Ansiolíticos, sedantes
e hipnóticos
Gabriela Jufe
Sergio Halsband
Gabriela Jufe
Médica especialista en Psiquiatría.
Directora del Curso Superior de Psicofarmacología Clínica,
ISFP, APSA.
Ex Directora del Hospital de Emergencias Psiquiátricas T. de
Alvear (GCABA).
Master in Psychopharmacology (Neuroscience Education
Institute, USA).
Co Directora del Curso Centralizado de Psicofarmacología
para residentes (GCBA).
Integrante del Consejo de Redacción de Vertex Revista
Argentina de Psiquiatría.
Sergio Aníbal Halsband
Médico Psiquiatra.
Magíster en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro.
Profesor Titular Regular de Psicofarmacología del ISFP de
APSA.
Profesor Consulto de Psicofarmacología,
Maestría en Neuropsicología del Hospital Italiano.
Subdirector del Curso Superior de Psicofarmacología Clínica
APSA.
ÍNDICE
Coordinación de edición: Carolina Pangas - editorial@polemos.com.ar
Diseño y diagramación: D.I. Pilar Diez- mdpdiez@gmail.com
Imágen de tapa / interior: Foto de envases de pastillas y cápsulas de medicamentos, de topntp26 - www.freepik.es
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Presentación
Introducción
1. Benzodiazepinas
2. Azaspirodecanedionas
3. Benzoxacinas
4. Antiepilépticos
5. Bloqueantes β adrenérgicos
6. Agonistas α2
7. Ciclopirrolonas
8. Imidazobenzopiridinas
9. Pirazolopirimidinas
10. Barbitúricos
11. Antialérgicos
12. Agonistas melatonérgicos
Este nuevo ebook reproduce el capítulo 3 dedicado a los ansiolíticos, se-
dantes e hipnóticos, correspondiente a la quinta edición (2023) de Psicofar-
macología Práctica, una obra de referencia tanto para los profesionales en
formación, como de orientación clínica imprescindible para la prescripción
psicofarmacológica racional.
Editorial Polemos agradece a la Dra. Gabriela Jufe y al Dr. Sergio Halsband,
por permitir la difusión de este nuevo y signicativo aporte.
PRESENTACIÓN
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INTRODUCCIÓN
Antes de 1960 se utilizaban, para el tratamiento del insomnio y la ansiedad, dro-
gas como los bromuros, el paraldehído, el hidrato de cloral y los barbitúricos.
Pero a partir de la introducción de las benzodiazepinas (alrededor de 1960), el
uso de los antiguos compuestos fue disminuyendo. Los nuevos fármacos eran
igualmente ecaces, pero presentaban un margen mayor entre la dosis ansio-
lítica y la sedante, tenían menos riesgo de producir tolerancia y dependencia e
interacciones con medicamentos y, sobre todo, eran mucho menos peligrosos
en sobredosis (mayor índice terapéutico). De hecho, desde la introducción de
estos fármacos los intentos de suicidio con “pastillas para dormir” no son más
el peligro que eran, siempre que la sobreingesta sea de benzodiazepinas solas.
Por lo tanto, las drogas que se usaban con anterioridad a las benzodiazepinas
(incluidos los barbitúricos) ya no tienen prácticamente uso en psiquiatría (los
barbitúricos se continúan utilizando como antiepilépticos).
En este capítulo se describirán drogas claramente consideradas ansiolíticas y/o
hipnóticas, como las benzodiazepinas, la buspirona, la etifoxina (está descrita
en la edición anterior de este libro), la zopiclona, la eszopiclona, el zolpidem,
el zaleplón y los barbitúricos, pero se revisarán otros fármacos que, sin tener
tradicionalmente estas indicaciones, también se utilizan en el tratamiento de los
trastornos de ansiedad o el insomnio (como la pregabalina, algunos antidepre-
sivos, β bloqueantes, agonistas α2, antihistamínicos, etc.). Se describirá también
brevemente la farmacología de hipnóticos de posterior aparición (aunque no
disponibles en la Argentina) como el ramelteón y los antagonistas de la orexina.
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BENZODIAZEPINAS
NbN: moduladores alostéricos positivos (receptor
, sitio de enlace de la benzodiazepina.
GABA-PAM.
Las benzodiazepinas son un grupo de drogas estrechamente relacionadas en-
tre sí y que reciben esta denominación porque están compuestas por un anillo
de benceno unido a un anillo diazepínico. La primera que se sintetizó fue el
clordiazepóxido y luego le siguió el diazepam. Casi todas las benzodiazepinas
tienen perles farmacológicos similares y a medida que se aumenta la dosis
serán ansiolíticas, sedantes o hipnóticas; son también relajantes musculares
y anticonvulsivantes. Además, se las utiliza en el tratamiento de síndromes de
abstinencia (por ejemplo, el etanol) y en combinación con otros fármacos en
la sedación prequirúrgica.
Desafortunadamente, también son compuestos frecuentemente utilizados
como drogas de abuso o en sobreingestas medicamentosas.
Mecanismo de acción
Las benzodiazepinas actúan potenciando las acciones del GABA (ácido γ - ami-
nobutírico), principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Son moduladores
alostéricos positivos del receptor GABAA, al cual se unen con alta anidad y
selectividad. Los receptores GABAA tienen incorporado en su molécula un ca-
nal (ionóforo) de cloro, y cuando el GABA se une a su sitio en ese complejo el
canal de cloro se abre, la entrada de este ion hiperpolariza a la neurona y la
inhibe, reduciendo la posibilidad de que se inicie un potencial de acción. Las
benzodiazepinas tienen su propio sitio en el receptor GABAA. En realidad, los
receptores GABAA son complejos donde se pueden encontrar, además del io-
nóforo de cloro y los receptores a GABA y a benzodiazepinas, receptores para
varias drogas más, como los barbitúricos. Las benzodiazepinas y los barbitúri-
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
cos, al unirse a sus receptores, regulan alostéricamente al receptor GABA otor-
gándole una mayor anidad por ese neurotransmisor, y además cada droga
aumenta la anidad de los receptores por las otras. El etanol también modula
alostéricamente al receptor GABAA y aumenta la anidad por benzodiazepinas
y barbitúricos, pero no parece hacerlo uniéndose a un sitio propio, sino modi-
cando el entorno de la membrana del receptor. Las benzodiazepinas incre-
mentan la frecuencia con que se abre el canal de cloro en la unidad de tiempo,
y los barbitúricos aumentan el tiempo en que el ionóforo permanece abierto;
el resultado es siempre un aumento en el ingreso de cloro. Pero una diferencia
muy importante entre las benzodiazepinas por un lado, y los barbitúricos y el
etanol por otro, es que los barbitúricos y el etanol, en dosis altas, pueden abrir
el ionóforo de cloro de manera directa, y las benzodiazepinas no pueden ha-
cerlo (solo potencian la acción del GABA, y no pueden actuar en ausencia de
este). La depresión del SNC que las benzodiazepinas y los barbitúricos produ-
cen está relacionada con la dosis que se administre (y con la concentración de
la droga en el sitio de acción), y al aumentar la concentración se va progresan-
do del efecto ansiolítico al sedante, y luego al hipnótico. La posibilidad de los
barbitúricos de abrir directamente el ionóforo de cloro podría explicar por qué
estas drogas, en altas dosis, pueden sobrepasar el efecto hipnótico, llegando
a producir anestesia, coma y muerte. En cambio las benzodiazepinas, por más
altas dosis que se tomen, no producen más que efecto hipnótico, no llegando
a ser ni siquiera anestésicas. Tampoco son letales en sobredosis, a menos que
se las combine con otros depresores centrales (incluido el etanol). El hecho de
que las benzodiazepinas, los barbitúricos y el etanol actúen de manera rela-
cionada en el mismo complejo receptor explica esta potenciación y también
la tolerancia cruzada que existe entre estos fármacos, lo que permite utilizar
benzodiazepinas en el tratamiento de la abstinencia al etanol (ver Indicacio-
nes). El clonazepam tiene, además, propiedades potenciadoras de la 5-HT.
Dada la abundancia de receptores GABAA en el cerebro, no se sabe en qué
áreas ejercen su acción las benzodiazepinas. Se piensa que el efecto ansiolítico
se podría deber a las acciones inhibitorias sobre neuronas del sistema límbico
y sobre neuronas serotonérgicas y noradrenérgicas en el tallo cerebral (quizás
las propiedades antipánico de las benzodiazepinas estén relacionadas con sus
efectos inhibitorios sobre la función noradrenérgica en el locus coeruleus). Las
acciones antiepilépticas podrían producirse sobre neuronas corticales y del ta-
llo cerebral. Se piensa que el efecto relajante muscular se produce a nivel de la
médula espinal, el efecto hipnótico en la formación reticulada, los efectos am-
nésicos en el hipocampo y los efectos adversos de tipo ataxia en el cerebelo.
Con respecto al efecto hipnótico, se postula que la acción se ejercería princi-
palmente a nivel de los receptores del subtipo BZ1. Se piensa que habría en el
cerebro receptores BZ1, también llamados ω1 (que si bien se encuentran en
la corteza predominan en el cerebelo y el hipocampo) que estarían involucra-
dos principalmente en la inducción del sueño, y BZ2, también denominados ω2
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
que afectarían las funciones cognitivas, motoras y la memoria. Si bien las benzo-
diazepinas dan la impresión de no ser todas iguales en la capacidad de producir
los distintos efectos clínicos (ansiolítico, sedante, hipnótico, anticonvulsivante,
relajante muscular, etc.), por el momento no se ha logrado demostrar que esto
se deba a que actúan sobre distintos subtipos de receptores a benzodiazepinas.
Los receptores GABAA tienen una farmacología compleja; están formados por
subunidades, y los receptores GABAA/benzodiazepinas tienen una estructura
pentamérica. Se conocen 6 subunidades α, cuatro β, tres γ, dos ρ y una δ. Los
receptores GABAA cerebrales más comunes combinan diferentes tipos de su-
bunidades α, β y γ, pero, de acuerdo a la región cerebral, varía la composición.
Aparentemente los que contienen la subunidad α1 median la sedación, la am-
nesia anterógrada y la protección contra las convulsiones, mientras que los
que contienen la subunidad α2 parecen mediar los efectos ansiolíticos de las
benzodiazepinas. Por este motivo se está intentando desarrollar drogas que
interactúen selectivamente con distintos subtipos de receptores GABAA.
Acciones de las benzodiazepinas sobre el sueño
1. Acortan la latencia.
2. Disminuyen el número de despertares.
3. Disminuyen el tiempo de vigilia.
4. Prolongan la etapa II del sueño no-REM.
5. Disminuyen la duración del sueño de ondas lentas (etapas III y IV del sueño
no-REM).
6. Disminuyen (en forma dosis-dependiente) el sueño REM, pero aumentan la
cantidad de ciclos REM, y, por lo tanto, la actividad onírica
7. Aumentan el tiempo total de sueño y
8. Como resultado de los puntos 1, 2, 3 y 7, mejoran subjetivamente la calidad
del sueño. Debido a las acciones sobre el sueño REM, cuando se las dis-
continúa abruptamente después de un uso crónico aparece un aumento
de rebote en el sueño REM, que a menudo se acompaña de pesadillas o
sueños bizarros.
Partiendo, entonces, del concepto de que las principales diferencias entre las
benzodiazepinas están en su potencia (ver más adelante) y en su farmacoci-
nética, y no en su mecanismo de acción, la elección del compuesto para de-
terminada situación clínica se apoya fundamentalmente en aquellos aspectos.
Farmacocinética
De lo mencionado en el párrafo anterior se puede deducir la importancia de
conocer en detalle la farmacocinética de las benzodiazepinas. Debido a va-
riables como la edad, el funcionamiento hepático, el tabaquismo o el uso
concomitante de otras drogas, que pueden provocar cambios en el volumen
de distribución y en la T1/2 de eliminación de las benzodiazepinas, estos fár-
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
macos pueden presentar una variación interindividual muy importante en sus
parámetros farmacocinéticos (de hasta 10 veces).
Absorción
Las benzodiazepinas pueden ser administradas por vía oral, sublingual, intra-
muscular o intravenosa. El diazepam es la única que puede ser administrada
por vía rectal.
Vía oral (VO): las benzodiazepinas son moléculas muy liposolubles, que atra-
viesan con facilidad las membranas biológicas, y, por lo tanto, tienen una
buena absorción por VO cuando se las administra con el estómago vacío (la
presencia de alimentos y de anticolinérgicos retarda, pero no disminuye, la
absorción). Por ejemplo, la tasa de absorción para el clordiazepóxido es del
100%. El momento de aparición del pico plasmático dependerá de la rapidez
con que se absorba, y, para el diazepam (droga patrón de las benzodiazepi-
nas), la concentración plasmática máxima se alcanza en aproximadamente 1
hora. Con algunas benzodiazepinas se produce, a veces, un segundo pico plas-
mático 6 a 12 horas después, debido a la existencia de una recirculación ente-
rohepática. El momento en que comience el efecto dependerá de la velocidad
de absorción y de la rapidez con que atraviese la BHE (ambas relacionadas con
la liposolubilidad) (ver Comienzo y duración del efecto).
El clorazepato dipotásico es en realidad una prodroga, ya que la sustancia ac-
tiva es su metabolito (desmetildiazepam). El clorazepato dipotásico se trans-
forma en desmetildiazepam en el estómago a través de una hidrólisis ácida.
Vía sublingual (SL): algunas benzodiazepinas (en nuestro país el lorazepam, el
alprazolam y el clonazepam) se encuentran disponibles en comprimidos para
administración SL. Esta vía no es muy diferente de la oral en cuanto al nivel
plasmático que se alcanza ni a la velocidad de absorción, ya que se acelera
solo un poco la aparición del pico plasmático (por ejemplo, para el alprazolam
disminuye de 1,7 a 1,2 horas). Sí es útil para los pacientes que no pueden de-
glutir, y por el efecto placebo que acompaña a la administración por esta vía
en situaciones de ansiedad aguda. La vía SL también puede ser útil cuando el
paciente tiene el estómago lleno, para evitar el retardo de la absorción que
producen los alimentos.
Vía intramuscular (IM): en general las benzodiazepinas no tienen mejor bio-
disponibilidad cuando se las administra por vía IM (en glúteo) que por VO,
excepto el lorazepam y el midazolam. Por este motivo, para la emergencia psi-
quiátrica se utiliza el lorazepam por vía IM (el midazolam tiene T1/2 muy cor-
ta). Estas benzodiazepinas y quizás también el diazepam pueden tener buena
biodisponibilidad cuando la inyección se realiza en músculos más irrigados,
como el deltoides. Sin embargo, la administración parenteral de diazepam
puede hacerlo precipitar en forma de cristales.
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Vía intravenosa (IV): esta vía se reserva para la sedación prequirúrgica y para el
tratamiento de las convulsiones, y en psiquiatría solo en situaciones de extre-
ma urgencia (por ejemplo, para tratar una distonía laríngea por antipsicóticos
que no respondió a anticolinérgicos). La administración por vía IV debe ser
lenta (en 1 o 2 minutos) y en lo posible se debe diluir la droga en sangre del
paciente. Debido al riesgo de depresión respiratoria, esta vía debe utilizarse
solo si se dispone del personal y el equipo necesarios para tratarla.
Distribución
Las benzodiazepinas tienen una alta unión a proteínas plasmáticas (85 a
100%), lo que diculta su extracción por diálisis o diuresis forzada en la in-
toxicación. En general, atraviesan rápidamente la BHE, y alcanzan en el LCR
una concentración mayor que en plasma. Debido a su alta liposolubilidad se
acumulan en tejido adiposo, pasan a la leche materna y atraviesan la placenta
(en el feto la unión a proteínas es menor que en la madre, por lo cual hay ma-
yor concentración de droga libre). Su volumen de distribución es alto, siendo
mayor en mujeres y ancianos.
Vida media (T1/2)
La vida media de estas drogas merece un comentario aparte, ya que las benzo-
diazepinas tienen T1/2 muy distintas entre sí (ver Tablas 1 y 2), existiendo desde
compuestos de T1/2 ultracorta (por ejemplo, midazolam y triazolam), hasta
drogas de T1/2 de 40 a 100 hs (por ejemplo el diazepam y el clordiazepóxido).
Es importante diferenciar entre la vida media de eliminación (T 1/2 β que es la
ya referida y la que permitirá la acumulación de las drogas, y la vida media de
distribución (T1/2 α que es la que, en general, determinará el inicio y el n de
la acción de la droga en el SNC (Figura 1, y Comienzo y duración del efecto).
Figura 1. Vida media α (de distribución) y β (de eliminación)
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Metabolismo
Las principales vías metabólicas son: 1) Fase I: oxidación, que incluye, por ejem-
plo, reacciones de dealquilación, oxidación e hidroxilación y reducción; y Fase II:
conjugación, que incluye glucuronización y acetilación. Algunas benzodiazepi-
nas se metabolizan por Fase I y II, mientras que otras necesitan solo la Fase II.
Los mecanismos de oxidación y reducción son realizados por enzimas micro-
somales hepáticas (y, por lo tanto, pasibles de sufrir inducción o inhibición),
y en ellos intervienen varias isoenzimas del CYP450 (principalmente la 3A4 y
la 2C19). Estos procesos dan como resultado metabolitos farmacológicamen-
te activos, liposolubles, que continúan circulando y nalmente se conjugan
con ácido glucurónico. Por este mecanismo se inactivan, se vuelven menos
liposolubles y pueden ser excretados por vía renal. Algunos de los metaboli-
tos activos provenientes de la oxidación, como el desmetildiazepam (también
llamado nordiazepam) y el desalquilurazepam (ver Figura 2) tienen T1/2 muy
largas (por ejemplo, la T1/2 del desmetildiazepam es de aproximadamente 70
horas, y la del desalquilurazepam es superior a las 50 horas), y con el uso
crónico pueden alcanzar concentraciones plasmáticas mayores que los com-
puestos de los que provienen. Otros metabolitos activos provenientes de la
oxidación, como los derivados del metabolismo del alprazolam, el triazolam y
el midazolam, tienen una T1/2 que no tiene repercusión clínica (si la función
hepática está conservada) (ver Tabla 1). Además, la oxidación y la reducción
(Fase I) son mecanismos de biotransformación que dependen estrechamente
del grado de funcionamiento hepático, y también pueden sufrir a ese nivel
varias interacciones farmacocinéticas. Para tener una idea de la relación entre
la T1/2 de estas drogas y el funcionamiento hepático, alcanza con mencionar
que la T1/2 del diazepam, a los 20 años de edad, es de 20 horas, y a los 80 años
(con un funcionamiento hepático normal para esa edad) es de alrededor de 90
horas. En cambio, la glucuronización (Fase II) produce directamente metabo-
litos inactivos, y se realiza también en otros tejidos además del hígado, por lo
cual la vida media de las drogas que directamente se glucuronizan no se mo-
dica tanto en relación al funcionamiento hepático y a las interacciones. Las
benzodiazepinas que se conjugan directamente con ácido glucurónico son
el lorazepam, el oxazepam, el temazepam y el lormetazepam (Figura 2). Estas
son, por lo tanto, las benzodiazepinas cuya dosis no será necesario modicar
cuando se las administre a pacientes ancianos o con enfermedad hepática.
Excreción
Se realiza principalmente por vía renal. El 10% se excreta por heces.
En la Tabla 1 se resume lo dicho anteriormente, y se agrupa a las benzodiaze-
pinas por su T1/2.
En la Tabla 2 se detalla la T1/2 de eliminación de cada benzodiazepina.
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Tabla 1. Características farmacocinéticas de las benzodiazepinas
GRUPO DROGA VÍA PRINCIPAL METABOLITOS T1/2
Ceto BZ
Diazepam
Oxidación Activos
Larga
(> 30 hs)
Clordiazepóxido
Clorazepato dipotásico
Flurazepam
Nitro BZ
Nitrazepam
Reducción Activos Intermedia
(15-30 hs)
Flunitrazepam
Clonazepam (a)
Hidroxi BZ
Lorazepam
Conjugación Inactivos Corta
(8-15 hs)
Oxazepam
Bromazepam (b)
Triazolo BZ Triazolam
Oxidación Activos (d) Ultracorta
(4-8 horas)
Alprazolam (c)
Imidazolo BZ Midazolam
(a) El clonazepam tiene metabolitos inactivos.
(b) El bromazepam es una hidroxibenzodiazepina, pero tiene un metabolito activo hidroxilado.
(c) El alprazolam es una triazolobenzodiazepina, pero no tiene T1/2 ultracorta sino corta.
(d) Los metabolitos activos de las triazolo e imidazolobenzodiazepinas tienen T1/2 muy corta, que no
BZ: benzodiazepina.
CDP: Clordiazepóxido; Vía metabólica menor; Vía metabólica mayor; A: dealquilación (oxi-
dación); B: hidroxilación (oxidación); C: glucuronización (conjugación); D: acetilación (conjugación); E:
Figura 2. Vías metabólicas principales de algunas benzodiazepinas
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Comienzo y duración del efecto
Es evidente que el dato de la T1/2 de eliminación no nos da una idea de cuánto
durará el efecto de una benzodiazepina, y mucho menos de cuánto tiempo
después de la administración oral comenzará. Conocer el momento de inicio
del efecto es útil porque puede ser un factor importante a la hora de elegir
una benzodiazepina, ya que la aparición rápida del efecto puede ser vista por
los pacientes como algo positivo o negativo. Un comienzo rápido luego de
la administración oral es importante, por ejemplo, para que el paciente rela-
cione la toma de la medicación con el efecto hipnótico. En cuanto al efecto
ansiolítico, a algunos pacientes el comienzo rápido les resulta aliviador, pero
otros pueden experimentarlo como una sensación de disforia o de pérdida de
control. Los pacientes abusadores de sustancias pueden experimentarlo como
un efecto reforzador (por lo cual, si se decidiera utilizar una benzodiazepina en
estos pacientes, convendría usar las de comienzo de acción más lento).
La duración del efecto estará relacionada principalmente con la T1/2 α o de
distribución (ver Figura 1). Cuando se administra en una única toma una droga
muy liposoluble, a partir del momento en que se alcanza el pico plasmático la
Tabla 2. T1/2 de eliminación de las benzodiazepinas
DROGA T1/2 (horas)
Alprazolam 9-20
Bromazepam 8-30
Clobazam 11-77
Clonazepam 19-60
Clorazepato dipotásico (a) 1,3-100
Clordiazepóxido (b) 40-100
Cloxazolam 50-75
Diazepam (b) 40-200
Estazolam 10-24
Flunitrazepam 15-20
Flurazepam (b) 50-160
Ketazolam (a) 30-100
Loprazolam 6-8
Lorazepam 8-24
Midazolam 1-4
Nitrazepam 18-24
Oxazepam 6-12
Prazepam (a) 30-100
Triazolam 1,5-5
(a) Para estas drogas, la T1/2 que se menciona corresponde a la de sus metabolitos activos.
(b) Para estas drogas, la T1/2 que se menciona es la correspondiente a la de la droga madre sumada a
la de sus metabolitos activos.
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
concentración en este compartimiento comenzará a disminuir, y al principio
la velocidad con la que disminuya dependerá básicamente de la rapidez con
la que salga del plasma y vaya ingresando a otros tejidos (distribuyéndose).
