que la
droga se ingiera lejos de las comidas, para minimizar los riesgos de sedación
la mañana siguiente de la toma. Se metaboliza a nivel hepático a través de las
isoenzimas CYP2C19 y CYP2D6, y en menor proporción por CYP1A2 y CYP2C9.
Posee un metabolito activo, la N-desmetil-doxepina (nordoxepina). Se excreta
principalmente por orina conjugada con ácido glucurónico, y menos del 3%
se elimina sin cambios. La doxepina se administra en dosis de 3 a 6 mg/día en
toma nocturna. Debe administrarse lejos de las comidas, con una separación
de, por lo menos, 3 horas de la última ingesta y 30 minutos antes de acostarse.
La dosis de inicio en adultos es de 6 mg/día, y de 3 mg/día en pacientes de
tercera edad. Comparativamente con el placebo, en dosis de 3 a 6 mg mejora
la eciencia y el tiempo total del sueño. En dosis de 6 mg/día acorta la latencia
del sueño. En dosis hipnóticas los efectos adversos más frecuentes son los que
se desprenden de su acción antagonista sobre receptores H1: mareos, somno-
lencia y sedación. En estas dosis no es frecuente observar aumento de peso ni
prolongación del intervalo QTc cardíaco. No existen reportes de síntomas de
discontinuación ni de tolerancia al efecto hipnótico de la droga. Las interaccio-
nes farmacocinéticas más relevantes de la doxepina, son:
■ con cimetidina: aumento al doble de la Cmax y en el ABC de la doxepina. Se
recomienda disminución de la dosis de doxepina a 3 mg/día en adultos.
■ con sertralina: aumento del 32% de la Cmax y del 21% en el ABC de la doxe-
pina luego de la administración de 6 mg de la droga concomitantemente
con 50 mg de sertralina.
Enuresis
La más estudiada para esta indicación es la imipramina. El efecto de los ATC
(imipramina, amitriptilina y desipramina) podría deberse a una inhibición de la
emisión de orina por mecanismo anticolinérgico y a la estimulación del SNC,
que facilita el despertar ante la señal de la vejiga llena. La reboxetina también
parece ser efectiva en casos de enuresis que no responden al tratamiento con
desmopresina.
Trastorno del espectro autista
Hay reportes que avalan la ecacia de los ISRS y de la venlafaxina.
175
Antidepresivos
Cataplexia
Los ISRS, la venlafaxina, el milnacipram y los ATC (clorimipramina y nortriptili-
na) podrían disminuir los episodios.
Sofocos
Alrededor del 80% al 90% de mujeres perimenopáusicas experimentan sínto-
mas vasomotores (SVM). Estos SMV o “sofocos” se asocian con la disminución
de los niveles estrogénicos. Múltiples estudios randomizados y controlados
demostraron una signicativa reducción en la severidad y la frecuencia de es-
tos SVM con el uso de ISRS e ISRSNA (hasta un 65% comparativamente con el
placebo). Hasta el momento, el mesilato de paroxetina es el único tratamiento
no hormonal aprobado por la FDA para el manejo de SVM moderados a se-
veros. La dosis recomendada es de 7,5 mg/día en una única toma nocturna.
El alivio de los síntomas y por ende del trastorno del sueño asociado se evi-
dencia en las primeras 2 semanas de tratamiento. Los efectos adversos que
se observaron con más frecuencia fueron náuseas, fatiga y mareos. No se evi-
denciaron aumento de peso ni disfunción sexual. No se recomienda el uso de
paroxetina en caso de SVM en mujeres con antecedentes de cáncer de mama
en tratamiento con tamoxifeno. En estos casos se sugiere el uso de venlafaxina
XR (37,5 a 150 mg/día) o desvenlafaxina (50 a150 mg/día). Los ISRS parecen
ser más útiles en mujeres premenopaúsicas con ciclos estrogénicos normales,
mientras que la ecacia de la venlafaxina y de la desvenlafaxina es indepen-
diente del nivel de estrógenos en el organismo. Por lo tanto, estas dos últimas
drogas serían ecaces tanto en mujeres pre como postmenopáusicas.
Esquizofrenia
En un estudio a doble ciego se vio ecacia de la mirtazapina en dosis de 15
mg/día para el tratamiento de la acatisia, y para el alivio de síntomas negati-
vos, junto con la mianserina.
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Antidepresivos
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