Entre esos tejidos se encuentra el SNC, y al atravesar la BHE las benzodiazepi-
nas comenzarán a ejercer sus efectos. Una vez que se alcanzó el equilibrio en
la distribución, la droga puede comenzar a salir de los tejidos hacia el plasma
para mantener el equilibrio, mientras la concentración plasmática va disminu-
yendo más lentamente y dependiendo principalmente del metabolismo y la
excreción (T1/2 β o de eliminación). Cuando las benzodiazepinas comienzan a
salir del LCR hacia el plasma empieza a descender la concentración en la bio-
fase y el efecto disminuye. Por lo tanto, la rapidez con la que se inicie el efec-
to dependerá principalmente de la liposolubilidad, y la duración del mismo
estará en relación estrechamente con la T1/2 α. La T1/2 β es muy importante
como factor determinante de la acumulación de las drogas en la administra-
ción repetida. Por ejemplo, el diazepam (que es muy liposoluble) administra-
do en una única toma en una dosis hipnótica atravesará muy rápido la BHE,
comenzará su efecto hipnótico rápidamente y lo terminará en alrededor de 8
horas, sin producir sedación diurna aunque su T1/2 β sea mucho más larga y
continúe circulando por el plasma en una concentración cada vez menor. Pero
si se lo utiliza en esa misma dosis de manera repetida, la larga T1/2 β hará que,
administrándolo cada 24 horas, se produzca una importante acumulación,
con lo cual al cabo de unos días se habrá alcanzado el estado de meseta plas-
mática con unos niveles de diazepam que probablemente llegarán a producir
sedación o somnolencia diurna. Por el contrario el lorazepam, que es menos
liposoluble, atravesará más lentamente la BHE y comenzará su acción más tar-
díamente, pero también tendrá un volumen de distribución menor y tardará
más tiempo en salir del SNC, teniendo una duración de efecto mayor que la
del diazepam. En la administración continua, por su menor T1/2 β y su falta de
metabolitos activos, experimentará menor acumulación y no producirá seda-
ción diurna si se lo utiliza como hipnótico.
En la Tabla 3 se detalla la velocidad con que se inicia la acción de algunas ben-
zodiazepinas.
Potencia de las benzodiazepinas
El concepto de potencia se reere a la dosis que es necesario utilizar para lo-
grar un efecto determinado (cuanto más potente es una droga, menor será la
dosis necesaria para lograrlo). Las benzodiazepinas dieren entre sí en su po-
tencia, y es importante conocer este dato para poder utilizar dosis equivalen-
tes en caso de cambiar una droga por otra. Por otro lado, las benzodiazepinas
más potentes (clonazepam, alprazolam y probablemente lorazepam), además
de compartir las indicaciones comunes a todas las benzodiazepinas, tienen
indicaciones particulares, como el trastorno de pánico (ver Indicaciones). En
realidad aún no está claro si estas indicaciones particulares están en relación
con la potencia o con que tengan algún otro mecanismo de acción.
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
En la Tabla 4 se enumeran las dosis equivalentes aproximadas de las benzo-
diazepinas (cuanto menor es la dosis equivalente, mayor es la potencia).
Tabla 3. Velocidad de comienzo de acción de las benzodiazepinas
DROGA Comienzo acción (VO)
Alprazolam Intermedio
Bromazepam Intermedio-Lento
Clordiazepóxido Intermedio
Clonazepam Intermedio-Lento
Clorazepato Rápido-Intermedio
Diazepam Rápido
Estazolam Intermedio
Flurazepam Rápido-Intermedio
Lorazepam Intermedio
Midazolam Rápido-Intermedio
Prazepam Lento
Oxazepam Lento
Triazolam Rápido-Intermedio
oral
Tabla 4. Dosis equivalentes de las benzodiazepinas
DROGA Dosis equivalente (mg)
Alprazolam 0,50
Bromazepam 3
Clobazam 10
Clonazepam 0.25
Clorazepato 7,5
Clordiazepóxido 10
Diazepam 5
Estazolam 1-2
Flurazepam 15
Ketazolam 7,5
Loprazolam 0,5-1
Lorazepam 1
Lormetazepam 0,5-1
Nitrazepam 2,5-5
Oxazepam 15
Prazepam 10
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Efectos adversos
Sedación excesiva y alteración del rendimiento: El efecto adverso más fre-
cuente de las benzodiazepinas es la sedación diurna residual. Cuando se uti-
lizan benzodiazepinas con nes ansiolíticos, es probable que se observe (sobre
todo al usar durante un tiempo prolongado drogas de vida media larga) somno-
lencia, disminución de la capacidad de atención y concentración, alteración de
la coordinación motora y de algunas funciones cognitivas, principalmente de la
memoria. La sedación es más frecuente en la primera semana de tratamiento, y
puede disminuir, por tolerancia, hacia el nal de la segunda semana. Mientras
tanto, se puede disminuir la dosis y administrar la mayor parte a la noche.
Alteraciones de la memoria: Las benzodiazepinas pueden provocar distintos
grados de alteración de la memoria, particularmente a nivel de la consolida-
ción (cuando los datos se transeren de la memoria de corto plazo a la de
largo plazo), pero no afectan la memoria semántica. La utilización de dosis
agudas de benzodiazepinas puede alterar la adquisición de nueva informa-
ción, y puede ser un efecto buscado cuando se las utiliza como medicación
prequirúrgica. Todas las benzodiazepinas pueden producir esta alteración,
pero las que más lo hacen parecen ser las benzodiazepinas de T1/2 ultracor-
ta y mayor potencia (como el triazolam o el midazolam). Este efecto parece
ser independiente de la sedación. El riesgo de amnesia anterógrada parece
empeorar con la ingestión simultánea de alcohol. Con el uso crónico puede
aparecer una disminución de la concentración, alteraciones mnésicas y de los
procesos cognitivos; las más liposolubles se asocian con un riesgo mayor. Ade-
más, las benzodiazepinas pueden alterar la capacidad de manejo de vehículos.
Reacciones paradojales: Pueden manifestarse como una desinhibición de
conductas agresivas o como un aumento paradójico de la ansiedad o del in-
somnio, o como hiperactividad. También pueden aparecer sueños vívidos, pe-
sadillas, alucinaciones, euforia y desinhibición sexual. Pueden observarse con
casi todas las benzodiazepinas, pero para el alprazolam se han descrito reaccio-
nes de impulsividad, euforia y manía franca (que parecieron ser más frecuentes
en pacientes con trastornos de la personalidad y dicultad en el control de los
impulsos). Aparentemente el oxazepam, que es baja potencia y con absorción
lenta, tiene menos posibilidades de desencadenar este efecto adverso que el
resto de las benzodiazepinas.
Las reacciones paradojales parecen ser más frecuentes en personas con disca-
pacidad intelectual, trastornos neurológicos, enfermedades degenerativas del
SNC, en niños, adolescentes y ancianos, y en aquellas personas que tienen an-
tecedentes de problemas en el control de los impulsos. El riesgo se incrementa
con el uso de benzodiazepinas de alta potencia y T1/2 corta utilizadas en dosis
altas o que se administran en forma intravenosa. Asimismo, las benzodiazepinas
17
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
de larga duración pueden causar desinhibición en niños, mientras que las de
corta duración pueden causarla en pacientes con trastornos de la personalidad.
Como las benzodiazepinas son fármacos que se utilizan en el tratamiento de
trastornos conductuales, el antecedente de reacciones paradojales en un pa-
ciente obliga a pensar en usar otras drogas (por ejemplo, antipsicóticos u otros
sedativos no benzodiazepínicos) en el tratamiento de dichos trastornos.
Relajación muscular: Este efecto puede aumentar el riesgo de caídas y frac-
turas óseas, particularmente en los ancianos. El uso de benzodiazepinas se ha
asociado a un incremento de hasta un 50% en el riesgo de fractura de pelvis
en los ancianos.
Depresión respiratoria: Es un efecto adverso muy poco frecuente y excep-
cional cuando se utiliza la vía oral; sin embargo, junto con el anterior efecto
adverso son la causa de que no se las indique en el insomnio secundario a
apnea del sueño, ya que la pueden incrementar (ver Insomnio). El uso de dosis
excesivas de benzodiazepinas por vía parenteral puede inducir depresión res-
piratoria y apnea. Hubo reportes de paro respiratorio cuando se combinaron
benzodiazepinas con clozapina en el inicio del tratamiento con el antipsicóti-
co (ver Interacciones).
Depresión: El uso continuado de benzodiazepinas se ha visto asociado con
el surgimiento o el empeoramiento de cuadros depresivos, aunque aún no se
sabe si estas drogas son las causantes del mismo.
Otros efectos adversos: Se han descrito síntomas inespecícos como au-
mento de peso, cefaleas, trastornos de la función sexual e irregularidades
menstruales. Más raramente se han observado debilidad, disartria, náuseas,
vómitos, visión borrosa, nistagmus y molestias epigástricas. Las benzodiazepi-
nas también pueden provocar reacciones alérgicas.
Tolerancia, dependencia física y síntomas de discontinuación
Si bien las benzodiazepinas no presentan efectos adversos numerosos ni gra-
ves, su utilización de manera continua y prolongada puede generar algunas
complicaciones relacionadas con la tolerancia y la dependencia física. La tole-
rancia es la necesidad de utilizar una dosis cada vez mayor para lograr el mis-
mo efecto deseado. Para el efecto sedante aparece en 1 o 2 semanas, y para el
efecto hipnótico se hace evidente al cabo de unas semanas (no más de 4 o 5).
No todos los pacientes desarrollan tolerancia, y algunos continúan tomando
la misma dosis de una benzodiazepina durante mucho tiempo, conservando
la ecacia. Pero cuando se desarrolla tolerancia, esta será un riesgo para que el
paciente aumente la dosis por su cuenta. La dependencia física no siempre se
produce, y cuando existe se evidencia mediante la aparición de un síndrome
18
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
de abstinencia (ver más adelante). La dependencia psíquica puede surgir en
personas con tendencia al abuso de sustancias (por este motivo en esta pobla-
ción no se deben indicar benzodiazepinas).
Cuando se suspende en forma abrupta la administración continuada de una
benzodiazepina (o se disminuye de manera importante la dosis) pueden obser-
varse un conjunto de síntomas a los que, de manera global, se denomina “sínto-
mas de discontinuación”. Estos síntomas, en forma teórica, pueden dividirse en:
a. recurrencia de los síntomas originales.
b. rebote (retorno temporario y más intenso de los síntomas originales).
c. abstinencia (recurrencia de los síntomas originales sumada a la aparición
de síntomas nuevos como taquicardia, hipertensión arterial u otros).
En la práctica, a, b y c muchas veces se superponen y es difícil diferenciar uno
de otro. En esta tarea puede ser útil discriminar no solo el tipo de síntoma, sino
también el momento de aparición. Si se logra hacer un diagnóstico diferencial
entre a), b) y c) será posible encarar el mejor tratamiento correctivo.
a. Recurrencia: es el retorno de los síntomas originales. Generalmente reapa-
recen lentamente, en relación con la eliminación de la droga del organismo, y
sus manifestaciones son indistinguibles de las previas al tratamiento. No dis-
minuyen con el tiempo, y para revertirlos se deberá reiniciar el tratamiento, o
plantearse un tratamiento alternativo que no sea con benzodiazepinas (por
ejemplo, un antidepresivo si se trata de un trastorno de pánico).
b. Rebote: es la reaparición de los síntomas originales, pero con mayor inten-
sidad. Aparece rápidamente luego de la discontinuación de la droga, y se ob-
serva a partir de la suspensión abrupta de benzodiazepinas de T1/2 ultracorta
o corta, luego de un tiempo de uso que aún no está claro, pero que puede ser
de horas o días. Clínicamente son muy importantes dos tipos de rebote: 1) el
insomnio de rebote, en el cual se maniestan aumento de la latencia del sue-
ño no-REM, aumento del tiempo de vigilia, fragmentación y disminución de la
duración total del sueño, y aumento de la actividad onírica vinculado al rebo-
te del sueño REM. Para que se produzca insomnio de rebote aparentemente
alcanza con unos pocos días de uso de benzodiazepinas de T1/2 ultracorta
(puede ser 1 o 2 días). El fenómeno ha sido exhaustivamente estudiado para
el triazolam, y se vio que es más intenso en la primera noche luego del reti-
ro, lo que provoca que se lo vuelva a tomar, promoviendo así la dependencia
(el triazolam ya no se comercializa en nuestro país). El insomnio de rebote ha
sido descrito también para alprazolam, estazolam, unitrazepam, lormetaze-
pam, loprazolam, lorazepam, nitrazepam, desmetildiazepam y temazepam. Su
aparición es más frecuente cuanto más supera la dosis utilizada a la mínima
necesaria para lograr un efecto hipnótico, por lo que se recomienda tratar de
19
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
identicar y utilizar la menor dosis hipnótica posible. 2) El rebote interdosis:
cuando se utilizan como ansiolíticos benzodiazepinas de alta potencia y T1/2
corta (por ejemplo, el alprazolam) es posible observar un rebote de la ansie-
dad interdosis, ya que la desaparición rápida de la droga del SNC hace que rea-
parezcan y se intensiquen los síntomas de ansiedad antes de la toma siguiente.
Esto conduce, nalmente, a que se termine aumentando la cantidad de tomas
diarias (de 3 a 4, o de 4 a 5). Existen preparados de liberación lenta de alprazolam
(XR) que requieren menos tomas diarias y apuntan a lograr niveles plasmáticos
más estables, con la consiguiente disminución del riesgo de rebote interdosis.
En los casos en que aparece rebote interdosis se indica el cambio de alprazolam
por otra benzodiazepina de alta potencia, pero con T1/2 más prolongada, como
el clonazepam (ver Cambio de alprazolam por clonazepam).
c. Abstinencia: a diferencia de a) y b), en este caso junto con los síntomas
iniciales aparecen otros que no existían previamente. Entre los síntomas que
pueden presentarse se incluyen insomnio, ansiedad, irritabilidad, náuseas, ce-
faleas, alteraciones cuantitativas de la sensopercepción como hipersensibili-
dad a la luz, los olores y el tacto, alteraciones sensoperceptivas cualitativas
como síntomas cenestésicos, ópticos, acústicos y olfatorios, y síntomas más
graves y menos frecuentes como síndrome confusional, despersonalización,
psicosis paranoide y convulsiones. El momento de aparición del síndrome de
abstinencia está en relación con la T1/2 de la droga utilizada (1 a 2 días para
las benzodiazepinas de T1/2 corta y hasta 10 días para las de T1/2 larga). Una
vez instalado, el cuadro generalmente desaparece lentamente a lo largo de
1 a 3 semanas. Para resolver farmacológicamente una abstinencia se puede
reinstituir el tratamiento con la benzodiazepina y comenzar a efectuar el retiro
lo más lentamente posible (ver Retiro de las benzodiazepinas). También se ha
intentado el uso de drogas no benzodiazepínicas (carbamazepina, buspirona,
valproico, pregabalina) para manejar la abstinencia, pero indudablemente lo
mejor es evitar su aparición retirando muy lentamente las benzodiazepinas
(ver Retiro de las benzodiazepinas). Algunos factores han sido asociados con
el riesgo de aparición de una abstinencia. Entre ellos hay factores no farmaco-
lógicos como ciertos rasgos de personalidad y el diagnóstico de trastorno de
pánico, y factores farmacológicos que incluyen la duración del uso, la dosis, la
potencia, la T1/2 y la velocidad de discontinuación. La duración mínima de uso
de benzodiazepinas a partir de la cual se puede esperar la aparición de sínto-
mas de abstinencia signicativos no está clara, pero es prudente que luego
de 3 a 6 semanas de tratamiento con una dosis terapéutica la suspensión se
haga paulatinamente. En cuanto a la potencia y la T1/2 de las benzodiazepinas
como factores de riesgo, puede ser de utilidad dividirlas en 4 grupos de riesgo
creciente (para cada grupo se mencionan algunos ejemplos):
1. Benzodiazepinas de baja potencia y larga T1/2: clordiazepóxido, clorazepa-
to dipotásico, diazepam, urazepam y prazepam.
20
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
2. Benzodiazepinas de baja potencia y corta T1/2: oxazepam.
3. Benzodiazepinas de alta potencia y larga T1/2: clonazepam.
4. Benzodiazepinas de alta potencia y corta T1/2: alprazolam, midazolam, es-
tazolam, lorazepam y triazolam.
Por este riesgo es que se preconiza que, si no hay una indicación precisa para
utilizar una benzodiazepina de alta potencia y corta T1/2, es preferible elegir
siempre las de los grupos superiores.
Retiro de las benzodiazepinas (cambio de alprazolam por clo-
nazepam)
La estrategia racional más frecuente para retirar una benzodiazepina es la de
disminuir la dosis un 25% por semana (con lo que en 4 semanas se retiraría toda
la droga). Pero aun este ritmo de descenso puede ser demasiado abrupto para
algunos pacientes, y a veces es necesario estirar este plazo hasta 6 u 8 semanas
o más. Otra estrategia propone que el primer 50% de la droga se disminuya más
rápidamente que el último 50%: disminuyendo alrededor de un 10% cada 5 a
7 días, se alcanza una meseta que se puede mantener durante varias semanas
o incluso unos pocos meses antes de seguir discontinuando a una velocidad
más lenta. Mantenerse en esa meseta puede ayudar a diferenciar el desarrollo
de síntomas de recurrencia, rebote o abstinencia. Se debe ser especialmente
prudente en el retiro de las benzodiazepinas pertenecientes al de mayor riesgo,
y las triazolobenzodiazepinas, particularmente el alprazolam, pueden ser muy
difíciles de discontinuar. Para el alprazolam se propone que la disminución de
la dosis no sea más rápida que 0,5 mg por semana. Una revisión Cochrane de la
evidencia de intervenciones farmacológicas en dependencia a benzodiazepinas
concluyó que una reducción gradual de las mismas (de alrededor de un octavo
de la dosis cada 15 días) era preferible a su discontinuación abrupta.
Cuando se hace difícil el retiro del alprazolam, o cuando existe rebote interdo-
sis, puede ser útil cambiarlo por otra benzodiazepina de alta potencia pero de
T1/2 más larga, como el clonazepam. Una estrategia posible es la siguiente: se
hace el cálculo de dosis equivalente (la dosis de clonazepam será la mitad de
la del alprazolam, ver Tabla 4) y se indica al paciente que tome esa cantidad de
clonazepam dividida en dos tomas diarias. Como el clonazepam tarda una se-
mana en acumularse y llegar a la meseta plasmática, y el alprazolam se elimina
en menos tiempo, el paciente puede, durante la primera semana (hasta que
se haya acumulado el clonazepam), tomar alprazolam según necesidad hasta
una cantidad diaria igual a la que tenía indicada antes del cambio. Al cabo de
una semana se reevalúa al paciente, se suspende la administración de alprazo-
lam y, si es necesario, se aumenta la dosis de clonazepam de a 0,25 o 0,50 mg
por semana hasta que se vuelva a obtener la respuesta buscada (es necesario
respetar estos intervalos para darle tiempo de acumularse al clonazepam an-
tes de decidir un nuevo aumento). Sin embargo, se ha observado que no siem-
21
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
pre es posible reemplazar al alprazolam por clonazepam. Algunos pacientes
continúan quejándose de síntomas de abstinencia mientras se les retira el al-
prazolam aunque estén recibiendo dosis equivalentes de clonazepam, quizás
porque además de las diferencias en potencia y en T1/2 podría existir alguna
diferencia en el mecanismo de acción para las triazolobenzodiazepinas. En el
caso de que se presenten dicultades con el retiro de alguna otra benzodiaze-
pina, se puede intentar reemplazarla por diazepam (en dosis equivalentes) y
luego disminuir la dosis de diazepam de a 10 mg/día hasta llegar a 20 mg. A
partir de ese punto se continúa disminuyendo de a 5 mg/día hasta retirar.
Varias medicaciones fueron estudiadas como coadyuvantes para facilitar la dis-
continuación de las benzodiazepinas. Se reportó como útil el agregado de pro-
pranolol para combatir los síntomas periféricos de ansiedad, pero en estudios
controlados no demostró ser superior al placebo. Se han ensayado antidepresi-
vos como imipramina y trazodona, antihistamínicos como hidroxicina, y clonidi-
na, pero para la mayoría no se pudo demostrar una utilidad clara. La buspirona
no fue ecaz en pacientes que habían tomado benzodiazepinas durante un año
o más, pero sí aportó algún benecio a aquellos que habían usado lorazepam
por menos de 3 meses. Se ha encontrado alguna ecacia a la carbamazepina
(200 a 800 mg/día), y a otros antiepilépticos estabilizadores del ánimo (ver Ca-
pítulo 5). También se ha reportado algún benecio con captodiamina. Este fár-
maco es un derivado de la difenhidramina, pero no tiene actividad especíca
de antagonismo histaminérgico, y su mecanismo de acción aún se desconoce.
Tiene propiedades tranquilizantes en animales y en humanos. En algunos países
se la comercializa como ansiolítico pero no es sedante, y en dosis de 150 mg/
día fue útil, en un estudio a doble ciego contra placebo, para facilitar el retiro de
lorazepam, bromazepam, alprazolam, oxazepam y clobazam.
Abuso de benzodiazepinas
A diferencia de la opinión general, los datos parecen indicar que pocos pa-
cientes que han recibido benzodiazepinas como indicación médica válida han
abusado de estos fármacos (por ejemplo, aumentando la dosis sin supervisión
del profesional o tomándolas para nes no médicos), o se han vuelto adictos
en el sentido de hacer un uso compulsivo de los mismos. La mayoría de los
abusadores de benzodiazepinas también son abusadores de otras drogas. Las
personas que hacen abuso de benzodiazepinas, en general, preeren las que
tienen un pico de efecto rápido (como el diazepam o el alprazolam). Los con-
sumidores de metadona pueden utilizar una benzodiazepina unas horas des-
pués de haber consumido metadona para potenciar el efecto. Los abusadores
de opiáceos utilizan las benzodiazepinas para automedicarse los síntomas de
abstinencia. Las benzodiazepinas también son utilizadas para combatir efec-
tos adversos de la cocaína o del alcohol. Los individuos que hacen un fuerte
abuso de depresores del SNC pueden llegar a utilizar el equivalente a cientos
de miligramos de diazepam por día.
22
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Potenciación de la depresión del SNC: se puede producir con antihistamí-
nicos bloqueantes de los receptores H1 centrales, barbitúricos y similares,
antidepresivos tricíclicos e IMAO, etanol, etc. En el inicio del tratamiento con
clozapina en algunos pacientes que tomaban concomitantemente benzo-
diazepinas se reportó marcada sedación, aumento en la salivación, hipoten-
sión (con colapso cardiovascular), síndrome confusional y paro respiratorio
(ver Capítulo 4). La potenciación de las benzodiazepinas con otros depresores
del SNC puede hacer que un intento de suicidio con una combinación de estos
fármacos y/o con alcohol sea letal, cuando la sobredosis con benzodiazepinas
solas raramente lo es (ver Intoxicación aguda). Con olanzapina IM se produce
un efecto sinérgico; por eso, si se la usa asociada con lorazepam IM se reco-
mienda administrar este último al menos 1 hora después de la inyección de
olanzapina.
2. Disminución del efecto: pueden producirlo la cafeína y la aminolina.
3. Potenciación de las alteraciones cognitivas: la asociación de benzodiazepi-
nas con anticolinérgicos puede producir más alteraciones cognitivas que
cualquiera de las drogas por separado.
4. Potenciación de efectos adversos sexuales: se ha visto al asociar clonaze-
pam con litio.
Farmacocinéticas
1. Disminuyen los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas:
■ Por disminución de la absorción: antiácidos (magnesio, hidróxido de alumi-
nio) y alimentos.
■ Por aumento de la biotransformación: el tabaquismo, la carbamazepina, el
fenobarbital, la rifampicina, el hipérico.
2. Aumentan los niveles plasmáticos de las benzodiazepinas:
■ Por inhibición de las enzimas microsomales hepáticas: amiodarona, cime-
tidina, disulram, eritromicina, claritromicina, troleandomicina, cloran-
fenicol, ciprooxacina, enoxacina, estrógenos, isoniazida, alopurinol, áci-
do valproico, itraconazol, ketoconazol, uconazol, diltiazem, verapamilo,
omeprazol, probenecid, propoxifeno, ritonavir, indinavir. La uoxetina, la
uvoxamina y la sertralina pueden aumentar el nivel plasmático del alpra-
zolam hasta en un 100%. El jugo de pomelo, que también es un inhibidor
del CYP3A4, puede inhibir el metabolismo de las triazolobenzodiazepinas.
■ Por disminución del ujo sanguíneo hepático: propranolol.
■ Por desplazamiento de la unión a proteínas: los anestésicos volátiles (halo-
tano) pueden desplazar al diazepam.
3. Las benzodiazepinas pueden aumentar los niveles plasmáticos de: ácido
23
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
valproico, por desplazarlo de su unión a proteínas; también pueden disminuir
el metabolismo y la eliminación de la digoxina. El diazepam y el clordiazepóxi-
do aumentan el nivel plasmático de la difenilhidantoína, y el alprazolam el de
la desipramina y la imipramina.
4. Las benzodiazepinas pueden disminuir el nivel plasmático de: fenobarbital
(interacción con clonazepam).
Intoxicación aguda
Las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico (IT) muy alto y son mucho
menos peligrosas en sobredosis que los barbitúricos. Por ejemplo, la dosis le-
tal del diazepam (si no se acompaña de otros depresores del SNC) es de 3 a
10 gramos. Las benzodiazepinas de alta potencia parecen tener un IT un poco
menor, ya que hubo reportes de sobredosis letales con algunas de ellas como
el triazolam (es difícil adjudicárselo claramente a la benzodiazepina porque
en algunos de los casos había habido uso concomitante de etanol). Pero el
riesgo de depresión central severa aumenta mucho si se las asocia con otros
depresores del SNC, incluido el etanol. De hecho, la presentación clínica de
un paciente que solo ha realizado una sobredosis aislada de benzodiazepinas
consiste en una depresión del SNC con signos vitales normales. Clínicamente,
la intoxicación puede manifestarse con un discurso mal articulado, ataxia y
alteración del estado mental. Entre los síntomas severos de intoxicación agu-
da se pueden mencionar la hipotensión, la depresión respiratoria y el coma.
El compromiso respiratorio es poco común en ingestas orales aisladas, pero
puede aparecer cuando se ingieren concomitantemente otros agentes seda-
tivos/hipnóticos (como etanol) o cuando las benzodiazepinas se administran
por vía intravenosa. El tratamiento de la intoxicación es de soporte, con lavado
gástrico o inducción de la emesis si es posible. El umazenil es un antagonista
competitivo de las benzodiazepinas que se puede utilizar (por vía IV), sobre
todo cuando la sobreingesta fue múltiple y se quiere evitar la potenciación
de efectos para disminuir el riesgo. En pacientes que habían desarrollado de-
pendencia física a las benzodiazepinas, la administración de umazenil puede
desencadenar un síndrome de abstinencia e incluso precipitar cuadros de agi-
tación o crisis convulsivas. El umazenil tiene T1/2 corta, por lo que puede ser
necesaria la administración repetida.
La mayoría de los pacientes que han realizado una ingesta aislada de benzo-
diazepinas pueden ser dados de alta o transferidos a una evaluación psiquiátrica
luego de un período de observación de cuatro a seis horas, bajo la condición de
que hayan resuelto los signos de alarma (como la depresión del SNC). El pacien-
te debe poder deambular con seguridad pasado este lapso. Aquellos pacientes
que presenten signos persistentes de intoxicación por más de seis horas, debe-
rán ser admitidos para su monitoreo hasta que los síntomas se resuelvan.
24
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Precauciones y contraindicaciones
Se las debe utilizar con cuidado en pacientes con enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica, con antecedentes de adicción a drogas y/o con enfermedad
hepática, pacientes ancianos o debilitados, y en pacientes que realizan tareas
peligrosas o que requieren alerta o coordinación física. Deben usarse con
suma precaución en pacientes con neumonía por SARS-Cov-2. También en
personas que deben tomar decisiones nocturnas (como, por ejemplo, médi-
cos de guardia o personas que están solas con la responsabilidad del cuidado
nocturno de niños).
Las benzodiazepinas están contraindicadas en la miastenia gravis, la apnea del
sueño y en caso de hipersensibilidad al fármaco.
Forma de uso
De lo que se fue describiendo se puede deducir que, para poder hacer una
utilización racional de las benzodiazepinas, es conveniente:
■ Haber realizado un diagnóstico que avale la indicación de estas drogas.
■ Utilizar, si está indicado, las terapias no farmacológicas adecuadas.
■ Tener presentes las contraindicaciones y las interacciones.
■ Establecer desde el comienzo una duración estimada del tratamiento (que
se irá reevaluando y modicando en caso de ser necesario).
■ Si no hay una indicación precisa para una benzodiazepina de alta potencia
(ver Trastorno de pánico) es conveniente, para disminuir el riesgo de gene-
rar síntomas de discontinuación, utilizar las benzodiazepinas de T1/2 más
larga y menor potencia.
■ Advertir al paciente sobre la posible sedación inicial y el riesgo de conducir
vehículos o manejar maquinaria peligrosa.
■ Tomarlas con el estómago vacío.
■ Monitorear el abuso.
■ Luego de transcurrido el tiempo inicialmente planteado, intentar retirar
muy lentamente la droga para determinar si es necesario continuar.
En su uso como ansiolíticos, para encontrar la dosis que calme la ansiedad con
el menor riesgo de inducir sedación se debe comenzar con dosis bajas (por
ejemplo, diazepam 5 mg/día) e ir realizando posteriormente los ajustes nece-
sarios (los aumentos deben hacerse más espaciadamente cuanto más larga es
la T1/2 de la droga).
Con respecto a su uso como hipnóticos, se pueden hacer las siguientes con-
sideraciones: todas las benzodiazepinas podrían tener efecto hipnótico si se
las utiliza en las dosis adecuadas, pero algunas de ellas se comercializan solo
como hipnóticos (midazolam, loprazolam, unitrazepam, urazepam y esta-
zolam); para ellas la única presentación es en dosis hipnóticas, y se utilizan en
una posología que varía, de acuerdo al paciente, desde 1/4 o 1/2 comprimido
25
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
hasta 2 comprimidos por noche. Para el resto de las benzodiazepinas será ne-
cesario encontrar la menor dosis hipnótica posible en cada caso. Si se decide
utilizar una benzodiazepina como hipnótico, la elección de la droga se hará en
base al tipo de insomnio (ver Indicaciones), y en base a la potencia y a la T1/2
de la benzodiazepina, ya que en el caso de ser utilizadas como hipnóticos de
manera repetida, las benzodiazepinas presentarán ventajas y desventajas en
cuanto a su T1/2, las que se resumen en la Tabla 5.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Las benzodiazepinas atraviesan la placenta (con mayor facilidad a
medida que progresa el embarazo, porque la placenta aumenta de volumen y
de contenido lipídico, y también aumenta la circulación uterina) y se acumu-
lan en el feto, que tiene menor capacidad metabólica y de unión a proteínas
que la madre. Algunos estudios tempranos sugirieron una asociación entre
el uso de benzodiazepinas (principalmente diazepam) en el primer trimestre
del embarazo y la aparición de labio leporino y paladar hendido en el bebé,
y un meta-análisis posterior demostró que, efectivamente, las benzodiazepi-
nas aumentaban el riesgo de paladar hendido, pero que el mismo era solo
del 0,01%. A pesar de que no hay evidencia clara de teratogenicidad es con-
veniente evitarlas en el comienzo del embarazo, por lo menos hasta la 10ª se-
mana de gestación (que es cuando se cierra el paladar), a menos que haya
una razón imperiosa para su uso. Si se las utiliza durante el embarazo no se
las debe discontinuar abruptamente, sino ir disminuyendo lentamente la do-
sis a medida que se acerca la fecha de parto (debido a que la fecha probable
de parto puede presentar una variación de ± 2 semanas, la disminución de la
benzodiazepina deberá comenzarse 3 a 4 semanas antes de la fecha de parto
y el tratamiento con este fármaco deberá interrumpirse al menos una semana
antes del mismo). En recién nacidos de madres que consumieron benzodiaze-
pinas crónicamente durante el embarazo puede aparecer un síndrome de abs-
tinencia constituido por temblor, inquietud, irritabilidad, trastornos del sueño,
hipertonía, hiperreexia y taquipnea. A veces las benzodiazepinas son utili-
zadas de manera aguda en parturientas para relajar la musculatura pélvica,
Tabla 5. Ventajas y desventajas de las benzodiazepinas utilizadas a largo plazo en el
insomnio (en relación a su T1/2)
T1/2 LARGA T1/2 CORTA
VENTAJAS DESVENTAJAS VENTAJAS DESVENTAJAS
Síndromes de abstinencia
menos severos Mayor acumulación Menor (o nula)
acumulación
Síndromes de abstinen-
cia más severos
Mayor efecto residual Menor efecto
residual
26
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
disminuir la necesidad de analgésicos, prevenir e inhibir las convulsiones de la
eclampsia o disminuir la ansiedad motora. Para estas indicaciones es contro-
vertida la relación riesgo/benecio, ya que, por las diferencias farmacocinéti-
cas mencionadas anteriormente, una sola dosis IV dada a la madre en el parto,
que en ella carece de efectos notables, en el hijo puede provocar un síndrome
compuesto por apnea, relajación muscular, succión débil, letargo e hipotermia
(síndrome hipotónico neonatal, o oppy infant syndrome). Se plantea que en
estos casos serían menos riesgosas las benzodiazepinas menos liposolubles
y que atraviesan con más dicultad la placenta (lorazepam u oxazepam). Un
cuadro similar puede observarse en el neonato cuando la madre toma benzo-
diazepinas en altas dosis durante el tercer trimestre de embarazo.
De acuerdo con la clasicación tradicional, la mayoría de las benzodiazepinas
están en la categoría D.
Lactancia: Las benzodiazepinas se excretan por la leche materna en cantida-
des que pueden producir efectos en el niño (por ejemplo, se puede encontrar
en la leche un 13% de la dosis materna de diazepam o un 7% de la de loraze-
pam). El elevado pasaje a la leche del diazepam se debe a su alta liposolubili-
dad. Los recién nacidos metabolizan las benzodiazepinas más lentamente que
los adultos, por lo cual su acumulación es mayor. La Academia Americana de
Pediatría las considera drogas con efectos desconocidos en los niños, pero que
podrían ser preocupantes. Pero la APILAM las considera, en general, bastante
seguras, aclarando que en caso de tener que utilizar una benzodiazepina du-
rante el amamantamiento conviene elegir las de duración corta y en la dosis
mínima ecaz. Recomienda el uso de lorazepam u oxazepam (no disponible
en nuestro país como monodroga), vigilar la somnolencia y la alimentación
adecuada del lactante, y desaconseja compartir la cama con el bebé si se está
tomando alguno de estos medicamentos.
Ancianos: Los ancianos tienen una disminución en el funcionamiento hepático
que alarga la T1/2 de las benzodiazepinas que se metabolizan por oxidación o
por reducción (Fase I), quedando más preservada la T1/2 de las benzodiazepinas
que se conjugan directamente con glucurónico (Fase II). Además, esta población
es más sensible a los efectos de estas drogas, sobre todo a las alteraciones cogni-
tivas, de la memoria y conductuales, y también de la marcha y el equilibrio, con
el consiguiente riesgo de caídas. Las benzodiazepinas parecen aumentar hasta
un 50% el riesgo de caídas, que llevan a fracturas de fémur. Por estos motivos
es conveniente utilizar benzodiazepinas de T1/2 corta, y mejor aún si son de las
que directamente se glucuronizan. Si se utilizan otras benzodiazepinas, se reco-
mienda indicar la mitad o un tercio de la dosis que se utiliza en los adultos jóve-
nes y ajustarla posteriormente de acuerdo a la respuesta, o espaciar las tomas.
Niños: Se las suele utilizar para el tratamiento de las convulsiones, el trastorno
de ansiedad generalizada, los trastornos de adaptación, el insomnio, los te-
27
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
rrores nocturnos y el sonambulismo. Además, las benzodiazepinas de alta po-
tencia como el clonazepam se pueden utilizar para el trastorno de pánico o la
agorafobia, el trastorno de ansiedad social y la ansiedad de separación. Como
los niños metabolizan las benzodiazepinas más rápido que los adultos, pue-
de ser necesario utilizar dosis pequeñas y repetidas para mantener un nivel
plasmático estable. Se ha reportado la aparición de desinhibición, agitación e
irritabilidad (“reacciones paradojales”) hasta en un 30% de los niños, pero se
trataba principalmente de pacientes impulsivos con retraso mental.
Enfermedad hepática: Son válidas las consideraciones respecto al metabolis-
mo y la T1/2 de las benzodiazepinas que se han hecho para los ancianos, por lo
que la elección de las benzodiazepinas sigue los mismos criterios.
Enfermedad renal: A partir de los datos disponibles se sabe que no es nece-
sario ajustar la dosis del clordiazepóxido ni del clobazam. Parece ser necesaria
la reducción de la dosis del midazolam.
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28
AZASPIRODECANEDIONAS
BUSPIRONA
NbN: agonista parcial de receptores (5-HT1A). S-RPA.
La buspirona es un ansiolítico aprobado para el tratamiento del trastorno de
ansiedad generalizada (TAG), que no está relacionado con las benzodiazepi-
nas ni estructuralmente ni en su mecanismo de acción. En realidad, la buspi-
rona es químicamente parecida a las butirofenonas antipsicóticas. No actúa
sobre el receptor GABAA, no tiene reacción cruzada con las benzodiazepinas
ni con los barbitúricos, y está desprovista de los efectos sedante, hipnótico,
anticonvulsivante y relajante muscular de las primeras; además, no produce
alteraciones psicomotoras. La principal ventaja de la buspirona parece ser su
poco o nulo potencial de abuso. Además, a diferencia de los ISRS (que también
se utilizan en el TAG), no produce disfunción sexual ni aumento de peso. Exis-
ten otras drogas de este grupo en estudio, como la gepirona, la ipsapirona y
la tandospirona (esta última se comercializa en China y en Japón). Una de las
diferencias que tienen con la buspirona es que están desprovistas de efecto
dopaminérgico, lo que sugeriría que para la buspirona las acciones más im-
portantes son las serotonérgicas. Actualmente en Argentina no están disponi-
bles ni la buspirona ni ninguna otra droga de este grupo.
Mecanismo de acción
La buspirona actúa a través de los receptores 5-HT1A, que son tanto presináp-
ticos como postsinápticos. La activación de los presinápticos (donde parece
comportarse como un agonista total) disminuye el turnover de 5-HT, pero, de-
29
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
pendiendo de la dosis, la buspirona también actúa sobre los postsinápticos, de
los que es un agonista parcial. Como se ve, las acciones de la buspirona sobre
el sistema serotonérgico pueden ser complejas. Se ha propuesto que en los
estados de ansiedad este compuesto podría disminuir la función serotonérgi-
ca en algunas áreas del cerebro (por ejemplo, límbicas) a través del agonismo
5-HT1A presináptico y, en la depresión, podría actuar como coadyuvante de
los fármacos antidepresivos, estimulando los receptores 5-HT1A postsinápticos
en hipocampo o corteza (esta acción es similar a la estimulación 5-HT1A que
realizan de manera indirecta los antidepresivos que inhiben la recaptación I
de 5-HT) (ver Tabla 2-2). En administración crónica, la buspirona produce una
regulación cuesta abajo de los receptores 5-HT2. También bloquea con alta a-
nidad los receptores D2 (presinápticos, y en dosis terapéuticas no tiene efecto
neuroléptico) aunque no están claras las consecuencias de esta acción. La bus-
pirona parece prevenir el aumento de receptores D2 inducido por neurolépti-
cos (mecanismo presumiblemente involucrado en la producción de disquine-
sias tardías), y revierte la catalepsia inducida por estas drogas en roedores. Por
otra parte, el metabolito activo de la buspirona (1-pirimidinil-piperazina, 1-PP)
bloquea con alta anidad los receptores adrenérgicos α2, aumentando la fre-
cuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus (acción pro-adrenérgi-
ca), y esta acción podría ser importante para explicar algunos efectos adversos
de la buspirona, o su poca ecacia en el trastorno de pánico y en la abstinencia
a benzodiazepinas, y también su efecto potenciador de la ecacia o corrector de
efectos adversos sexuales de los ISRS (ver Capítulo 2). También podría justicar
su utilización (aunque no como droga de elección) en el trastorno por décit de
atención con hiperactividad. Se ha demostrado in vivo que la buspirona aumen-
ta el binding a benzodiazepinas, quizás a través de un cambio conformacional
del receptor. La buspirona, al igual que los antidepresivos, tiene latencia para
la aparición del efecto. El comienzo del efecto ansiolítico puede tardar entre 1
y 2 semanas en aparecer y, en general, el efecto máximo se alcanza en 4 a 6
semanas, por lo que, a diferencia de las benzodiazepinas, no se la puede utilizar
en el tratamiento agudo de la ansiedad. Además, a diferencia de estas, no está
disponible en formulaciones parenterales.
Farmacocinética
La buspirona se absorbe en un 100% en el tracto digestivo, pero tiene un efec-
to de primer paso hepático del 96%, por lo que su biodisponibilidad es del 4%.
La administración con las comidas aumenta la biodisponibilidad y retrasa un
poco su absorción. El pico plasmático se alcanza en 60 a 90 minutos. La unión
a proteínas plasmáticas es superior al 95%, pero no desplaza al propranolol,
la digoxina o la warfarina. Se metaboliza en el hígado y en los riñones, y uno
de los metabolitos es la 1-PP, que es activa. La T1/2 es corta, de 5 a 11 horas,
y esta es la razón por la cual se administra tres veces al día; además, esta T1/2
30
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
se prolonga cuando hay enfermedad hepática. La buspirona se metaboliza a
través del CYP3A4 y 2C19, y su metabolito, a través del 2D6.
Efectos adversos
1. Cefaleas (7%) y mareos (12%): son más frecuentes que con las benzodiaze-
pinas. También se pueden presentar náuseas (6%) y molestias gastrointes-
tinales, que podrían deberse a la estimulación serotonérgica en el tubo di-
gestivo.
2. Sedación: es poco frecuente. Se observa solo en un 10% de los pacientes
(incidencia similar a la que se ve con el placebo, y aproximadamente 1/3 de
la que se presenta con benzodiazepinas de T1/2 larga).
3. Inquietud: este efecto adverso es más frecuente.
4. Fatiga, debilidad y depresión: se ven menos frecuentemente que con las
benzodiazepinas.
5. Precipitación de manía o hipomanía: es más frecuente en ancianos.
6. Empeoramiento de cuadros psicóticos: puede producirse en altas dosis.
7. Parestesias: hubo algunos reportes.
8. Hiperprolactinemia y aumento de hormona del crecimiento: hubo algunos
reportes, y eran dosis-dependientes.
Otras diferencias con las benzodiazepinas: la falta de efecto de la buspirona
sobre la respiración la convierte en una droga útil para los pacientes con en-
fermedad pulmonar o con apnea del sueño (en realidad podría estimular la
respiración); también tiene mínimo efecto sobre la memoria, las funciones
cognitivas o el manejo de vehículos o maquinarias.
Interacciones medicamentosas
1. Con depresores del SNC: no se potencian.
2. Con antipsicóticos: puede aumentar las concentraciones plasmáticas de
haloperidol. Además, se han reportado aumento de los síntomas extrapira-
midales al combinar buspirona con antipsicóticos; podría deberse al efecto
del ansiolítico sobre los receptores dopaminérgicos.
3. Con IMAO: hay riesgo de síndrome serotonérgico (ver Capítulo 2), y también
se ha reportado un aumento de la presión arterial. Se deben dejar trans-
currir 2 semanas entre la administración de un IMAO y de buspirona (ver
IMAO).
4. Con ISRS: por la acción noradrenérgica de su metabolito, la buspirona (en
dosis de 30 a 45 mg/día) puede potenciar la ecacia y disminuir los efectos
adversos sexuales de estos antidepresivos. Pero también se han reportado
casos de síndromes serotonérgicos, euforia, convulsiones o distonías. La
uvoxamina puede triplicar los niveles plasmáticos de la buspirona.
5. Con trazodona: se ha descrito un síndrome serotonérgico (usando altas do-
sis de trazodona).
31
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
6. Con diazepam: aumenta el nivel sérico de buspirona.
7. Con bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem), eritro-
micina, itraconazol y jugo de pomelo: por inhibición del CYP3A4 pueden
aumentar el nivel plasmático de la buspirona.
8. Con rifampicina: por inducción del CYP3A4 disminuye el nivel plasmático
de la buspirona.
9. Con ciclosporina A: la buspirona podría elevar los niveles plasmáticos de la
ciclosporina, con el consiguiente riesgo renal.
10. Con digoxina: la buspirona aumenta los efectos de la digoxina.
Intoxicación aguda
Hay muy poca experiencia, pero no parece ser grave. Entre los síntomas que
pueden aparecer se incluyen mareos, náuseas y vómitos.
Precauciones y contraindicaciones
Se debe advertir al paciente acerca del tiempo de latencia, y que no debe to-
mar la droga según necesidad, sino según el esquema jado. También se le
debe advertir que en las primeras 2 a 4 semanas puede aparecer un aumento
gradual de la ansiedad. Se debe disminuir la dosis en caso de enfermedad he-
pática o renal. La buspirona está contraindicada en pacientes con hipersen-
sibilidad a este compuesto. Como no tiene tolerancia cruzada con las benzo-
diazepinas, no va a aliviar los síntomas de discontinuación a estos fármacos,
por lo que si se hace un cambio, las benzodiazepinas se deben discontinuar
lentamente mientras se agrega buspirona al plan de medicación.
Tolerancia, dependencia y síntomas de discontinuación
No produce tolerancia ni dependencia física, no se han reportado síndromes
de abstinencia, y parece no tener potencial de abuso.
Forma de uso
Por su latencia de efecto la buspirona no produce el alivio inmediato de la an-
siedad que se observa con las benzodiazepinas y que resulta tan tranquilizador
para los pacientes ansiosos. Esto hace que sea una droga mucho más difícil de
prescribir y mucho menos aceptada por los pacientes que las benzodiazepinas.
El tratamiento con buspirona comienza con 5 mg 3 veces por día y a la semana
se empieza a aumentar de a 5 mg cada 2 a 4 días hasta llegar a 20 o 30 mg/día,
que es habitualmente la posología ecaz. Raramente se requieren más de 60
mg/día. Debido a la T1/2 se preconiza la administración en 3 tomas diarias, pero
algunos autores proponen que también podría ser ecaz dando 2/3 de la dosis a
32
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
la noche. Se debe recordar que es necesario que transcurran 1 a 2 semanas para
que aparezca el efecto ansiolítico, y que el efecto máximo aparece recién en 4 a 6
semanas, aunque en el trastorno de ansiedad generalizada se sigue observando
aumento de la ecacia hasta por lo menos el sexto mes de uso. Debería utilizár-
sela durante al menos 6 semanas para considerar que no hubo respuesta, lo que
es difícil tratándose de un paciente ansioso. Además, al principio puede haber
un aumento de la ansiedad. En los pacientes con trastorno de ansiedad genera-
lizada que han tomado benzodiazepinas en las cuatro semanas previas al inicio
de la buspirona parece obtenerse menos benecio con el uso de esta droga que
en los pacientes que no han tomado benzodiazepinas. Debido a que la buspi-
rona no tiene reacción cruzada con las benzodiazepinas, no puede ser utilizada
para prevenir los síntomas de retiro de estas, por lo que, si se desea cambiar una
benzodiazepina por buspirona, la benzodiazepina debe ser retirada lentamente,
de la manera descrita en el apartado correspondiente, independientemente de
que se haya iniciado o no el tratamiento con buspirona. Se debe estar precavido
para no atribuir a efectos adversos de la buspirona síntomas que en realidad
provienen del retiro de la benzodiazepina.
La buspirona podría ser de utilidad en pacientes con trastorno de ansiedad
generalizada que no han podido tolerar los antidepresivos.
Cómo realizar el cambio de una benzodiazepina a buspirona
Existen dos alternativas: (i) iniciar el tratamiento con buspirona mientras se va
retirando la benzodiazepina; (ii) iniciar el tratamiento con buspirona, llegar a
la dosis terapéutica a las 2 o 3 semanas, y recién ahí comenzar a retirar lenta-
mente la benzodiazepina.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: No ha producido teratogenicidad en animales (pero sí
alteraciones en el peso de las crías), y no se ha demostrado que sea segura en
humanos. Tanto la buspirona como su metabolito pasan a la leche materna,
pero se desconoce si esto implica riesgos para el lactante. De todas maneras,
se desaconseja su uso.
Ancianos: La buspirona tiene la ventaja de no producir sedación ni alteracio-
nes cognitivas o motoras. Algunos pacientes toleran mejor dosis más bajas.
Niños: El perl de seguridad de la buspirona la hace interesante, pero los estu-
dios realizados en la población de 6 a 17 años de edad no mostraron una signi-
cativa reducción de los síntomas de ansiedad en el TAG en los participantes.
Epilepsia: A diferencia de las benzodiazepinas, la buspirona no es anticonvul-
sivante. No se ha demostrado que sea epileptogénica.
33
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Enfermedad hepática: Hay que utilizarla con precaución ya que en pacientes
con alteraciones hepáticas se incrementan la T1/2 y los niveles plasmáticos. Se
recomienda disminuir la dosis, y no utilizarla cuando la enfermedad hepática
es severa.
Enfermedad renal: Se la debe utilizar con precaución. Si el clearance de crea-
tinina es <10 ml/min se debe disminuir la dosis un 25 a un 50%. Está contrain-
dicada en la insuciencia renal grave.
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34
BENZOXACINAS
ETIFOXINA
Es un ansiolítico no benzodiazepínico, y es el único integrante de este grupo
actualmente disponible. No se comercializa más en la Argentina.
Mecanismo de acción
La etifoxina potencia la función de los receptores GABAA por un efecto alos-
térico directo y también estimula la síntesis de neuroesteroides, que actúan
como ansiolíticos endógenos. A nivel del receptor GABAA la etifoxina se liga
de manera especíca a las subunidades β2; este sitio de jación es diferente
al de las benzodiazepinas. Al unirse directamente al receptor del canal de clo-
ro, la etifoxina favorece su apertura, facilitando la entrada de los iones cloro,
responsables directamente de la hiperpolarización de la membrana y, como
consecuencia, de la inhibición de la excitabilidad neuronal.
Los neuroesteroides son moduladores endógenos producidos por las células
gliales y por las neuronas cerebrales en diversas situaciones como el estrés. Po-
tencian la transmisión gabaérgica y mejoran la sensibilidad del receptor GABAA.
Farmacocinética
Tiene buena absorción por vía oral (única vía de administración). No se liga a
proteínas plasmáticas. El pico plasmático se alcanza 2 a 3 horas después de la
administración.
Se metaboliza en el hígado en un 90% a distintos metabolitos; luego de su ad-
35
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
ministración aparece rápidamente un metabolito activo, la desetil-etifoxina,
que se une a los mismos receptores que la droga madre y tiene una T1/2 de 24
horas. Solo el 10% se excreta por orina sin modicar.
Efectos adversos
1. Somnolencia: es más frecuente al inicio del tratamiento; suele haber tole-
rancia.
2. Hipersensibilidad: muy raramente se pueden observar sarpullidos, urticaria
y angioedema.
Interacciones medicamentosas
Se puede potenciar con todos los depresores del SNC.
Intoxicación aguda
Con dosis de hasta 1.500 mg solo se ha reportado la aparición de cefalea, hi-
potensión y bradicardia. El tratamiento es de soporte y sintomático, ya que
no existe un antídoto especíco (el umazenil no antagoniza la acción de la
etifoxina).
Precauciones y contraindicaciones
La etifoxina está contraindicada en pacientes en estado de shock, en aquellos
con insuciencia renal o hepática severa, con galactosemia congénita, síndro-
me de mala absorción de glucosa-galactosa o por décit de lactasa (ya que
el medicamento contiene lactosa). También está contraindicada en pacientes
con hipersensibilidad al compuesto.
Se debe evitar la ingesta simultánea de alcohol. Se recomienda adaptar la
dosis en la insuciencia respiratoria moderada. Debido a que puede producir
somnolencia, se debe ser prudente al conducir vehículos o utilizar maquinaria.
También se debe ser cuidadoso en su administración a pacientes con miastenia
gravis.
Tolerancia, dependencia y síntomas de discontinuación
En estudios realizados en monos no se detectó la aparición de dependencia;
en humanos que realizaron tratamiento con etifoxina durante 10 años sin ne-
cesidad de aumentar la dosis no se observó síndrome de abstinencia al inte-
rrumpir el tratamiento.
36
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Forma de uso
La dosis habitual es de 150 a 200 mg/día, repartidos en 3 tomas, que se admi-
nistran con las comidas. En caso de haber omitido una toma, se aconseja no
agregarla a la siguiente. Se propone una duración del tratamiento de 7 a 30
días, y que no exceda nunca las 12 semanas.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: Debido a la falta de datos clínicos, está contraindicado
su uso en estas situaciones.
Ancianos: Se recomienda utilizar la mitad de la dosis habitual.
Niños: Está contraindicado su uso en menores de 18 años.
Epilepsia: Se ha observado alguna actividad anticonvulsivante en determina-
dos modelos experimentales.
Enfermedad hepática: Está contraindicado su uso en la insuciencia hepática
severa.
Enfermedad renal: Está contraindicado su uso en la insuciencia renal severa.
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37
ANTIEPILÉPTICOS
Varios antiepilépticos que tienen ecacia como estabilizadores del humor tam-
bién tienen algún lugar en el tratamiento de trastornos de ansiedad o como
hipnóticos, y se los describe en el Capítulo 5. En este capítulo se describirá la
farmacología de la pregabalina, dado que este antiepiléptico no ha demostrado
ecacia como estabilizador del humor, y sí para el tratamiento de la ansiedad.
Lo mismo podemos decir de la gabapentina, droga muy similar a la pregabali-
na con el mismo mecanismo de acción. Ambas son útiles para la ansiedad y el
dolor crónico, pero fracasan como estabilizadores. Se la desarrolla en el capítulo
de los estabilizadores del ánimo, donde se la estudió con más dedicación. Aquí
nos ocuparemos solamente de la pregabalina, porque la mayoría de los ensayos
clínicos sobre ansiedad se efectuaron con este producto (ver más adelante).
PREGABALINA
NbN: bloqueante de canales de calcio voltaje dependiente.
Glu-CB
Mecanismo de acción
La pregabalina es un modulador de la actividad de la subunidad α-2-δ de los
canales de calcio dependientes del voltaje en el cerebro y la médula espinal.
La unión a esta subunidad atenúa la entrada de calcio, lo que reduce la libera-
ción de diversos neurotransmisores, entre los que se encuentran el glutamato,
la noradrenalina y la sustancia P. A pesar de que está relacionada estructural-
mente con el GABA, no se le conoce acción directa sobre este neurotransmisor
o sus receptores.
38
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Farmacocinética
La pregabalina es un análogo de la leucina que es transportado a la sangre
desde el intestino y a través de la BHE tanto por el sistema L de transporte (un
transportador independiente del sodio) como por sistemas transportadores
de aminoácidos sodio-dependientes. El hecho de utilizar más de un sistema
transportador le otorga una ventaja farmacocinética sobre la gabapentina.
La absorción de la pregabalina es rápida cuando se la administra en ayunas,
alcanzando la concentración plasmática máxima en 1 hora. Cuando se admi-
nistra con alimentos la velocidad de absorción disminuye, produciéndose un
descenso en la concentración máxima de aproximadamente un 25 a un 30%
y un retraso de 2,5 horas en la aparición del pico plasmático. Sin embargo, la
administración conjunta con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente
signicativo sobre el grado de absorción. La biodisponibilidad de la pregabali-
na es superior al 90%. No se une a las proteínas plasmáticas, y, prácticamente,
no se metaboliza, por lo que la principal vía de eliminación es renal. La T1/2 es
de 5 a 7 horas en personas con función renal normal.
Efectos adversos
1. Mareos, somnolencia y sedación: podrían incrementar el riesgo de lesiones
accidentales (por caídas) en la población anciana.
2. Trastornos psiquiátricos: ocasionalmente puede provocar euforia, confu-
sión, disminución de la libido e irritabilidad. Más raramente se puede ob-
servar despersonalización, anorgasmia, aumento de la libido, inquietud,
insomnio, sueños extraños, depresión, dicultad para encontrar palabras,
alucinaciones, ataques de pánico o apatía.
3. Edema periférico: en pacientes sin enfermedad cardíaca o vascular perifé-
rica clínicamente signicativa, no hubo asociación aparente entre edema
periférico y complicaciones cardiovasculares.
4. Angioedema: reportes de casos con tumefacción de la cara, boca (lengua,
labios y encías) y cuello (garganta y laringe). Se la debe discontinuar inme-
diatamente.
5. Aumento de peso: en estudios clínicos de hasta 14 semanas se observó un
aumento del 7% o más con respecto al peso basal en el 9% de los pacientes
tratados con pregabalina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo.
El aumento de peso parece estar relacionado con la dosis y la duración del
tratamiento, pero no con el sexo, la edad o el IMC.
6. Efectos oftalmológicos: en estudios controlados, el 7% de los pacientes
tratados con pregabalina y el 2% de los pacientes tratados con placebo
reportaron visión borrosa, que en la mayoría de los casos resolvió con la
continuación del tratamiento.
7. Aumento de la enzima CPK: en estudios controlados en el 1,5% de los pa-
cientes tratados con pregabalina y en el 0,7% de los tratados con placebo
39
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
se triplicó el valor de la enzima CPK. Hay algunos reportes de rabdomiólisis
en pacientes que tenían elementos que podrían haber causado o contri-
buido a dicho evento.
8. Descenso de plaquetas: en estudios clínicos controlados, el 3% de los pa-
cientes tratados con pregabalina y el 2% de los pacientes tratados con pla-
cebo tuvieron un descenso clínicamente signicativo de las plaquetas.
Interacciones medicamentosas
Farmacocinéticas
Dado que la pregabalina se excreta principalmente sin metabolizar por orina
y no se une a proteínas plasmáticas, es poco probable que sea afectada por
interacciones farmacocinéticas con otras drogas.
Farmacodinámicas
Puede potenciar los efectos sedantes de la oxicodona, el lorazepam o el alcohol.
Intoxicación aguda
En sobredosis de hasta 15 gramos no se comunicaron reacciones adversas no
esperadas; las observadas no fueron diferentes a las vistas con las dosis más
altas recomendadas. Para el manejo de la sobredosis no hay un antídoto es-
pecíco. Si estuviera indicado, puede intentarse la provocación del vómito o
el lavado gástrico, protegiendo la vía aérea. Se debe realizar soporte general
del paciente y tratamiento sintomático. En pacientes con insuciencia renal
puede considerarse la hemodiálisis.
Precauciones y contraindicaciones
La pregabalina está contraindicada si existe hipersensibilidad a la misma.
No se la debe utilizar si el paciente tiene intolerancia a la galactosa, deciencia
de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa.
En febrero de 2008 la FDA lanzó una advertencia acerca de que los pacientes
que reciben antiepilépticos podrían tener un riesgo ligeramente aumentado
de tener ideación o conductas suicidas (0,43%) en comparación con los pa-
cientes que reciben placebo (0,22%). Ese aumento del riesgo se observó tan
temprano como durante la primera semana de tratamiento y continuó duran-
te la semana 24. Si bien se lo encontró en pacientes tratados con antiepilépti-
cos por epilepsia, trastornos psiquiátricos y otras causas, el riesgo relativo de
suicidalidad fue mayor en los pacientes con epilepsia que en el resto.
Debido al aumento del riesgo de caídas en pacientes ancianos al inicio del
tratamiento, se les debe aconsejar que tengan precaución hasta que se fami-
liaricen con los efectos potenciales del fármaco.
40
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Debido a que se dispone de datos limitados en pacientes con insuciencia
cardíaca congestiva grave, la pregabalina debe utilizarse con precaución esta
población.
Debido a los reportes de aumento de la CPK y de rabdomiólisis (ver Efectos
adversos), es prudente instruir a los pacientes para que reporten inmediata-
mente si aparece dolor muscular inexplicable, sensibilidad al tacto o debili-
dad, particularmente si estos síntomas se acompañan de ebre o malestar. La
pregabalina debería ser discontinuada si se diagnostica miopatía o elevación
marcada de la CPK.
Tolerancia, dependencia y síndrome de discontinuación
En pacientes epilépticos, para interrumpir el tratamiento con pregabalina de-
bería disminuirse la dosis gradualmente (utilizando como mínimo 1 semana),
para reducir al máximo el potencial incremento de la frecuencia de las crisis.
Por lo tanto, si se tiene que interrumpir el tratamiento con este fármaco cuan-
do se lo utiliza para cualquier indicación, también es prudente hacerlo de for-
ma gradual durante un período mínimo de 1 semana.
Después de una interrupción abrupta, en algunos pacientes se ha observado
insomnio, dolor de cabeza, náuseas y diarrea. Se debe prevenir sobre esto al
paciente al inicio del tratamiento.
Forma de uso
No es necesario hacer ningún estudio de control previo al inicio del tratamien-
to ni durante el mismo. La pregabalina se puede ingerir con o sin alimentos.
El rango de dosis es de 150 a 600 mg por día, dividiendo su administración en
dos o tres tomas (para la mayoría de los pacientes es suciente la administra-
ción en dos tomas diarias, excepto en el rango superior de la dosis). Para el TAG
el tratamiento con pregabalina se puede iniciar con 150 mg por día. De acuer-
do a la respuesta y a la tolerabilidad individual la dosis se puede incrementar a
300 mg/día después de una semana. Tras una semana adicional, se puede in-
crementar a 450 mg/día. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de
otra semana adicional, es de 600 mg/día. Se debe reevaluar periódicamente la
necesidad del tratamiento.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Está ubicada en la categoría C del embarazo. Los estudios en ani-
males han mostrado toxicidad reproductiva, y no existen datos sucientes
sobre la utilización de pregabalina en mujeres embarazadas. Por lo tanto no
debería utilizarse durante el embarazo, excepto si fuese claramente necesario.
41
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Lactancia: La pregabalina se excreta en leche materna en pequeña cantidad,
por lo que se la considera de riesgo bajo y bastante segura en la lactancia.
No obstante, se recomienda monitorear al bebé, y si aparecen signos de irri-
tabilidad o de sedación, considerar interrupción gradual de la droga o de la
lactancia.
Ancianos: El clearance de pregabalina tiende a disminuir al aumentar la edad,
de manera asociada al descenso del clearance de creatinina. Podría requerirse
entonces el uso de una dosis menor en pacientes que tengan la función renal
alterada debido a la edad. Esta población podría ser más susceptible a los efec-
tos adversos de este fármaco.
Niños: No está recomendada para uso en niños menores de 12 años y ado-
lescentes (12 a 17 años) debido a la escasez de datos sobre su seguridad y
ecacia.
Epilepsia: Es una de las indicaciones de la pregabalina.
Enfermedad hepática: Si bien no se han realizado estudios especícos en
pacientes con función hepática alterada, como la pregabalina no sufre un me-
tabolismo signicativo y se excreta principalmente inalterada en orina, es pre-
visible que una alteración hepática no altere las concentraciones plasmáticas
de pregabalina, por lo que no sería necesario modicar la dosis.
Enfermedad renal: El clearance de pregabalina es directamente proporcio-
nal al clearance de creatinina, por lo que es necesario hacer una disminución
de la dosis en pacientes con insuciencia renal. Además, como no se une a
proteínas plasmáticas, la pregabalina es removida efectivamente del plasma
mediante hemodiálisis. Luego de una sesión de hemodiálisis de 4 horas, las
concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al
50%. En estos pacientes, debe darse una dosis complementaria tras la hemo-
diálisis. La reducción de la dosis en pacientes con la función renal alterada se
deberá realizar de forma individualizada de acuerdo al clearance de creatinina
(Ccr), tal y como se indica en la siguiente fórmula:
Ccr= [140 – edad (años)] x peso (kg)
-----------------------------------------------------
72 x creatinina sérica (mg/dl)
Ver también Tabla 6.
42
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Tabla 6. Ajuste de la dosis de pregabalina de acuerdo con la función renal
Clearance de creatinina
(ml/mn)
Dosis diaria total de pregabalina*
Posología
Dosis inicial
(mg/día)
Dosis máxima
(mg/día)
60 150 600 DVD o TDV
30 - 59 75 300 DVD o TVD
15 - 29 25-50 150 UVD o DVD
< 15 25 75 UVD
Dosis complementarias tras la
hemodiálisis (mg)
25 100 Dosis única**
DVD: dos veces por día
TVD: tres veces por día
UVD: una vez por día
*La dosis diaria total (mg/día) se debe dividir en las tomas indicadas en la posología para obtener los
mg/dosis adecuados.
**La dosis complementaria es una única dosis adicional.
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43
BLOQUEANTES β ADRENÉRGICOS
Estas drogas se han utilizado en varias áreas de la medicina por más de 40
años. El propranolol fue introducido como tratamiento para la hipertensión
arterial a mediados de la década del 60; desde entonces se han desarrollado
varias drogas más, y se han hecho muchos estudios controlados para demos-
trar la ecacia de este grupo. Lamentablemente, aún no se ha hecho lo mismo
en el campo de la psiquiatría, y a pesar de que el propranolol se empezó a uti-
lizar como tratamiento para la ansiedad apenas apareció en el mercado, el uso
de los β bloqueantes en esta especialidad está mucho menos establecido. Las
drogas más estudiadas en psiquiatría han sido el propranolol, el metoprolol, el
atenolol, el nadolol y el pindolol.
Farmacología
En la Tabla 7 se mencionan las propiedades que caracterizan a los β bloqueantes.
Selectividad: los bloqueantes β1 más selectivos (metoprolol y atenolol), que
tienen menos acción sobre los receptores β2 (y también sobre los receptores
serotonérgicos), han disminuido el problema del broncoespasmo como efec-
to adverso, pero es importante recordar que la selectividad es solo relativa. En
psiquiatría se han utilizado tanto los selectivos como los no selectivos, y con-
tinúa siendo controvertida la signicación clínica del grado de selectividad.
Liposolubilidad: los menos liposolubles atraviesan pobremente la BHE, y, por
lo tanto, teóricamente, tendrían una acción predominantemente periférica. Se
ha pensado que el uso de β bloqueantes poco liposolubles produciría menos
efectos adversos a nivel central, pero esto no se ha podido comprobar en es-
tudios controlados.
44
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Actividad intrínseca: algunos β bloqueantes son agonistas parciales. Aún no
se sabe si esta propiedad tiene alguna signicación en sus efectos sobre el SNC,
pero algunos estudios han reportado que el pindolol, que es el que tiene mayor
actividad intrínseca, puede tener un perl clínico particular en el SNC, que inclu-
ye la producción de efectos adversos inusuales como ansiedad y temblor (que
se podrían deber a la estimulación de los receptores β), cambios en el EEG en
dosis normales, y efectos más pronunciados sobre las variables del sueño.
Efecto estabilizador de membrana: es una acción directa sobre las membra-
nas celulares (tipo anestésico local). Se duda que este efecto sea signicativo
con dosis usuales, pero podría serlo con dosis altas.
Bloqueo de receptores serotonérgicos: es una acción de algunos β bloquean-
tes (oxprenolol, pindolol y propranolol). Parece que solo los bloqueos 5-HT1 y
5-HT3 podrían tener efectos centrales. El pindolol tiene una alta anidad por
los receptores 5-HT1A (ver Capítulo 2).
En denitiva, el más usado en psiquiatría sigue siendo el propranolol, que es
el que más fácilmente atraviesa la barrera hematoencefálica debido a su lipo-
solubilidad.
Mecanismo de acción
Nunca se ha establecido satisfactoriamente en los trastornos psiquiátricos.
Han sido propuestos varios:
■ Un efecto central especíco sobre los receptores β
■ Un efecto central especíco sobre otros receptores.
■ Un efecto central inespecíco debido al efecto estabilizador de membrana.
■ Un efecto periférico mediado por receptores β Este efecto induce cambios
en la actividad autonómica, lo cual, a través de mecanismos de retroalimen-
tación humoral o a través de aferentes neuronales, afecta la actividad de las
neuronas del locus coeruleus y a partir de ahí puede inuir sobre el estado
emocional y conductual. El bloqueo β periférico podría llegar a ser el princi-
pal mecanismo involucrado en el efecto ansiolítico de los β bloqueantes.
Tabla 7. Características de los β bloqueantes
DROGA Selectiv. U. a P. Liposolub. T1/2 (hs.) Eliminación Act. Int. Est.
memb.
Propranolol Ninguna 90% Muy alta 3-6 Hepática 0 ++
Metoprolol β1 15% Alta 3-4 Hepática 0 ±
Atenolol β1 10% Muy baja 6-9 Renal 0 0
Nadolol Ninguna 30% Baja 14-24 Renal 0 0
Pindolol Ninguna 45% Baja 2-4 Hep. y renal +++ ±
media - Act. int.: actividad intrínseca - Est. memb.: efecto estabilizador de membrana
45
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Efectos adversos
Es importante distinguir algunos de los efectos adversos (como los psiquiátri-
cos o los sexuales) de los síntomas de la enfermedad de base.
Cardiovasculares: Hipotensión arterial, bradicardia (en pacientes con trastor-
nos de la conducción AV pueden desencadenar bradiarritmias mortales), in-
suciencia cardíaca congestiva (en pacientes con compromiso de la función
miocárdica), problemas circulatorios en las extremidades.
Respiratorios: Asma bronquial (con los β1 selectivos el riesgo es menor, pero
de todas maneras, si se puede, se debe evitar el uso de β bloqueantes en as-
máticos).
Metabólicos: Empeoramiento de la hipoglucemia en diabéticos lábiles (por-
que las catecolaminas promueven la gluconeogénesis y movilizan glucosa en
respuesta a la hipoglucemia) o en tratamiento con insulina o con hipogluce-
miantes orales (porque los β bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de
la hipoglucemia). Es preferible usar los β1 selectivos. También pueden producir
aumento de triglicéridos plasmáticos.
Psiquiátricos: Disforia, insomnio, pesadillas, depresión, psicosis (raro).
Gastrointestinales: Náuseas, diarrea, constipación, dolor abdominal (son raros).
Función sexual: Impotencia (raro).
Interacciones medicamentosas
Pueden ser numerosas. Entre otras, la combinación de clorpromazina o tio-
ridazina con propranolol puede generar un aumento en las concentraciones
plasmáticas de las drogas, potenciando el efecto hipotensor; también pueden
potenciarse los efectos sobre el sistema cardiovascular cuando se los asocia
con otras drogas cardiovasculares (como los bloqueantes de los canales de
calcio). La difenilhidantoína, el fenobarbital y la rifampicina disminuyen el ni-
vel plasmático del propranolol al inducir su metabolismo, y la cimetidina pue-
de aumentarlo al disminuir la biotransformación.
Precauciones y contraindicaciones
Están contraindicados en presencia de disfunción del nódulo sinusal o AV,
asma, enfermedad vascular periférica o hipoglucemia, y también cada fárma-
co en caso de hipersensibilidad al mismo.
Síntomas de discontinuación
Se ha observado un empeoramiento, por efecto rebote, de angina de pecho
preexistente (que aumenta el riesgo de muerte súbita) cuando se los suspen-
de abruptamente luego de un tratamiento prolongado.
46
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Forma de uso
■ Si lo que se requiere es un efecto predominantemente periférico y se los va
a utilizar por un tiempo prolongado (por ejemplo, en el temblor inducido
por litio) algunos preeren una droga poco liposoluble para minimizar el
riesgo de efectos adversos centrales (aunque esto es discutido).
■ Comenzar con dosis bajas y monitorear los efectos adversos (bradicardia,
hipotensión arterial). Si aparecen, no seguir aumentando la dosis, y si la
presión arterial es menor de 90/60 mm Hg o la frecuencia cardíaca es infe-
rior a 55 latidos por minuto, suspender el β bloqueante.
■ Propranolol: comenzar por ejemplo con 10 mg tres veces por día o 10 a 20
mg dos veces por día, y aumentar lentamente (al principio no más de 20 o
30 mg/día) hasta lograr el efecto terapéutico.
■ Metoprolol: usualmente se comienza con 50 mg dos veces por día.
■ Nadolol y atenolol: se pueden dar en una sola toma diaria.
■ Evitar la discontinuación brusca (sobre todo en pacientes hipertensos o
con enfermedad coronaria), porque se puede producir, por rebote, un em-
peoramiento de estas patologías.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: El propranolol se encuentra en la categoría C del embarazo. Po-
drían disminuir la perfusión de la placenta. El feto también podría sufrir bra-
dicardia, y, si se utiliza la droga durante el segundo y tercer trimestre, podría
aparecer hipoglucemia en el neonato. Por estos motivos, se recomienda usar-
los solo si los potenciales benecios superan a los riesgos. Si se los utiliza, es
aconsejable interrumpir el tratamiento 1 o 2 semanas antes del parto.
Lactancia: La cantidad de β bloqueantes excretada por leche materna es muy
baja (0,1% de la dosis) y probablemente no afecte al niño. Por esto se los con-
sidera de riesgo muy bajo y compatibles con la lactancia.
Ancianos: Por aumento en la incidencia de efectos adversos, se recomienda
disminuir las dosis iniciales del propranolol.
Enfermedad hepática: En la enfermedad hepática descompensada está al-
terado el metabolismo del propranolol, por lo que se deben reducir las dosis.
Enfermedad renal: Es necesario reducir las dosis.
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AGONISTAS α2
CLONIDINA
NbN: Antagonista de Receptores (α-2). N-RA
Es una imidazolina que habitualmente se utiliza como antihipertensivo, pero
que también ha demostrado ecacia en patologías psiquiátricas. No está dis-
ponible como monodroga en nuestro país.
Mecanismo de acción
Es un agonista de los receptores α2 centrales, tanto presinápticos como post-
sinápticos (a dosis altas). Dado que estos sitios de unión funcionan principal-
mente como autorreceptores que generan una retroalimentación negativa, el
efecto fundamental de la clonidina es la disminución de la actividad de las
neuronas noradrenérgicas centrales. También disminuye la liberación de 5-HT.
Hay evidencia creciente de que existe una heterogeneidad de receptores α2, y
que los subtipos tienen distinta distribución en el cerebro.
Farmacocinética
Es una droga muy liposoluble, que se absorbe casi por completo luego de la
administración oral, llega al pico plasmático en 1 a 3 horas, atraviesa fácilmente
la BHE y se metaboliza en el hígado en un 50% (no se conocen metabolitos acti-
vos). El resto de la droga es eliminado por vía renal. La T1/2 es de 12 a 16 horas.
48
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Efectos adversos
Los principales (aparecen en aproximadamente un 50% de los pacientes) son
sequedad bucal, mareos, sedación e hipotensión arterial, que son más manies-
tos durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento, y para los cuales habi-
tualmente aparece tolerancia. Sin embargo, alrededor del 10% de los pacientes
debe suspender el uso de clonidina por presentar efectos adversos persistentes
como sedación, sequedad bucal u ocular, bradicardia, mareo postural, constipa-
ción, náuseas y disfunción sexual. Al utilizar clonidina en psiquiatría es impor-
tante recalcar sus efectos adversos sobre el SNC, dado que pueden confundirse
con la enfermedad de base, y que incluyen sedación (común); insomnio, inquie-
tud, ansiedad y depresión (no muy frecuentes); sueños vívidos o pesadillas, y
alucinaciones visuales o auditivas (raros). Otros efectos adversos idiosincráticos
y raros son rash cutáneo, prurito, alopecía, hiperglucemia y ginecomastia.
Entre los efectos adversos de gravedad, se destacan la bradicardia sinusal y el
bloqueo aurículo-ventricular.
Síntomas de discontinuación
Al discontinuar bruscamente el tratamiento en pacientes tratados por hiper-
tensión arterial puede precipitarse una crisis hipertensiva grave que comienza
18 a 20 hs después de la última toma, y se han presentado casos de encefalo-
patía hipertensiva, ACV y muerte. Por este motivo, aunque la indicación de la
clonidina sea psiquiátrica, se la debe utilizar con cuidado en pacientes hiper-
tensos, y es prudente retirarla lentamente en todos los pacientes que recibie-
ron dosis altas durante más de 2 a 3 semanas.
Forma de uso
Para minimizar los efectos adversos como la sedación y la hipotensión, se debe
comenzar con dosis bajas, por ejemplo 0,1 mg 2 veces por día, y se la va au-
mentando lentamente, a razón de no más de 0,1 mg por día hasta que se logra
el efecto terapéutico. El máximo efecto sobre la presión arterial parece alcan-
zarse con dosis de 0,3 mg dos veces por día. Se debe suspender el tratamiento
si la presión arterial es inferior a 90/60 mm Hg. Para el efecto antihipertensivo
puede haber tolerancia, y no se sabe aún si puede pasar lo mismo con el efec-
to psiquiátrico. La clonidina no está disponible como monodroga en la Argen-
tina. Si bien sus indicaciones aprobadas son en la hipertensión arterial y en el
tratamiento del dolor severo en pacientes oncológicos (en combinación con
opioides), la clonidina podría resultar una droga útil en el síndrome de absti-
nencia a los opioides (disminuye la activación autonómica), el síndrome de
Gilles de la Tourette, la acatisia, los tics y el trastorno por estrés postraumático.
49
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
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GUANFACINA
Es también un agonista α2, que actúa de manera similar a la clonidina en la dis-
minución del alerta autonómico, y también suprime el sueño REM. Como tiene
una T1/2 de eliminación más larga que la de la clonidina (10 a 30 horas), podría
tener ventajas sobre esta en cuanto a su posología. Pero es necesario que se
hagan estudios controlados para establecer las indicaciones, los benecios y
los riesgos. La guanfacina no está disponible en la Argentina.
DEXMEDETOMIDINA
Es un agonista selectivo de los receptores α2. Tiene efecto simpaticolítico a
través de la disminución de la liberación de noradrenalina en las terminacio-
nes sinápticas. Esto explica sus efectos sedantes mediados por la inhibición
del locus coeruleus. Se utiliza en perfusión diluida intravenosa como sedante a
corto plazo en pacientes quirúrgicos, intubados o con respiración asistida. No
se suele usar por más de 24 hs. También ha reportado ecacia en el delirium
postquirúrgico. Su dosis de carga máxima es de 1,0 µg/kg administrado en 10
minutos. La dosis de mantenimiento es de 0,2 a 0,7 µg por hora. Es frecuente
que produzca bradicardia, hipotensión y boca seca, pero no parece asociarse
con depresión respiratoria. No se debe usar si hay insuciencia hepática seve-
ra, ni coadministrar con anfotericina C o diazepam. Se debe tener precaución
si se la asocia con otros depresores del SNC.
50
CICLOPIRROLONAS
NbN: moduladores alostéricos positivos (receptor GABA-A, sitio de enlace
de la benzodiazepina). GABA-PAM.
En este grupo se incluyen dos drogas: la zopiclona y la eszopiclona. Ambas se
utilizan exclusivamente como hipnóticos.
ZOPICLONA
Mecanismo de acción
Se piensa que su acción está mediada por alguno de los sitios a benzodiaze-
pinas en el complejo receptor GABA/benzodiazepina, provocando un cambio
alostérico en la anidad por el ligando en los sitios restantes. En los animales
de laboratorio se observó efecto sedante, hipnótico, ansiolítico, anticonvulsi-
vante y relajante muscular, pero en el hombre su uso se centra en sus propie-
dades hipnóticas.
Acciones sobre el sueño
1. Acortamiento de la latencia.
2. Acortamiento de la etapa I del sueño no-REM.
3. Efecto nulo o de prolongación de la etapa II del sueño no-REM.
4. Aumento discreto de la duración de las etapas III y IV del sueño no-REM (en
los ancianos y adultos mayores estas etapas no se modican, o se acortan).
5. No se altera la duración del sueño REM, aunque se retrasa.
6. Aumento del tiempo total de sueño (a expensas del sueño no-REM).
51
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Farmacocinética
La zopiclona se absorbe casi completamente durante la primera hora posterior
a su administración por vía oral, y tiene una biodisponibilidad del 80% (que se
incrementa en los ancianos). El pico plasmático se produce en 30 a 90 minutos.
La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (45%), y atraviesa con
facilidad la BHE. Posee un metabolito activo, el N-óxido, que se biotransforma
a metabolitos inactivos, pero la mayoría de la droga se degrada por N-desme-
tilación y decarboxilación, generando metabolitos desprovistos de actividad
farmacológica. En el metabolismo de la zopiclona intervienen las isoenzimas
1A2 y 2C9 del CYP450. La T1/2 es corta, de 3,5 a 6,5 horas para la droga madre
y su metabolito activo (se incrementa a 5 a 10 horas en los ancianos).
Efectos adversos
1. Sequedad bucal y sabor amargo: son los efectos adversos más comunes, y
pueden provocar el abandono de la medicación.
2. Somnolencia matinal (resaca), embotamiento, deterioro psicomotor en las
primeras horas de la mañana, cefalea, incoordinación: son menos frecuen-
tes que cuando se utilizan benzodiazepinas de T1/2 larga.
3. Náuseas, vómitos, reacciones alérgicas: son excepcionales.
4. Trastornos de la memoria (amnesia anterógrada): son menos marcados
que con las benzodiazepinas.
5. Efecto paradojal (irritabilidad, ansiedad, confusión): se ha observado oca-
sionalmente.
6. Molestias gastrointestinales, palpitaciones, disnea, temblor, escalofríos,
sudoración y pesadillas: también han sido reportados.
7. Alucinaciones y alteraciones conductuales: raramente.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Si bien no es una interacción tan importante como la que tienen las benzo-
diazepinas, la zopiclona potencia la acción depresora del etanol, los antide-
presivos tricíclicos y otros depresores del SNC.
2. Potencia la acción de los relajantes neuromusculares.
Farmacocinéticas
1. La eritromicina y el ketoconazol pueden aumentar los niveles plasmáticos
de zopiclona por disminución del clearance.
2. La metoclopramida aumenta los niveles plasmáticos de zopiclona.
3. El ketoconazol y la cimetidina aumentan la T1/2 de la zopiclona por inhibi-
ción de su metabolismo.
4. La rifampicina, la carbamazepina y la difenilhidantoína pueden disminuir el
nivel plasmático de la zopiclona por inducir al CYP3A4.
52
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
5. Los anticolinérgicos pueden disminuir el nivel plasmático de zopiclona.
Intoxicación aguda
La zopiclona en sobredosis produce sedación severa, confusión mental e in-
coordinación.
Precauciones y contraindicaciones
Hay que advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o ma-
quinarias en el inicio del tratamiento.
La zopiclona está contraindicada en la insuciencia respiratoria (si bien los es-
tudios no han demostrado que tenga importantes efectos sobre la respiración
en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica), en la enferme-
dad hepática, la miastenia gravis y cuando existe hipersensibilidad a la droga.
Tolerancia, dependencia física y síntomas de discontinuación
Tolerancia: no existen pruebas de que la administración prolongada de zopi-
clona pueda generar tolerancia.
Dependencia: la zopiclona no parece ser un fármaco con un alto potencial de
dependencia, al menos en pacientes que no tienen antecedentes de abuso de
drogas.
Insomnio de rebote: parece ser poco frecuente.
Síndrome de abstinencia: aunque parece ser menos frecuente que con las
benzodiazepinas, la suspensión brusca de la droga luego de un tratamiento
prolongado ha desencadenado un síndrome de abstinencia compuesto prin-
cipalmente por insomnio, ansiedad y molestias matinales no muy denidas.
El insomnio se caracterizó por una disminución de la cantidad y calidad del
sueño y un aumento del período de latencia.
Forma de uso
El rango de dosis es de 3,75 a 15 mg por noche. La acción hipnótica aparece a
los 30 minutos, por lo que se la debe tomar inmediatamente antes de acostar-
se. Debido a su corta T1/2, la zopiclona estaría preferentemente indicada en el
insomnio de conciliación o inicial. Con respecto a la duración del tratamiento,
si bien el desarrollo de tolerancia y dependencia no está tan claro como con
las benzodiazepinas, es prudente no realizar tratamientos por tiempos prolon-
gados e indeterminados, y no suspender la droga en forma abrupta.
53
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Se encuentra en la categoría C de la FDA (algunos estudios en ani-
males muestran ciertos efectos adversos, pero no hay estudios en humanos).
Se aconseja evaluar cuidadosamente el riesgo en relación al benecio de uti-
lizarla en el embarazo.
Lactancia: Se excreta por leche materna en cantidad clínicamente no signi-
cativa. Se la considera un fármaco sin riesgo para la lactancia y el lactante, pero
que puede producir dependencia y síndrome de abstinencia si se interrumpe
bruscamente.
Ancianos: La T1/2 se duplica en esta población, por lo que se recomienda ini-
ciar con la mitad de la dosis que en los jóvenes.
Niños: No está establecida la dosis en esta población, y su uso está contraindi-
cado en menores de 15 años.
Epilepsia: La zopiclona podría tener una leve actividad anticonvulsivante.
Enfermedad hepática: Puede estar disminuida la eliminación, por lo que se
debe utilizar la mitad de la dosis.
ESZOPICLONA
Es el isómero S de la zopiclona, que se utiliza para el insomnio de conciliación
y de mantenimiento. Se lo puede utilizar como hipnótico a más largo plazo.
Mecanismo de acción
Interactúa con varios subtipos de receptores GABAA, y ha mostrado una selec-
tividad balanceada para los subtipos α1, α2, α3 y α5.
Acciones sobre el sueño
1. Acortamiento de la latencia.
2. Disminución de la cantidad de despertares nocturnos.
3. Aumento del tiempo total de sueño.
Farmacocinética
Su absorción es rápida, con una biodisponibilidad del 80%, y alcanza el pico
plasmático en 1 hora. El pico plasmático se retrasa a 2 horas luego de una
comida rica en grasas. La unión a proteínas plasmáticas es del 52 al 59%. Se
metaboliza a nivel hepático por oxidación y desmetilación, principalmente a
través de las isoenzimas 3A4 y 2E1 del CYP450, sobre el cual no parece te-
54
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
ner efecto. Tiene 4 metabolitos activos, y se elimina principalmente por orina
(84%). Al igual que el compuesto racémico, tiene una T1/2 de eliminación rela-
tivamente corta, de aproximadamente 6 horas.
Efectos adversos
Los más frecuentes son cefaleas, sedación, mareos, gusto desagradable (en
más del 30% de los pacientes), sequedad bucal, y dicultades en la concentra-
ción. Se ha reportado la aparición de alteraciones en la memoria a la mañana,
pero a menudo sucedieron solo durante la primera semana de uso.
Interacciones medicamentosas
1. Claritromicina, ketoconazol, itraconazol: aumentan el nivel plasmático de
la eszopiclona por inhibición del CYP3A4.
2. Rifampicina: disminuye el nivel plasmático de la eszopiclona por inducir el
CYP3A4.
3. Lorazepam: aumenta el 22% la concentración plasmática máxima de am-
bas drogas.
4. Potencia el efecto de todos los depresores del SNC.
Precauciones y contraindicaciones
Hay que advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o ma-
quinarias en el inicio del tratamiento.
Las dosis altas (más de 6 mg) pueden producir amnesia, euforia y alucinaciones.
Se debe tener cuidado si se la administra a pacientes con alteraciones respi-
ratorias.
Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la droga.
Tolerancia, dependencia física y síntomas de discontinuación
No hubo evidencia de desarrollo de tolerancia hasta luego de 12 meses de uso
nocturno continuo. Sí se ha reportado la aparición de síntomas de disconti-
nuación, incluido insomnio de rebote.
Forma de uso
Se comercializa en comprimidos de 2 y 3 mg, que no deben partirse. La dosis
es de 2 a 3 mg/noche, aunque actualmente se tiende a recomendar 1 a 2 mg/
noche. Si se la utiliza durante más de un par de semanas para disminuir el ries-
go de insomnio de rebote, es prudente retirarla lentamente.
55
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Se encuentra en la categoría C de la FDA (algunos estudios en anima-
les muestran algunos efectos adversos, pero no hay estudios en humanos). Se
aconseja evaluar cuidadosamente el riesgo en relación al benecio de utilizarla.
Lactancia: Se desconoce si se excreta por leche materna, aunque parece ser
en cantidades no signicativas. De todos modos, ante la falta de información,
se recomienda el uso de alternativas más seguras.
Ancianos: En los ancianos la T1/2 aumenta hasta 9 hs; en esta población se
propone utilizar una dosis de 1 a 2 mg/noche.
Enfermedad hepática: La exposición a la droga se cuadruplica cuando hay
una alteración hepática leve, y la dosis que se debe utilizar es de 1 mg.
Enfermedad renal: No parece ser necesario modicar la dosis.
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56
IMIDAZOBENZOPIRIDINAS
ZOLPIDEM
NbN: modulador alostérico positivo (receptor GABA-A, sitio de
enlace de la benzodiazepina). GABA-PAM
El zolpidem es la única imidazobenzopiridina disponible en nuestro país, y es
otro fármaco que se utiliza exclusivamente como hipnótico.
Mecanismo de acción
El zolpidem se une selectivamente a los receptores del tipo BZ1, y presenta
baja anidad por los otros tipos de receptores benzodiazepínicos. Tiene pro-
piedades hipnóticas, estando desprovisto de efecto ansiolítico, relajante mus-
cular y anticonvulsivante.
Acciones sobre el sueño
1. Disminución de la latencia.
2. Aumento del tiempo total de sueño (por aumento de la etapa II del sueño
no-REM).
3. No afecta las etapas III y IV del sueño no-REM. En dosis mayores que 10 o 20
mg prolonga las etapas II, III y IV del sueño no-REM, disminuye la latencia
para el sueño REM y su duración.
Farmacocinética
Por vía oral, la absorción del zolpidem es rápida. Debido al efecto de primer
paso hepático, la biodisponibilidad de la droga es del 80%. El pico plasmático
57
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
aparece en 90 minutos. La comida retrasa signicativamente la absorción del
zolpidem. La unión a proteínas plasmáticas es del 92 al 94%, y atraviesa rápi-
damente la BHE. Se metaboliza principalmente por oxidación e hidroxilación,
generando metabolitos inactivos. En el metabolismo del zolpidem interviene
el CYP3A4. La T1/2 es ultracorta (de 2,4 horas). La excreción se realiza princi-
palmente por vía renal.
La farmacocinética parece estar afectada por el sexo: en el área bajo la curva
en mujeres se ven mayores concentraciones plasmáticas que en los hombres,
y eso podría inuenciar la incidencia de efectos adversos.
El zolpidem se comercializa también en una forma de liberación extendida
(CR), consistente en una tableta de dos capas que permite que una porción de
la droga se libere inmediatamente, con una liberación más lenta del resto del
contenido para lograr una concentración plasmática estable durante la parte
media de la noche (3 a 6 horas luego de la toma), mientras se mantiene la T1/2
de eliminación del zolpidem estándar.
En Argentina, el zolpidem está disponible también en tabletas sublinguales,
pero solo en dosis de 10 mg.
Efectos adversos
En general son dosis-dependientes. Cuando la dosis utilizada es superior a 20
mg/día, aparentemente aumenta bastante la incidencia de efectos adversos.
Los más frecuentes son:
1. Somnolencia (5,2%). La sedación residual es más frecuente con las prepara-
ciones CR.
2. Cefaleas (5%).
3. Trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor) (3%).
4. Astenia (2,3%).
5. Caídas y confusión (2,3%): se observan casi exclusivamente en ancianos,
especialmente en los que reciben dosis altas (más de 20 mg/día).
6. Vértigo y mareos.
7. Amnesia anterógrada (1,6%): no parece estar relacionada con la edad ni
con la dosis.
8. Se han reportado incidentes del tipo de sonambulismo, conducir un vehí-
culo, caminar, hablar o tener atracones “estando dormido”. Se los reportó
más frecuentemente con la forma de liberación controlada. Por este moti-
vo se recomienda tomarlo estando ya acostado y preparado para dormir.
9. Otros: más raramente (<1%) pueden aparecer angustia, ansiedad, taquicar-
dia, palpitaciones, visión borrosa, agitación, paranoia y cuadros psicóticos
con distorsiones de la percepción y alucinaciones. Con el uso de altas dosis
se reportó la aparición de disforia.
58
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Con depresores del SNC: los potencia.
2. Con antidepresivos: se han reportado algunos casos de confusión mental y
delirium al asociarlo con varios antidepresivos como sertralina, uoxetina,
paroxetina, venlafaxina y bupropión. En asociación con imipramina se vio
amnesia anterógrada. En un caso de administración conjunta con desipra-
mina se produjeron alucinaciones visuales.
3. Con ácido valproico: se ha reportado la aparición de sonambulismo al aso-
ciar ambos fármacos.
4. Con umazenil: se antagoniza el efecto hipnótico.
Farmacocinéticas
1. Con inductores del CYP3A4: la rifampicina disminuye las concentraciones
plasmáticas del zolpidem.
2. Con inhibidores del metabolismo: el ketoconazol, la cimetidina, la eritromi-
cina y el ritonavir pueden aumentar la T1/2 del zolpidem.
3. Con clorpromazina: se vio un aumento de la T1/2 de esta última y una dis-
minución de la habilidad manual en las primeras 3 horas luego de la toma.
Intoxicación aguda
Parece ser seguro en sobredosis.
Precauciones y contraindicaciones
Hay que advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o ma-
quinarias en el inicio del tratamiento.
Está contraindicado en la insuciencia hepática grave y en pacientes con hi-
persensibilidad al fármaco; las alteraciones respiratorias y la miastenia gravis
son contraindicaciones relativas.
Se debe tomar inmediatamente antes de la hora de dormir.
Tolerancia, dependencia física y abstinencia
Se ha reportado la aparición de tolerancia. Se lo considera un fármaco con mo-
derado potencial de abuso. Se informó acerca de la aparición de síntomas de
discontinuación (que incluyeron trastornos gastrointestinales, enrojecimiento,
mareos, ataques de pánico, nerviosismo, llanto, confusión mental, desorienta-
ción, insomnio, ideación suicida, temblores y convulsiones) y de insomnio de
rebote luego de cuatro semanas de uso nocturno continuo.
59
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Forma de uso
El zolpidem se utiliza exclusivamente como hipnótico, y el rango de dosis es
de 5 a 20 mg por noche. En pacientes menores de 65 años con insomnio agu-
do se puede comenzar con 5 mg, que se pueden aumentar a 10, 15 o 20 si es
necesario. Para las mujeres y los pacientes con menor peso corporal se reco-
mienda una dosis máxima de 5 mg (ver Farmacocinética). Dado su corta T1/2,
su utilización es más ecaz en el insomnio de conciliación o de despertares en
la primera parte de la noche. El efecto hipnótico aparece a los 30 minutos, por
lo que se recomienda tomarlo inmediatamente antes de acostarse. A pesar
de la baja o nula posibilidad de que se produzca tolerancia, aún es prematuro
conar en una indicación a largo plazo (meses).
El zolpidem de liberación modicada (MR) fue aprobado por la FDA para el
manejo del insomnio en pacientes con dicultades para mantener el sueño
(ver Farmacocinética). Se presenta en comprimidos de 6,25 y 12,5 mg, que no
deben partirse. Se recomienda iniciar con 6.25 mg/noche. Mientras que la for-
mulación original del zolpidem está aprobada por la FDA para el tratamiento
a corto plazo del insomnio, la de liberación lenta no tiene esta restricción. Al
compararlo con placebo se ha observado una disminución en el tiempo des-
pierto luego del comienzo del sueño durante las 6 primeras horas de la noche
en las dos noches iniciales de tratamiento, y que esa mejoría se mantuvo du-
rante las dos semanas de administración. Ocho horas después de la toma de
una dosis única en voluntarios jóvenes y en ancianos no se han observado
efectos psicomotores ni cognitivos. Requiere, entonces, más investigación el
hallazgo de efectos cognitivos residuales con zolpidem, pero no con zolpidem
MR. Para favorecer la conciliación luego de un despertar nocturno se pueden
usar dosis menores, por ejemplo 12,25 o 2,5 mg, siempre que queden por de-
lante al menos 4 horas de sueño.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Se encuentra en la categoría C de la FDA. Por la falta de datos en
humanos es preferible no utilizarlo.
Lactancia: Se excreta en muy bajo porcentaje (0,02%) por la leche materna,
y se plantea que la toma de una dosis pequeña por la noche evitando la lac-
tancia en las horas siguientes reduciría las probabilidades de algún efecto (si
lo hubiera). La Academia Americana de Pediatría lo considera compatible con
la lactancia, y la APILAM lo considera sin riesgo para la lactancia y el lactante
Ancianos: Dado que la T1/2 del zolpidem se alarga en esta población, se reco-
mienda utilizar la mitad de la dosis que en un adulto joven. Se comienza con
5 mg, llegando como máximo a 10 mg. Los ancianos son más proclives a la
aparición de síndrome confusional y caídas.
60
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Niños: No ha sido estudiado en menores de 15 años.
Epilepsia: No se han descrito efectos especiales en esta población.
Enfermedad hepática: En la enfermedad hepática está disminuida la unión
a proteínas plasmáticas del zolpidem. En la cirrosis la T1/2 puede aumentar
hasta 10 horas, y por todo esto se recomienda disminuir la dosis. Está contra-
indicado en la insuciencia hepática severa.
Enfermedad renal: En la insuciencia renal está disminuida la unión a proteí-
nas plasmáticas. Si bien la T1/2 puede duplicarse, no se indica una disminu-
ción de la dosis en caso de enfermedad renal leve.
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61
PIRAZOLOPIRIMIDINAS
ZALEPLÓN
NbN: modulador alostérico positivo (receptor GABA-A, sitio de
enlace de la benzodiazepina). GABA-PAM.
El zaleplón es la única droga de este grupo disponible actualmente, y se lo
utiliza en el tratamiento del insomnio de corto plazo. En este momento está
discontinuado en Argentina.
Mecanismo de acción
Parece ser similar al del zolpidem, ya que interactúa con los receptores BZ1 ge-
nerando un efecto hipnótico. En comparación con las benzodiazepinas tam-
poco tiene efecto ansiolítico, relajante muscular ni anticonvulsivante.
Acciones sobre el sueño
1. Acorta la latencia.
2. Disminuye el sueño de ondas rápidas.
Farmacocinética
Se absorbe de manera rápida y completa del tracto gastrointestinal, alcanzan-
do el pico plasmático en 1 hora. La presencia de comida retrasa la absorción,
por lo que se aconseja tomarlo con el estómago vacío. Tiene una biodisponibi-
lidad del 30% debido al efecto de primer paso hepático. La unión a proteínas
plasmáticas es del 45 al 75%. Se metaboliza en el hígado (en su metabolismo
intervienen el CYP3A4 y la aldehído oxidasa) y todos los metabolitos son in-
activos. Tiene una T1/2 de 1 hora, lo que le otorga muy pocas posibilidades
62
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
de producir sedación diurna cuando se lo utiliza en dosis de hasta 20 mg. Se
excreta por orina, y solo el 1% como droga activa.
Efectos adversos
Podrían aparecer dolor abdominal, sequedad bucal, astenia, mareos, náuseas,
vómitos, diarrea, cefaleas, mialgias, parestesias, somnolencia, amnesia ante-
rógrada y temblor. También se han reportado alteraciones de la conducta, así
como sonambulismo (por eso se lo debe tomar inmediatamente antes de dor-
mir). Otro efecto adverso que se ha informado es la aparición de cambios en
el ECG no relacionados con la dosis. Raramente se ha descrito la aparición de
síndrome confusional, alucinaciones y manía.
Interacciones medicamentosas
1. Con depresores centrales: los potencia.
2. Con inductores del CYP3A4: la rifampicina, la difenilhidantoína, la carba-
mazepina o el fenobarbital pueden disminuir la concentración plasmática
del zaleplón.
3. Con inhibidores del CYP3A4: el ketoconazol y el jugo de pomelo aumentan
el nivel plasmático del zaleplón.
4. Con inhibidores del CYP3A4 y de la aldehído oxidasa: con la cimetidina se
ha visto un aumento en el nivel plasmático de zaleplón, por lo que se debe
reducir la dosis a 5 mg.
Intoxicación aguda
Parece ser seguro en sobredosis.
Precauciones y contraindicaciones
En el inicio del tratamiento el paciente no debe conducir vehículos ni manejar
maquinaria riesgosa.
Se debe administrar con cuidado a pacientes con enfermedades respiratorias,
y disminuir la dosis en enfermedad hepática. Está contraindicado en pacientes
con hipersensibilidad al fármaco.
Debido a su rápido comienzo de acción, se debe tomar inmediatamente antes
de dormir.
Tolerancia, dependencia física y abstinencia
Luego del uso prolongado se ha reportado la aparición de dependencia, sínto-
mas de discontinuación e insomnio de rebote. Se lo considera un fármaco con
un potencial de abuso moderado.
63
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Forma de uso
La dosis habitual es de 10 mg ingeridos inmediatamente antes de acostarse, o
cuando el paciente ya está acostado y no puede conciliar el sueño. Por su muy
corta T1/2 está especialmente indicado en insomnios de conciliación. Dosis
de hasta 20 mg se han utilizado con seguridad y ecacia sin sedación residual
diurna. En pacientes de muy bajo peso pueden utilizarse 5 mg.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Embarazo: Pertenece a la categoría C de riesgo en el embarazo, por lo que no
se aconseja su uso.
Lactancia: Se excreta por leche materna en cantidad clínicamente no signi-
cativa, por lo que se lo considera de riesgo muy bajo y compatible con el
amamantamiento.
Ancianos: Está prolongada la T1/2, por lo que hay que disminuir la dosis a la
mitad (5 mg).
Niños: No ha sido estudiado en esta población.
Enfermedad hepática: La disfunción hepática aumenta mucho la concentra-
ción plasmática del zaleplón. Por ello, si la enfermedad es leve a moderada, se
reducirá la dosis a la mitad, pero si es severa, no se recomienda utilizarlo.
Enfermedad renal: Si es leve a moderada, no es necesario modicar la dosis.
No se lo ha estudiado en enfermedad renal severa.
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64
BARBITÚRICOS
El barbital, uno de los derivados del ácido barbitúrico, fue introducido en el
mercado en 1903, y rápidamente adquirió gran popularidad por sus propie-
dades ansiolíticas e inductoras del sueño. El fenobarbital fue introducido en
1912. A partir de ese momento, los barbitúricos han sido muy utilizados duran-
te un largo período de tiempo como hipnóticos y sedantes, pero actualmente,
con excepción de algunos usos muy especícos (como antiepilépticos y en
la anestesia), han sido ampliamente reemplazados por drogas más seguras
como las benzodiazepinas. Dentro de los barbitúricos se pueden mencionar
como disponibles en nuestro país al amobarbital, el fenobarbital y el pento-
barbital. Algunos barbitúricos, especialmente los que contienen un sustitu-
yente 5-fenilo (como el fenobarbital y el mefobarbital) tienen una actividad
anticonvulsivante selectiva. Pero, excepto para la actividad anticonvulsivante,
los barbitúricos tienen un grado de selectividad muy bajo, por lo que no se
puede alcanzar el efecto deseado sin que se produzca una depresión general
del SNC. Por este motivo, las propiedades ansiolíticas de estos fármacos tam-
poco son comparables con las de las benzodiazepinas, debido al grado de se-
dación que los barbitúricos producen. Además, los barbitúricos pueden tener
efectos euforizantes, y, a diferencia de las benzodiazepinas, pueden producir
todos los grados de depresión del SNC, ya que son sedantes, y en dosis pro-
gresivamente mayores son también hipnóticos y anestésicos. Si se sigue incre-
mentando la dosis pueden producir coma y nalmente muerte por depresión
del impulso respiratorio, tanto neurogénico como inducido por hipoxia.
65
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Mecanismo de acción
Actúan principalmente potenciando la acción del GABA sobre el ionóforo de clo-
ro. Como ya se mencionó (ver Mecanismo de acción de las benzodiazepinas), los
barbitúricos se unen a un sitio distinto en el receptor GABAA que las benzodiaze-
pinas o el GABA. La unión de los barbitúricos a sus receptores favorece la unión
de las benzodiazepinas o el GABA a los suyos. Como ya también se describió,
los barbitúricos favorecen la acción del GABA permitiendo una mayor entrada
de cloro al aumentar el tiempo que el ionóforo permanece abierto; además, en
dosis altas, los barbitúricos (a diferencia de las benzodiazepinas) pueden abrir
directamente el ionóforo, sin que medie la acción del GABA, lo cual puede estar
relacionado con los grados letales de depresión central que se pueden alcanzar
en la intoxicación. Los más débiles en este sentido son el fenobarbital y el pen-
tobarbital, y por eso tienen un índice terapéutico mayor.
Además de la acción sobre los receptores GABAA, los barbitúricos parecen ac-
tuar por otros mecanismos, como deprimir los canales de calcio voltaje-depen-
dientes. También actúan modicando el componente lipídico de las membra-
nas, a través de una acción estabilizadora por un mecanismo físico-químico.
Acciones sobre el sueño
Los barbitúricos disminuyen la latencia del sueño, disminuyen los movimien-
tos durante el sueño, aumentan la fase II, y generalmente disminuyen las fases
III y IV del sueño no-REM (excepto en pacientes ansiosos y en los adictos a
barbitúricos); prolongan la latencia de sueño REM, y disminuyen tanto el tiem-
po total como el número de ciclos de sueño REM. La suspensión brusca de
barbitúricos utilizados como hipnóticos produce insomnio de rebote, altera
los patrones del sueño y aumenta el sueño REM.
Farmacocinética
Para el uso como sedantes e hipnóticos la administración de los barbitúricos
se realiza por vía oral, por la que se absorben rápida y completamente. La pre-
sencia de alimentos en el estómago retarda la absorción. Para el uso IM las
sales de sodio se absorben más rápidamente que los ácidos libres. El comienzo
de la acción demora entre 10 y 60 minutos, dependiendo de la droga y de la
formulación. La distribución es generalizada, y atraviesan la placenta. Tienen
una alta unión a proteínas plasmáticas. La velocidad con la que atraviesan la
BHE depende principalmente de la liposolubilidad. Al igual que con las benzo-
diazepinas, la mayor liposolubilidad acorta el tiempo de latencia y la duración
del efecto. En general (excepto los menos liposolubles, entre los que se en-
cuentra el fenobarbital) se metabolizan completamente en el hígado, siendo
la oxidación de radicales en el carbono 5 el paso metabólico más importante
para inactivarlos. En su metabolismo interviene el CYP2C19, y el metabolismo
66
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
es más rápido en los jóvenes que en los ancianos o en los niños. La T1/2 tam-
bién está aumentada durante el embarazo, quizás por el mayor volumen de
distribución. La enfermedad hepática, especialmente la cirrosis, aumenta la
T1/2 de los barbitúricos. La administración repetida, particularmente del fe-
nobarbital, acorta la T1/2 de los barbitúricos por autoinducción del metabolis-
mo. Este fenómeno es importante porque cuando la autoinducción es máxima
puede llegar a acortar la T1/2 a la mitad. Excepto para el tiopental (T1/2 8 a 10
hs), la T1/2 de los barbitúricos sobrepasa ampliamente las 24 horas (para el
fenobarbital es de 80 a 120 hs) con lo que, si se los utiliza como hipnóticos de
manera repetida, la acumulación va a ser inevitable; la persistencia de la droga
en el plasma durante el día favorecerá la aparición de sedación, tolerancia y
abuso. Los metabolitos se excretan por vía renal.
Efectos adversos
Efectos residuales: Sedación, vértigo, náuseas, vómitos o diarrea son posi-
bles manifestaciones de efectos residuales. Debido a la poca selectividad de
los barbitúricos, se hace difícil controlar los síntomas blanco sin producir una
hipersedación, por lo que los pacientes típicamente oscilan entre la ansiedad
y el letargo.
Reacciones paradojales: Se ven más frecuentemente en pacientes geriátri-
cos y/o debilitados.
Hipersensibilidad: Es más frecuentemente cutánea (incidencia del 1 al 3%);
raramente pueden producir un síndrome de Stevens-Johnson.
Depresión
Osteomalacia: Se puede observar en adultos con el uso crónico, debido a la
alteración en el metabolismo de la vitamina D (ver Interacciones).
Otros efectos adversos: Anemia megaloblástica y neutropenia (raros).
Interacciones medicamentosas
1. Con depresores del SNC: se produce una potenciación, que lleva a depre-
sión severa.
2. El ácido acetilsalicílico desplaza a los barbitúricos de su unión a proteínas
plasmáticas.
3. El cloranfenicol inhibe el metabolismo del fenobarbital.
4. Por inducción del metabolismo: es el mecanismo más frecuente de pro-
ducción de interacciones farmacocinéticas de los barbitúricos. Se acelera
el metabolismo de las vitaminas K y D, lo que puede alterar la minerali-
zación ósea y disminuir la absorción de calcio, y puede ser la causa de los
problemas de coagulación en los recién nacidos de madres que tomaron
fenobarbital durante el embarazo. También se acelera el metabolismo de
67
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
hormonas esteroides endógenas (lo que lleva a trastornos endócrinos), y
de los anticonceptivos orales (se debe estar alerta para evitar el embarazo).
Entre las otras drogas para las cuales se reportó un aumento del metabolismo
inducido por barbitúricos se encuentran:
■ Analgésicos: acetaminofeno, fenoprofeno.
■ Antiarrítmicos: digitálicos, lidocaína, mexiletina.
■ Antibióticos: cloranfenicol, metronidazol, rifampicina, tetraciclina, griseo-
fulvina.
■ Anticoagulantes: warfarina. Por la interacción con los anticoagulantes, es
necesario aumentar la dosis de estos fármacos hasta en un 60%.
■ Antiepilépticos: carbamazepina, difenilhidantoína, ácido valproico. Como
la interacción es compleja, es prudente monitorear los niveles plasmáticos.
■ Antidepresivos: amitriptilina, desipramina, paroxetina.
■ Antihipertensivos: a-metildopa.
■ Antipsicóticos: haloperidol, tioridazina.
■ b bloqueantes: labetalol, metoprolol, propranolol.
■ Benzodiazepinas: clonazepam, diazepam.
■ Inmunosupresores: corticoesteroides, ciclofosfamida, ciclosporina, decar-
bazina.
■ Xantinas: aminolina, cafeína, teolina.
Intoxicación aguda
Desde que se introdujeron las benzodiazepinas disminuyó mucho la incidencia
de intoxicaciones agudas por barbitúricos. Pero cuando estas ocurren (recor-
dar que muchas veces la sobredosis es accidental, por ejemplo, en los niños)
siguen siendo un grave problema, ya que la dosis letal de los barbitúricos es
aproximadamente 10 a 20 veces la dosis hipnótica, y es aún menor si se ingirió
concomitantemente otro depresor del SNC. La respiración se afecta de manera
temprana; en la intoxicación severa el paciente está en coma, y la presión arterial
puede disminuir como consecuencia del efecto de la droga y de la hipoxia sobre
los centros vasomotores medulares. Las complicaciones fatales pueden ser los
problemas pulmonares (edema, atelectasia) y la insuciencia renal. El tratamien-
to es de soporte; el uso de estimulantes del SNC aumenta la tasa de mortalidad.
Precauciones y contraindicaciones
1. Se debe controlar el funcionamiento hepático previamente y durante la ad-
ministración de barbitúricos.
2. Porria aguda intermitente: los barbitúricos están contraindicados porque
aumentan la síntesis de porrinas.
3. Dolor severo no controlado: en estos pacientes los barbitúricos pueden
producir excitación o un síndrome confusional.
68
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
4. Enfermedad pulmonar: si bien incluso en dosis hipnóticas la depresión de
la respiración es poco importante, sí puede serlo si existe insuciencia pul-
monar.
5. La hipersensibilidad a alguno de los fármacos es una contraindicación para
la utilización del mismo.
Tolerancia, dependencia y síntomas de discontinuación
Con el uso continuado, los barbitúricos generan la aparición de tolerancia y
dependencia. La tolerancia es farmacocinética (por autoinducción del meta-
bolismo) y farmacodinámica (por adaptación neuronal). La tolerancia al efecto
hipnótico aparece en pocos días, y a la tercera semana de tratamiento ya se
pierde una parte importante del efecto sedante. Además, como consecuencia
de la dependencia física, si se suspende abruptamente el tratamiento pueden
aparecer síntomas de abstinencia, tanto leves (ansiedad con síntomas somáti-
cos, insomnio, inquietud, agitación, temblor, náuseas y vómitos e hipotensión
ortostática) como graves (confusión mental, convulsiones y hasta muerte). El
tratamiento de la abstinencia a barbitúricos consiste en reintroducir la droga
en la misma dosis que se usaba y retirarla lentamente.
También se puede utilizar, para discontinuar, un barbitúrico de T1/2 larga
como el fenobarbital.
Los barbitúricos tienen un potencial de abuso mayor que otros sedantes e hip-
nóticos debido a que tienen efectos reforzadores potentes, y también un posible
efecto euforizante. Por lo tanto, es común la aparición de dependencia psíquica.
Forma de uso
Para los barbitúricos disponibles en la Argentina las dosis hipnóticas son: amo-
barbital, 50 a 300 mg/día; fenobarbital, 100 a 300 mg/día; pentobarbital, 100 a
150 mg/día. Cuando se los utiliza como sedantes, las dosis totales diarias son
las mismas, pero se las administra repartidas en 3 o 4 tomas.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia
Los barbitúricos atraviesan la placenta, y se ha reportado un aumento en los
defectos congénitos (como deformaciones de los dedos, faciales y de cadera)
y enfermedades hemorrágicas en los recién nacidos (ver Interacciones). Tam-
bién se han visto síndromes de abstinencia en esta población.
Los barbitúricos se excretan por la leche materna, pero la Academia America-
na de Pediatría considera al secobarbital compatible con la lactancia. El feno-
barbital, en cambio, se excreta en cantidades importantes y no es compatible
con el amamantamiento.
69
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Volver al índice
Ancianos: En esta población está alargada la T1/2 de los barbitúricos.
Niños: El uso crónico de barbitúricos ha sido asociado con estados hiperqui-
néticos con síntomas como disminución de la atención y reacciones agresivas
o destructivas. También se reportaron retrasos en el desarrollo, con enlenteci-
miento mental, y se los asoció con raquitismo, por la alteración que producen
en el metabolismo de la vitamina D (ver Interacciones).
Enfermedad hepática: Se puede precipitar un coma por aumento en la sensi-
bilidad cerebral y alteración en el metabolismo de los barbitúricos. No parece
tener tanta importancia la disminución de la unión a proteínas.
Enfermedad renal: En la enfermedad renal grave se pueden acumular, y ha-
bría que espaciar más las tomas (al menos para el fenobarbital).
70
ANTIALÉRGICOS
Los antialérgicos bloqueantes de los receptores histaminérgicos H1 que atra-
viesan la BHE y tienen acción a nivel central producen efecto sedante (ver Ta-
bla 2-1). Por esta propiedad, son usados a menudo buscando el efecto sedante
o hipnótico. El más utilizado es la difenhidramina. Es una droga que se absorbe
bien por vía digestiva, y alcanza su pico plasmático en aproximadamente 2 ho-
ras, manteniendo ese nivel por otras 2 horas y luego decreciendo con una T1/2
de alrededor de 1 a 3 horas. Se metaboliza casi completamente en el hígado
(se desconoce a través de qué enzimas, pero es inhibidora del CYP2D6), y se
excreta por vía renal. Los efectos adversos más comunes son los que se pro-
ducen en el SNC: sedación, mareos, cansancio, incoordinación, visión borrosa,
diplopía, euforia, intranquilidad, insomnio y temblores. Siguen en frecuencia
los síntomas digestivos: anorexia, náuseas, vómitos, constipación o diarrea.
Otros efectos adversos son sequedad bucal, polaquiuria y disuria, palpitaciones,
hipotensión, cefalea, etc. Es importante recordar que los antihistamínicos son
potentes anticolinérgicos, por lo que pueden llegar a provocar cuadros de in-
toxicación atropínica, sobre todo en ancianos y cuando se potencian con otras
drogas antimuscarínicas. También se potencian con otros depresores del SNC.
Antagonizan el efecto de los antidemenciales que actúan inhibiendo a la coli-
nesterasa (donepecilo, tacrina). El efecto atropínico también se torna peligroso
en la sobredosis. No se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia.
Otro antihistamínico utilizado frecuentemente es la prometazina, que es una
fenotiazina alifática desprovista de efecto antipsicótico (ver Capítulo 4).
También se utiliza la hidroxizina, como ansiolítico y sedante. Tiene absorción
rápida en el tracto gastrointestinal y su vida media de eliminación es de 20 hs.
Efectos colaterales frecuentes son la sequedad bucal, la sedación y el temblor.
71
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Puede potenciar los efectos depresores y anticolinérgicos de otras drogas. No
está recomendada en embarazo y lactancia.
Se puede desarrollar tolerancia al efecto sedante e hipnótico de estas drogas
en días o semanas.
Los antialérgicos de este tipo disminuyen la latencia del sueño, pero no au-
mentan el tiempo total del mismo. Son menos ecaces que las benzodiazepi-
nas, pero pueden utilizarse en el tratamiento del insomnio en pacientes ancia-
nos o en aquellos en que las benzodiazepinas estén contraindicadas. También
se los puede utilizar cuando se quiere evitar el riesgo de dependencia y abs-
tinencia a las benzodiazepinas (los antihistamínicos no tienen potencial de
abuso) o cuando se está realizando un retiro de benzodiazepinas y el paciente
no puede dormir. Se los indica también para potenciar el efecto de hipnóticos
que tengan otro mecanismo de acción, o cuando la dicultad para dormir es
secundaria a fenómenos alérgicos.
Como hipnóticos, la difenhidramina se utiliza en un rango de 25 a 100 mg/
noche, y la prometazina en una dosis aproximada de 25 a 50 mg/noche. La
hidroxicina tiene como dosis habitual 50 a 100 mg, una o más veces diarias (en
caso de que se la utilice como ansiolítico).
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72
AGONISTAS MELATONÉRGICOS
MELATONINA
NbN: Agonista parcial de receptor (M1 y M2). Mel-RA.
La melatonina se sintetiza en la glándula pineal a partir del triptofano, y des-
empeña un papel importante en la regulación de los ritmos circadianos cor-
porales. La melatonina, secretada a medida que la luz disminuye, difunde
pasivamente a la corriente sanguínea y alcanza sus niveles máximos aproxi-
madamente entre las 2 y las 4 am. En los adultos jóvenes llega a concentracio-
nes de 10 pg/ml durante el día y de 60 pg/ml a la noche.
Ha habido un interés considerable en estudiar sus posibles propiedades hip-
nóticas y en su capacidad para modular el ritmo circadiano. En los ancianos
con insomnio se observó que los niveles de melatonina son menores y con
picos plasmáticos más tardíos, por lo cual algunos estudios sugirieron que la
terapia de reemplazo con melatonina puede ser útil para tratar a algunos de
estos pacientes. La melatonina también fue hallada ecaz en el alivio del in-
somnio por cambio rápido de huso horario (jet-lag) y en mejorar la adaptación
a los cambios de horario en el trabajo, pero aún se dispone de poca informa-
ción acerca de las dosis, la seguridad y los efectos adversos a largo plazo. En
varios ensayos clínicos realizados en personas que viajaban cruzando 5 o más
husos horarios hacia el este se vio que la melatonina, tomada desde dos días
antes a una hora equivalente a las 19 horas en el lugar de destino, disminuía los
problemas del sueño al llegar, reduciendo la cantidad de días necesaria para
la adaptación. Las dosis utilizadas fueron de 0,5 a 5 mg; todas las dosis fueron
ecaces, pero con 5 mg el sueño se conciliaba más rápido y se dormía mejor.
La melatonina exógena tiene una T1/2 muy corta (20 a 30 minutos), pero los
73
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
comprimidos de 2 mg de melatonina de liberación lenta fueron inecaces, lo
cual sugiere que lo que funciona mejor es una concentración plasmática más
alta durante un tiempo más corto. Se desconoce si la melatonina es ecaz a
través de una acción directa sobre el sueño, sobre el ritmo circadiano, o sobre
ambos. En adultos, las dosis estándar utilizadas en los estudios oscila entre 1 y
10 mg. Existe la recomendación de no exceder los 30 mg, pero la dosis tóxica
no está claramente establecida. La melatonina exógena no parece afectar la
producción o secreción de la melatonina endógena. El pico plasmático se al-
canza en 1 hora, y se metaboliza a nivel hepático.
RAMELTEÓN y TASIMELTEÓN
NbN: Agonista parcial de receptor (M1 y M2). Mel-RA.
El ramelteón actúa como agonista de los receptores a melatonina MT1 y MT2,
que se encuentran principalmente en el núcleo supraquiasmático (NSQ). Com-
parado con la melatonina, el ramelteón tiene una selectividad por los MT1 más
de 1.000 veces mayor que por los MT2. A diferencia de otros agonistas me-
latonérgicos clínicamente relevantes como la agomelatina (ver Capítulo 2), el
ramelteón no tiene actividad signicativa sobre ningún otro sistema receptor.
Carece de anidad relevante por el complejo receptor GABA o por recepto-
res para DA, NA, Ach, opiáceos, neuropéptidos o citoquinas. Tiene muy baja
anidad por el receptor 5-HT1A, y en dosis clínicamente útiles no alcanza la
concentración necesaria para actuar sobre ellos, por lo que se puede descartar
cualquier interacción del ramelteón con el sistema serotonérgico. Con respec-
to a otros efectos moleculares, o no mediados por receptores, de la melatoni-
na (por ejemplo, la actividad antioxidante), se presume que estas propiedades
no se aplican al ramelteón. Según la información aportada por el laborato-
rio fabricante, en todas las dosis estudiadas el ramelteón es bien tolerado, y
su seguridad es similar a la del placebo. Los efectos adversos comúnmente
observados fueron cefaleas, somnolencia, mareos, fatiga, náuseas y dolor de
garganta. Otros efectos adversos fueron disgeusia, disminución de la libido,
galactorrea, amenorrea, fatiga extrema y depresión. También se lo asoció con
un efecto sobre las hormonas reproductivas (disminución de la testosterona y
aumento de la prolactina) en los adultos, pero se desconoce el efecto a largo
plazo. Comparándolo con placebo no se observaron alteraciones cognitivas ni
efectos depresores sobre la respiración o exacerbaciones de la apnea del sue-
ño. Luego de la administración crónica no se observaron insomnio de rebote
ni efectos de discontinuación. Por lo tanto, se piensa que no tiene potencial
de abuso. Es necesaria más investigación en ancianos, sobre todo en los que
sufren patología orgánica. En relación a esto, hay que recordar que los recep-
tores MT1 y MT2 no están solo en el NSQ, sino que también están distribuidos
en el resto del organismo. Dadas las complejas acciones siológicas de la me-
latonina (incluyendo su rol en la regulación de la presión arterial, la oncogé-
74
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
nesis, la reproducción y la inducción de la diferenciación de los osteoblastos)
existen preocupaciones potenciales asociadas con el uso a largo plazo, dado
que el ramelteón podría ejercer una acción sobre otros órganos aparte del
SNC. Por lo tanto, se necesita más investigación para conrmar la seguridad a
largo plazo de este y otros agonistas melatonérgicos. El ramelteón tiene una
T1/2 de 1 a 2,5 horas y está indicado, en dosis de 8 mg que se toman 30 minu-
tos antes de acostarse, solamente para facilitar el inicio del sueño (insomnio
de conciliación). La FDA no ha restringido su uso al corto plazo. Su administra-
ción simultánea con uvoxamina se encuentra contraindicada.
El tasimelteón es un agonista total de los receptores de melatonina 1 y 2, con
mayor anidad para el tipo 2 que para el 1. Se lo recomienda para la alteración
del ritmo sueño-vigilia y el desajuste del ritmo circadiano. Su semivida de elimi-
nación es de aproximadamente 1,3 hs. Se suelen administrar 20 mg al acostarse.
Puede ocasionar cefaleas, pesadillas y aumento de transaminasas. Tampoco se
lo debe coadministrar con uvoxamina, que inhibe el CYP1A2. No hay aún datos
disponibles que permitan normatizar su uso en embarazo y lactancia.
Ninguno de estos fármacos está disponible en la Argentina.
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75
ANTAGONISTAS DE LA OREXINA
NbN: Antagonistas de receptores de orexina
Las orexinas, también llamadas hipocretinas, son neuropéptidos que se encuen-
tran en una pequeña porción del hipotálamo lateral. Están descriptas dos iso-
formas: la orexina A, o hipocretina 1, y la orexina B, o hipocretina 2. Ejercen su
función al acoplarse con dos receptores metabotrópicos, llamados receptor de
orexina 1 y receptor de orexina 2, localizados en regiones del SNC, como la cor-
teza prefrontal, el hipocampo y el hipotálamo. La orexina 1 es la que tiene mayor
anidad por sus receptores y ha sido la más investigada. La leptina y la glucosa
disminuyen la producción de orexina, mientras que la privación de alimento, la
actividad física y el estrés la aumentan.
Como lo sugiere su etimología, actúan en la regulación del apetito, pero están
también involucradas en otras funciones, entre ellas el mantenimiento del esta-
do de vigilia, que es aquí lo que más nos interesa. Como están presentes en lo
animales superiores, es lógico suponer que sean impulsados a la búsqueda de
alimento cuando se encuentran despiertos. Se sabe que los pacientes afectados
de narcolepsia tienen un décit en la producción de estas sustancias.
El estudio de las orexinas ofreció un campo propicio para la planicación de es-
trategias farmacológicas. El diseño de agonistas de orexinas para el tratamiento
de la narcolepsia se encuentra en etapas muy preliminares, pero el desarrollo de
antagonistas para el abordaje del insomnio ha producido frutos. También hay
proyecciones para la terapéutica de la ansiedad y las adicciones.
En el tratamiento del insomnio existen tres antagonistas de la orexina que han
recibido aprobación de los entes regulatorios y se comercializan en diversos paí-
ses. Son el suvorexant, el lemborexant y, más recientemente, el daridorexant.
Hasta el momento, ninguno de los tres ha desembarcado en nuestras playas.
76
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
SUVOREXANT
Es un agonista dual, o sea que antagoniza los receptores de orexina 1 y 2
(DORA: Dual Orexin Receptor Antagonist). La inhibición es reversible, ya que por
la mañana aumenta la expresión de orexinas.
Su dosis estándar es 10 mg/día, con un rango de 5 a 20 mg/día, que se deben
tomar en los 30 minutos previos a acostarse. Sus efectos colaterales más signi-
cativos son la sedación, la cefalea y los sueños anormales. Su semivida es de
aproximadamente 12 horas. Se metaboliza por el CYP3A4, por lo que su con-
centración plasmática puede verse afectada por inductores o inhibidores de
dicha enzima. Se supone que puede potenciar otros depresores del SNC. No se
necesita ajuste de dosis en insuciencia renal ni en insuciencia hepática leve
o moderada, pero no se recomienda su uso en insuciencia hepática grave.
No se tienen aún sucientes datos relativos a embarazo y lactancia. No se ha
observado dependencia ni insomnio rebote, pero esto no es prueba denitiva
de que no los produzca, ya que existe poca información acerca de su uso en el
largo plazo. Fue aprobado por la FDA en 2014 para el insomnio de conciliación
y mantenimiento.
LEMBOREXANT
Al igual que el suvorexant, es una molécula DORA. Es decir, antagonista dual
de la orexina. Su dosis de inicio suele ser 5 mg/noche, que puede aumentarse
a 10 mg. Su vida media de eliminación es prolongada: 52,8 horas. Su vida me-
dia efectiva es de 17 a 29 horas. Metabolizada principalmente por el CYP3A4,
es sustrato para los inhibidores e inductores de esa enzima. Puede potenciar
otros depresores del SNC, como el alcohol y las benzodiazepinas. No es nece-
sario el ajuste de dosis en insuciencia renal. Sin embargo, en la insuciencia
renal grave puede aumentar la somnolencia. En insuciencia hepática mode-
rada no se aconseja sobrepasar los 5 mg por noche. No se recomienda su uso
en insuciencia hepática severa. No se encuentran descritos dependencia ni
síndrome de abstinencia en los ensayos clínicos, pero son datos que se en-
cuentran en revisión. Un metanálisis comparativo le otorga alguna ventaja
sobre el suvorexant en el primer mes de tratamiento, pero luego las cifras de
ecacia se equiparan. También se le atribuye algo más de abandono de tra-
tamiento por efectos colaterales (cefalea, sedación y sueños anormales). Se
desconocen sus efectos en el embarazo y lactancia. Fue aprobado por la FDA
en 2019 para el tratamiento del insomnio de conciliación y de mantenimiento.
DARIDOREXANT
La más reciente aprobación por la FDA de un fármaco DORA para el insomnio
fue el daridorexant, en enero de 2022. Su rango de dosis es 25 a 50 mg/no-
77
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
che. La coadministración con comidas copiosas puede retrasar su absorción.
Tiene alta unión a proteínas plasmáticas. Su vida media de eliminación es de
aproximadamente 8 hs. Es metabolizado principalmente por el CYP3A4 por
lo que debe evitarse su administración conjunta con inhibidores potentes de
esta enzima como el itroconazol, la claritromicina y el ritonavir, o el jugo de
pomelo. Los inhibidores moderados pueden aumentar signicativamente su
concentración. En cambio, los inductores del CYP3A4 pueden descenderla y
por lo tanto también disminuir su ecacia. El daridorexant puede potenciar
la acción del alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Al igual
que los otros DORA está contraindicado en la narcolepsia. Las reacciones ad-
versas más frecuentes son cefalea, somnolencia, mareos náuseas y fatiga. No
se ha observado insomnio de rebote tras la suspensión del tratamiento. En un
estudio de potencial de abuso comparativo con suvorexant y lemborexant se
han obtenido resultados aceptablemente bajos, similares para las tres drogas.
Su menor vida media le daría ventajas sobre los otros dos DORA en cuanto al
funcionamiento diurno, con menor fatiga y somnolencia.
No son necesarias precauciones adicionales en la insuciencia hepática leve,
pero hay que ajustar las dosis en insuciencia moderada. No está estudiado en
insuciencia hepática grave, por lo que no se lo debe utilizar en esa población.
No es necesario modicar la dosis en ningún grado de insuciencia renal. Se
aconseja precaución en insuciencia respiratoria grave. Hay datos limitados
en pacientes mayores de 75 años y no los hay en mayores de 85, como así
tampoco los hay con respecto a la población pediátrica. No hay información
en cuanto a embarazo y lactancia. En investigaciones preclínicas no se ha visto
teratogénesis, pero sí pasaje a la leche materna.
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79
INDICACIONES DE LOS
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Trastornos de ansiedad
A. Ansiedad situacional o relacionada con el estrés
Este tipo de ansiedad habitualmente es limitada en el tiempo y muchas veces
no requiere tratamiento farmacológico. Si se decidiera comenzarlo habría que
elegir, por ejemplo, una benzodiazepina de baja potencia y larga T1/2, porque
son las que tienen menos riesgo de provocar síntomas por suspensión (ver
Síntomas por discontinuación). Se puede elegir el diazepam y comenzar con
una dosis de 5 o 10 mg/día, que luego se puede ir aumentando según nece-
sidad. La duración del tratamiento debe ser limitada, guiada por el curso del
factor estresante. Si se trata de ansiedad ligada a una enfermedad orgánica, la
conducta a seguir es prácticamente la misma.
B. Trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
El TAG se presenta comórbido con otras patologías en cerca del 90% de los
casos. Entre el 40 y el 50% de los pacientes presentan un trastorno depresivo
mayor comórbido, y también es frecuente que suela observarse conjuntamen-
te la aparición de trastorno de pánico y de abuso de sustancias. Es importante
descartar que el cuadro de ansiedad no sea secundario a otras enfermedades
psiquiátricas (depresión, trastorno bipolar, trastornos psicóticos) o a causas or-
gánicas (hipertiroidismo, arritmias cardíacas, medicamentos como hormona
tiroidea, aminolina, cafeína, descongestivos nasales, anorexígenos, abstinen-
cia a depresores centrales, etc.). El TAG es altamente persistente; solo en 1/3 de
los pacientes remite espontáneamente. Si se utilizan benzodiazepinas para el
tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, nuevamente son preferi-
80
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
bles las de baja potencia y T1/2 larga, para disminuir el riesgo de síntomas por
supresión. Habitualmente alcanza con 10 a 30 mg/día de diazepam o equi-
valente de otras drogas, y ocasionalmente se llegan a usar hasta 40 o 60 mg/
día. Algunos pacientes mejoran rápidamente (en 2 a 6 semanas), pero un alto
porcentaje tiene recurrencias si se interrumpe el tratamiento en ese momento.
Para la mayoría de los pacientes parece ser seguro y ecaz el tratamiento a
largo plazo, que puede continuar durante años. Pero lo más prudente es, si el
paciente está asintomático durante 6 meses, intentar disminuir lentamente la
medicación para ver si reaparecen los síntomas (en cuyo caso se reinstituye el
tratamiento) o ver si se la puede retirar completamente.
La buspirona es otro tratamiento posible para el trastorno de ansiedad gene-
ralizada. La dosis ecaz promedio es de 10 mg tres veces por día, aunque se
han utilizado hasta 60 mg/día. Puede ser particularmente útil en pacientes con
antecedentes de abuso de sustancias, que tienen mayor riesgo de abuso de
benzodiazepinas. La asociación de buspirona con una benzodiazepina puede
ser más ecaz para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada que
cualquiera de las dos drogas solas, debido a los distintos mecanismos de ac-
ción. Esto permitiría revertir los síntomas de ansiedad que no respondieron a
las benzodiazepinas. Parece ser que los pacientes que tomaron benzodiazepi-
nas en las cuatro semanas previas al tratamiento con buspirona tienen menos
posibilidades de responder a este último fármaco que los que no las tomaron.
Se recuerda que la buspirona no se comercializa en la Argentina.
La pregabalina mostró efectividad para tratar el TAG desde la primera semana
de uso, mejorando alivio de síntomas tanto emocionales como físicos. Está
aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos como droga de primera
línea para el TAG, pero no por la FDA.
La utilización de antidepresivos para el tratamiento de este trastorno se descri-
be en el Capítulo 2. Se ha propuesto investigar la clonidina y/o los β bloquean-
tes como tratamientos alternativos (ya que los datos de que se dispone son
limitados o contradictorios; por ejemplo, se reportó un éxito variable con dosis
de propranolol de 40 a 230 mg/día, divididos en 2 o 3 tomas).
C. Trastorno de ansiedad social (fobia social) y ansiedad de desempeño
En general, estos pacientes, para poder enfrentar las situaciones sociales, se
automedican con benzodiazepinas o con alcohol. El tratamiento farmacológi-
co de elección para el trastorno de ansiedad social actualmente son los anti-
depresivos (ver Capítulo 2). Pero hay alguna evidencia de que podrían ser e-
caces las benzodiazepinas administradas de manera regular y controlada por
el médico. En general, se prioriza las de alta potencia, como el clonazepam y el
alprazolam, preferentemente en su forma de liberación prolongada. Conviene
disminuir lentamente la dosis cada 6 meses para ver si han desaparecido los
síntomas y si es posible retirar la medicación. Un problema del tratamiento
81
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
con benzodiazepinas, debido a la automedicación mencionada al principio, es
el alto riesgo de abuso; otro inconveniente es que son pacientes con una alta
comorbilidad con depresión, para cuyo tratamiento estos fármacos no son e-
caces. Hay alguna evidencia de ecacia de la pregabalina para esta indicación.
En la ansiedad de desempeño los síntomas son principalmente autonómicos.
La ansiedad se puede retroalimentar, creando un círculo vicioso de ansiedad
anticipatoria que empeora la sintomatología durante la actividad. Los sínto-
mas incluyen sequedad bucal, taquicardia, dicultad para respirar, temblor,
mareos, etc. Como se puede apreciar, la clínica de este trastorno es muy su-
gerente de una hiperactividad adrenérgica, lo que podría justicar el uso de β
bloqueantes. Además, como las benzodiazepinas pueden afectar la agudeza
mental para desarrollar la tarea que genera ansiedad, los β bloqueantes se
transforman en el tratamiento de elección. Habitualmente se utiliza el propra-
nolol, que se puede administrar en una única dosis de 10 a 40 mg unos 20 a
30 minutos antes del evento, haciendo una prueba en alguna ocasión ansio-
génica previa para detectar efectos adversos. Como es una acción principal-
mente periférica, los β bloqueantes menos liposolubles también son ecaces.
En ocasiones particulares se pueden utilizar antidepresivos (ver Capítulo 2). La
buspirona podría utilizarse para potenciar a los ISRS.
D. Ataques de pánico y trastorno de pánico
En el trastorno de pánico hay una recurrencia inesperada de ataques de páni-
co. Además, una buena proporción de los pacientes desarrolla ansiedad antici-
patoria y evitación fóbica, lo que puede ser más incapacitante que los ataques
de pánico en sí mismos. Los objetivos del tratamiento serán, entonces, en lo
inmediato, detener un ataque de pánico que esté en curso, y, a largo plazo,
prevenir la aparición de nuevos ataques y tratar la ansiedad anticipatoria y
la evitación fóbica. Para los ataques de pánico en agudo las drogas de elec-
ción son las benzodiazepinas (en las dosis que sean necesarias para calmarlo;
puede ser útil, por ejemplo, el lorazepam SL), lo mismo que para la ansiedad
anticipatoria y la evitación fóbica (para estas últimas es ecaz, como terapia
no farmacológica, la terapia conductual). Con respecto al tratamiento a largo
plazo de los ataques de pánico, los tratamientos de elección son los antidepre-
sivos (ver Capítulo 2) y/o las benzodiazepinas de alta potencia, que disminu-
yen la frecuencia y la intensidad de los episodios. No se sabe por qué, dentro
de las benzodiazepinas, son las de alta potencia las que son ecaces en estos
cuadros (podría ser que intervenga alguna diferencia en el mecanismo de ac-
ción), pero las que han demostrado ecacia son el alprazolam, el clonazepam
y el lorazepam. Sin embargo, es probable que otras benzodiazepinas también
puedan ser útiles para el tratamiento del trastorno de pánico si se las utiliza en
dosis lo sucientemente altas, pero faltan estudios que permitan atestiguarlo.
El alprazolam se indica en dosis de 1 a 6 mg/día divididos en 3 o 4 tomas (o
menos si es alprazolam XR, que siempre es preferible por el menor riesgo de
82
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
rebote inter-dosis). Se han llegado a utilizar hasta 10 mg/día. El clonazepam se
utiliza en dosis de 0,5 a 3 mg/día divididos en 2 tomas, aunque se ha reportado
el uso de hasta 5 mg/día. Las ventajas y desventajas de utilizar benzodiazepi-
nas o antidepresivos para el tratamiento del trastorno de pánico se han anali-
zado en el Capítulo 2.
La buspirona podría utilizarse solo como potenciadora de pacientes que res-
ponden parcialmente al tratamiento del trastorno de pánico con ISRS.
Se ha encontrado alguna evidencia de ecacia de la pregabalina.
También se ha reportado ecacia para algunos estabilizadores del ánimo (ver
Capítulo 5), y se postula posible ecacia para la clonidina y/o los β bloquean-
tes, aunque los datos que hay son limitados o contradictorios.
Con respecto a la duración del tratamiento de un trastorno de pánico, recién
después de que el paciente permanezca asintomático durante, por lo menos,
1 año se debería intentar comenzar a reducir lentamente la dosis y luego re-
tirar la droga. Esto, en general, no es posible, y los tratamientos son más pro-
longados. Para los pacientes que presentan evitación fóbica, es importante
determinar que haya retornado a las situaciones evitadas y que no solo esté
libre de ataques de pánico, porque la evitación de estas situaciones puede
simular una aparente remisión.
E. Fobias especícas
Ninguna droga ha demostrado ecacia en estudios contra placebo, y lo más
indicado es la psicoterapia. Pero si el paciente debe enfrentarse al estímulo
fobígeno en una situación particular que se puede predecir (como un viaje en
avión) se puede utilizar una benzodiazepina antes de la exposición (por ejem-
plo, 1 a 2 mg de lorazepam o 5 a 10 mg de diazepam).
Trastornos relacionados con traumas y factores de estrés
A. Trastorno de estrés agudo
Las benzodiazepinas son las drogas más indicadas para su tratamiento. Para
la elección del fármaco son válidas las consideraciones que se hicieron en el
punto anterior.
B. Trastorno de estrés postraumático
Hay pocos estudios sistemáticos realizados con benzodiazepinas; en uno de
ellos se vio que el alprazolam (0,5 a 6 mg/día) reducía los síntomas en varios
pacientes, pero en algunos producía desinhibición conductual. De todos mo-
dos, la evidencia de ecacia de las benzodiazepinas es mucho más débil que
la que apoya el uso de antidepresivos (ver Capítulo 2). Si se las utiliza, habitual-
mente se elige alprazolam en dosis de 1 a 6 mg/día o clonazepam 0,5 a 3 mg/
día, pero muchos pacientes requieren dosis bastante más altas (hasta 10 mg
83
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
de alprazolam y 5 de clonazepam). Siempre es preferible la forma de liberación
retardada del alprazolam a la forma de liberación inmediata. Las benzodiaze-
pinas pueden ser útiles para tratar los terrores nocturnos y los trastornos del
sueño del trastorno por estrés postraumático, porque disminuyen la fase IV del
sueño no-REM. Como en el trastorno por estrés postraumático es frecuente el
abuso de sustancias, se debe ser cuidadoso con el uso de benzodiazepinas en
esta población. Hay reportes de ecacia para la buspirona en dosis de 15 a 60
mg/día y principalmente como potenciadora de antidepresivos, y hay algunos
datos sobre la clonidina (en dosis de 0,2 a 0,6 mg/día) y de la guanfacina (0,5
a 3 mg/día) como monoterapia o como potenciadores de otros tratamientos,
aunque un estudio reciente no mostró ecacia para esta última como poten-
ciador. El prazosín (bloqueante α1 adrenérgico) en dosis de 2 a 10 mg/día mos-
tró ecacia en un estudio a doble ciego.
Algunos datos sugieren que los bloqueantes β adrenérgicos (por ejemplo,
propranolol 10 a 30 mg/día), administrados en el lapso de unas horas con pos-
terioridad al evento traumático, pueden reducir las probabilidades de desarro-
llar un trastorno por estrés postraumático al impedir el aumento de la descar-
ga simpática y el estado de hipervigilancia que caracterizan a las situaciones
cargadas emocionalmente y que conducen a un incremento de la memoria
explícita. Estos mismos fármacos en dosis altas (por ejemplo, 40 a 160 mg/
día de propranolol) también mostraron algún benecio en el tratamiento del
trastorno por estrés postraumático ya establecido.
Trastorno obsesivo compulsivo
Los ansiolíticos, en general, no son ecaces, y sí ciertos antidepresivos (ver Ca-
pítulo 2) y la psicoterapia. Las benzodiazepinas pueden ser útiles como coad-
yuvantes, por ejemplo, clonazepam en dosis de 0,5 a 4 mg/día asociado a un
ISRS o a clorimipramina. La buspirona en dosis de 10 a 90 mg/día también
podría potenciar los ISRS. Hay datos escasos sobre la ecacia de la clonidina
como potenciador.
Insomnio
Existen varias drogas que se utilizan para el tratamiento del insomnio, pero
ninguna de ellas es la solución perfecta. Se ha propuesto una descripción del
hipnótico ideal, que debería ser una droga que:
1. disminuya la latencia del sueño
2. mantenga la arquitectura del mismo
3. no produzca efecto residual
4. no provoque tolerancia ni adicción (ni efectos adversos a largo plazo)
5. no sea letal en caso de sobredosis.
En la actualidad no existe ninguna droga que reúna todos estos requisitos.
84
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
El insomnio forma parte de un grupo numeroso de alteraciones del sueño. An-
tes de decidir si medicar o no a un paciente que se queja de “no poder dormir”
o “no dormir bien” es necesario hacer varias consideraciones. A través de un
examen físico y una minuciosa anamnesis será necesario descartar, primero,
que esa alteración no sea secundaria a alguna enfermedad médica o psiquiá-
trica. Numerosas enfermedades orgánicas causan insomnio, lo mismo que la
depresión, la manía, los trastornos psicóticos, etc. En el caso de que se detecte
una causa, el tratamiento será el de la misma, y se podrá decidir agregar tran-
sitoriamente un medicamento hipnótico para cubrir el tiempo que tarde en
revertir la causa. El otro dato importante a considerar es cuánto hace que está
presente el síntoma insomnio. Combinando estos dos datos, se puede estable-
cer una clasicación del insomnio según su duración, y en cada caso detallar
las causas más frecuentes:
Insomnio transitorio (duración hasta 1 semana): las causas más frecuentes
son el estrés (insomnio de adaptación), el dolor, el uso de algún medicamento
o droga, el cambio rápido de huso horario (jet-lag), o el trabajo en turnos ro-
tatorios (shift work).
Insomnio de corta duración (duración de 1 a 3 semanas): las causas más fre-
cuentes son el estrés persistente o la existencia de una condición médica o
psicológica aguda.
Insomnio crónico (duración superior a 3 semanas): las causas más frecuentes
son el insomnio psicosiológico (o aprendido), la inadecuada higiene del sue-
ño, la ansiedad, la depresión, el síndrome de apnea del sueño, el abuso de fár-
macos y alcohol, el síndrome de fase retrasada del sueño, el síndrome de fase
adelantada del sueño, las mioclonías nocturnas o movimientos periódicos de
las extremidades y la brositis.
La mejor indicación para las drogas hipnóticas es el insomnio transitorio, don-
de se puede utilizar cualquier hipnótico (ver más adelante cómo se lo elige),
con una posible indicación para la melatonina en el caso del jet-lag. También
es una buena indicación para el uso de drogas hipnóticas el insomnio de cor-
ta duración por estrés persistente, o el secundario a otras condiciones mien-
tras estas son corregidas. En todas estas indicaciones se plantea un uso del
hipnótico por un período de tiempo acotado, para disminuir el riesgo de que
aparezca tolerancia y dependencia física. La mayoría de las drogas que se utili-
zan para el tratamiento del insomnio están aprobadas actualmente por la FDA
solo para su uso a corto plazo. Aunque con casi todas ellas puede aparecer to-
lerancia, hay bastante evidencia de que una cantidad sustancial de pacientes
va a continuar beneciándose con el tratamiento sin necesidad de aumentar
la dosis. De todos modos, en el insomnio crónico es donde menos cabida tiene
el uso de hipnóticos, además de presentar los riesgos de un uso prolongado
y por un tiempo que no se puede determinar. Se deben intentar tratamientos
psicoterapéuticos para reaprender a dormir, corregir los factores ambientales
85
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
que pueden estar interriendo con el descanso (higiene del sueño), tratar la
ansiedad de base, etc. En la apnea del sueño de tipo obstructivo el tratamiento
no es psicofarmacológico, y los hipnóticos benzodiazepínicos y similares están
contraindicados porque pueden exacerbarla; sí podrían utilizarse eventual-
mente dosis bajas de algunos antidepresivos, como la trazodona o la doxepi-
na. En la apnea del sueño de tipo central también están contraindicados los
hipnóticos; si se utilizan fármacos deben ser estimulantes, como la teolina.
Sí se pueden utilizar, además de otros tratamientos (carbidopa/l-dopa, pergo-
lide), algunas benzodiazepinas (como el clonazepam) o la melatonina en las
mioclonías nocturnas o movimientos periódicos de las extremidades. El resto
de las causas de insomnio crónico tiene otros tratamientos, que no incluyen
fármacos hipnóticos.
Si luego de todas las evaluaciones se decide utilizar un hipnótico, para elegirlo
es necesario considerar algunos datos más, como el momento de la noche en
que aparece el insomnio, y si es conveniente o no que el paciente experimente
sedación diurna. De acuerdo al momento de aparición, el insomnio se puede
clasicar en:
■ Insomnio de conciliación (o inicial): al paciente le es difícil quedarse dormi-
do, pero una vez que lo logra continúa durmiendo toda la noche.
■ Insomnio de fragmentación (o medio): el paciente se despierta y se vuelve
a dormir varias veces a lo largo de la noche.
■ Insomnio de despertar temprano (o matinal): el paciente se duerme fácil-
mente, pero en horas muy tempranas se despierta y no puede volver a con-
ciliar el sueño.
■ Insomnio mixto: es una combinación de cualquiera de los mencionados.
A los anteriores habría que agregar otro tipo, que es la sensación de sueño
inadecuado: aun cuando la persona que lo observa dormir dice que el sueño
fue normal, el paciente tiene la sensación de no haber descansado, como si no
hubiera dormido.
Conocer el momento de aparición del insomnio es importante para elegir el
fármaco. Para el insomnio de conciliación se podrán utilizar benzodiazepinas
de T1/2 ultracorta, o de T1/2 más larga pero muy liposolubles (si no se va a
tratar de una utilización repetida), zopiclona, eszopiclona, zolpidem, zaleplón,
o los antialérgicos y antidepresivos mencionados. Para el insomnio de frag-
mentación, matinal o mixto será necesario recurrir a benzodiazepinas de T1/2
intermedia o larga, a zopiclona, eszopiclona, zolpidem CR o a antidepresivos.
La Guía Europea para el Diagnóstico y Tratamiento del Insomnio de 2017, propo-
ne como primera opción la psicoeducación en higiene del sueño y la terapia
cognitiva comportamental. En concordancia con la Guía Americana de Medici-
na del Sueño, considera que el nivel de evidencia de todos los hipnóticos que
propone es débil, y ubica en un mismo nivel de recomendación a las drogas Z,
las benzodiazepinas, los antagonistas de la orexina, el ramelteón y la doxepina.
86
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
En cambio, desaconseja la trazodona, la tiagabina, la difenhidramina, la mela-
tonina, el triptofano y la valeriana, de las que concluye que la evidencia que las
sustenta es insuciente. Aconseja el ramelteón, el zaleplón y el triazolam para
la conciliación, la doxepina y el suvorexant para el mantenimiento, y la eszopi-
clona, el zolpidem y el temazepam para conciliación y mantenimiento. Esto se
puede inferir de las propiedades farmacocinéticas de las drogas mencionadas.
La asociación de hipnóticos no ha sido estudiada sistemáticamente. Sin em-
bargo, su implementación se observa con cierta frecuencia en pacientes con
insomnio resistente. Es más probable que esta práctica produzca suma de
efectos adversos y desarrollo de tolerancia más que benecios terapéuticos.
La polisomnografía no se suele usar de rutina en el abordaje inicial del insom-
nio, pero no está de más indicarla en pacientes resistentes. Puede detectar
patologías subyacentes como la apnea del sueño. En ese caso, como se ha
dicho, hay que evitar benzodiacepinas y drogas anes y derivar al especialista
correspondiente. En los últimos años, este examen ha servido para diseñar al-
gunas clasicaciones del insomnio fundadas en registros objetivos.
Es deseable que nuevas líneas de investigación permitan identicar subtipos
con alto valor predictivo, que nos orienten más a la elección del tratamiento.
Entraríamos en la fase de la medicina personalizada del insomnio.
Abstinencia alcohólica
La neurobiología del síndrome de abstinencia al alcohol representa un siste-
ma complejo que involucra no solo al glutamato y al GABA, sino también a
muchos otros neurotransmisores y neuromoduladores, entre los que se en-
cuentran la dopamina, la noradrenalina, la serotonina y el factor liberador de
corticotrona. Los principales objetivos del manejo clínico del síndrome de
abstinencia al alcohol son disminuir la severidad de los síntomas, prevenir la
aparición de manifestaciones clínicas más graves como convulsiones y deli-
rium tremens y facilitar el ingreso del paciente en un programa de tratamiento
para intentar alcanzar y mantener la abstinencia a largo plazo. La droga ideal
para el tratamiento de la abstinencia alcohólica debe tener un inicio rápido y
una larga duración de acción, pocos efectos secundarios, un amplio margen
de seguridad, un metabolismo que no dependa de la función hepática y au-
sencia de potencial de abuso. En la actualidad las benzodiazepinas, que tienen
tolerancia cruzada con el etanol, son los fármacos de elección, dado que han
demostrado ecacia para mejorar los síntomas y reducir el riesgo de convul-
siones y de delirium tremens.
Las benzodiazepinas muestran ecacia como clase, con poca evidencia de su-
perioridad de una sobre otra. Pero las más estudiadas para el tratamiento de
la abstinencia alcohólica son el clordiazepóxido, el lorazepam y el diazepam.
Algunos pacientes (en general, los menores de 45 años de edad y los que es-
87
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
tán en buen estado de salud) pueden ser tratados de manera ambulatoria. A
los mayores, o con antecedentes de abstinencias severas o con problemas de
salud (especialmente de enfermedad cardíaca o pulmonar), es mejor tratarlos
en internación para hacer un seguimiento más cercano. Si se decide tratar am-
bulatoriamente se hace una evaluación diaria durante 2 o 3 días, y si se ve que
el cuadro empeora se procede a la internación.
Para reducir la variabilidad en la concentración plasmática de las benzodiazepi-
nas, se suelen elegir las de T1/2 larga, como el diazepam o el clordiazepóxido.
El tratamiento ambulatorio se puede comenzar con lorazepam 1 o 2 mg tres
veces por día, o con diazepam 5 o 10 mg tres veces por día, además de tiami-
na. Por el insomnio también se puede administrar, el primer día, una dosis de
carga de 20 a 30 mg de diazepam la primera noche.
En los pacientes que están internados, en general, se comienza el tratamiento
una vez que aparecen los síntomas de abstinencia, para disminuir la cantidad
total de benzodiazepinas que se administran. Un régimen posible es adminis-
trar 10 mg de diazepam tres o cuatro veces por día, o 2 mg de lorazepam tres
o cuatro veces por día, aunque la cantidad puede ser muy variable. Durante el
primer día hay que evaluar al paciente cada una o dos horas para decidir cómo
continuar con la medicación. Si los signos y síntomas persisten, se puede au-
mentar la dosis según necesidad. Por el contrario, si el paciente se seda, se la
puede reducir. En general, como está alterado el sueño, se administra también
una cantidad de benzodiazepina (2 mg de lorazepam o 10 mg de diazepam) a
la hora de acostarse. Muchos pacientes continuarán necesitando benzodiaze-
pinas durante el segundo y tercer día de tratamiento, e incluso después (cada
4 a 6 horas hasta que los síntomas desaparezcan). Los síntomas leves, en gene-
ral, no requieren tratamiento farmacológico. Si aparecen síntomas más seve-
ros, como alucinaciones o ideas delirantes, se deberá comenzar el tratamiento
con un antipsicótico (ver Capítulo 4).
Dosis de carga: es otro método de manejar la abstinencia de alcohol con ben-
zodiazepinas. Se puede elegir usar diazepam buscando las ventajas de su pro-
longada T1/2 y sus metabolitos activos. Para eso, a aquellos pacientes que no
tienen compromiso respiratorio se les pueden administrar 15 o 20 mg de esta
benzodiazepina cada 2 horas hasta que se seden; habitualmente se necesitan
60 mg. Después de esa dosis de carga hay que seguir monitoreando al pacien-
te y, en general, no es necesario administrarle más diazepam. Si aparece seda-
ción antes de los 60 mg es probable que no se trate de una abstinencia muy se-
vera. Los pacientes con mucha tolerancia a las benzodiazepinas pueden llegar
a necesitar hasta 200 mg o más. Otra posibilidad es hacer la dosis de carga con
lorazepam, que tiene una T1/2 más corta, carece de metabolitos activos y se
elimina solo por glucuronización, por lo cual no depende del funcionamiento
hepático. Además, tiene buena absorción por vía IM (ver Farmacocinética de
las benzodiazepinas). Todas estas características lo hacen más adecuado para
88
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
el tratamiento de pacientes que requieren un control más delicado. Pero, por
otro lado, la uctuación en los niveles plasmáticos del lorazepam puede llevar
a que se produzca una reaparición de los síntomas a medida que la concentra-
ción plasmática cae por debajo del nivel terapéutico.
El atenolol se puede agregar al tratamiento cuando la tensión arterial sistólica
es mayor de 180 mm Hg o la diastólica superior a 110 mm Hg. En general, es
suciente con utilizar 25 a 50 mg de atenolol por día, aunque algunos pacien-
tes pueden llegar a necesitar hasta 100. Se lo puede retirar luego de unos días
de tratamiento.
Hay reportes preliminares de ecacia de la buspirona en el tratamiento de la
abstinencia alcohólica, principalmente en pacientes con ansiedad comórbida.
Por otro lado, un estudio realizado a ciego simple y no controlado contra pla-
cebo comparó la ecacia de pregabalina 275,8 ± 95,6 mg con la de lorazepam
y tiaprida y encontró a la pregabalina tan efectiva como el lorazepam para el
tratamiento de la abstinencia alcohólica.
Depresión
Las benzodiazepinas no son efectivas como tratamiento primario para el epi-
sodio depresivo mayor, incluso cuando la ansiedad es un síntoma prominente.
En varios estudios se ha visto que los pacientes depresivos tratados con ben-
zodiazepinas tuvieron una evolución menos favorable que los tratados con
placebo, y hay evidencia de que las benzodiazepinas pueden precipitar de-
presión en pacientes vulnerables que las toman por otras indicaciones. El uso
continuado de benzodiazepinas se ha visto asociado con el surgimiento o el
empeoramiento de cuadros depresivos, aunque aún no se sabe si estas drogas
son las causantes del mismo (ver Efectos adversos). Las benzodiazepinas pue-
den ser coadyuvantes de los antidepresivos para tratar los síntomas de ansie-
dad o el insomnio si no se utiliza un antidepresivo sedante y hasta la aparición
del efecto antidepresivo (momento en que se supone que también mejorarán
los problemas de ansiedad o de insomnio). Para estos usos se puede indicar
cualquier benzodiazepina, y es importante recordar intentar retirarla cuando
comienza a aparecer el efecto antidepresivo.
Se ha reportado efecto antidepresivo para la buspirona en dosis de 40 a 90 mg/
día (podría ser útil en pacientes con ansiedad concomitante). Además, la buspi-
rona potencia el efecto de antidepresivos serotonérgicos (en el estudio STAR*D
el 30% de los pacientes alcanzó la remisión en el paso 2 cuando se agregó bus-
pirona al citalopram, ver Capítulo 2), y corrige los efectos adversos sexuales y
el bruxismo inducidos por estas drogas (ver Capítulo 2), aunque también tiene
interacciones con estos fármacos (ver Interacciones de la buspirona).
89
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
Trastorno bipolar
Estudios randomizados y controlados sugieren que el clonazepam y el lo-
razepam podrían ser ecaces para el tratamiento de la manía aguda, solos o
combinados con otros antimaníacos. Sus posibles ventajas serían un rápido
comienzo de acción (a diferencia del litio o los antiepilépticos, que tienen la-
tencia) y una relativa seguridad. Las dosis reportadas fueron amplias (para el
clonazepam 2 a 8 mg/día, con rangos extremos de 0,5 a 16 mg, divididos en 2
tomas). Las benzodiazepinas no deben utilizarse solas en el tratamiento de la
manía, sino mientras se espera que hagan efecto los antimaníacos estabiliza-
dores del ánimo (ver Capítulo 5) y/o los antipsicóticos (ver Capítulo 4). El hecho
de que el lorazepam se absorba bien por vía intramuscular lo hace particular-
mente útil.
Las benzodiazepinas no parecen ser ecaces como estabilizadores del ánimo
para el tratamiento a largo plazo de un trastorno bipolar, por lo que, una vez
superado el episodio maníaco, es prudente intentar retirarlas.
Excitación psicomotriz o agresión
En la excitación psicomotriz se puede utilizar el lorazepam por VO o IM en
dosis de 2 mg cada 1 a 2 horas según necesidad. La dosis no debe superar los
4 a 6 mg en un período de 1,5 horas. También se puede utilizar el clonazepam
en una dosis de 0,5 o 1 mg por VO cada 2 a 4 horas, también según necesidad,
aunque su ecacia para el manejo de estos cuadros es limitada. Las benzo-
diazepinas pueden acompañarse del uso de haloperidol 5 mg por vía IM, que
puede repetirse a los 20 o 30 minutos, y que es de elección cuando se trata de
un paciente psicótico.
Hay datos de pequeños estudios controlados y no controlados acerca de la
ecacia de la clonidina, la guanfacina, y los β bloqueantes para el manejo de la
irritabilidad y la agresión en niños con trastornos del espectro autista. También
se utiliza la dexmetomidina, agonista α2, para la prevención y tratamiento del
delirium postquirúrgico. La dexmetomidina se puede utilizar por vía sublin-
gual para el tratamiento de la excitación psicomotriz en la esquizofrenia (esta
forma farmacéutica no está disponible en la Argentina).
Psicosis agudas
El uso de benzodiazepinas a corto plazo, por vía oral o IM, podría ser ecaz
para manejar los síntomas de ansiedad, agitación, insomnio e incluso excita-
ción psicomotriz durante el inicio del tratamiento con antipsicóticos de un
episodio psicótico agudo, por ejemplo, en una esquizofrenia. De esta manera,
la dosis elegida (y menor posible) del antipsicótico puede mantenerse esta-
ble mientras transcurre el período de latencia, y los síntomas mencionados
90
Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
se controlan con la benzodiazepina (ver Capítulo 4). Una vez que aparece el
efecto antipsicótico, se debe intentar retirar la benzodiazepina.
Síntomas catatónicos
La catatonía puede revertir con la administración de lorazepam por vía SL o IM.
Se recomienda utilizar de inicio 1 a 2 mg, que se pueden repetir a las 3 horas y,
si no hubiera respuesta, nuevamente 3 horas más tarde. Aparentemente, este
tratamiento puede ser suciente para la mayoría de los pacientes que presen-
tan una catatonía de tipo retardada de menos de tres semanas de evolución.
Cuando el paciente comienza a cooperar se puede comenzar o continuar la
evaluación para realizar el diagnóstico de la patología de base e indicar el tra-
tamiento correspondiente.
Delirium
El tratamiento del delirium (o síndrome confusional) es siempre el tratamiento
de la patología de base (ya que siempre existe una causa orgánica para este
cuadro). Mientras se la detecta, o mientras se la trata, o cuando no es posible
corregirla, muchas veces se hace necesario calmar al paciente. Si la causa del
delirium es la abstinencia alcohólica, el tratamiento de elección son las benzo-
diazepinas (ver Abstinencia alcohólica). En síndromes confusionales de otra
etiología habitualmente se utilizan antipsicóticos de alta potencia en dosis
bajas, debido al menor riesgo de sedación y de alteraciones cognitivas (ver
Capítulo 4). Pero cuando no se puede llegar a una dosis ecaz del antipsicótico
debido a la aparición de efectos adversos, se los puede combinar con ben-
zodiazepinas. También se utilizan estas drogas cuando están contraindicados
los antipsicóticos. Resultan particularmente útiles el lorazepam y el oxazepam.
Dependiendo de la edad y del grado de agitación, el lorazepam se puede ad-
ministrar por VO, IM o por vía IV lenta (0,5 a 2 mg que se pueden repetir cada
15 o 20 minutos hasta que el paciente esté sedado).
Acatisia inducida por neurolépticos
El tratamiento de elección para la acatisia que no está acompañada de otros
síntomas extrapiramidales son los β bloqueantes, por ejemplo, propranolol 10
a 30 mg 3 veces por día, nadolol 40 a 80 mg/día (en toma única) o metoprolol
25 a 100 mg/día (fraccionados). La respuesta al propranolol es rápida (la máxi-
ma se alcanza en 2 a 5 días). A partir de los estudios realizados se puede obser-
var que los más ecaces son los más liposolubles, lo que sugeriría que el efecto
terapéutico es central, e indicaría que se podría utilizar cualquier β bloqueante
que sea liposoluble. No parece haber tolerancia durante el tratamiento. A ve-
ces la acatisia responde a dosis bajas de benzodiazepinas (por ejemplo, loraze-
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
pam 1 mg 3 veces por día o clonazepam 0,5 mg dos veces por día). Si aparece
respuesta a las benzodiazepinas, es rápida y con dosis bajas, por lo cual, si no
aparece, no tiene sentido seguir aumentando la dosis (ver Capítulo 4).
La buspirona también podría ser ecaz en esta indicación.
Trastorno por décit de atención con hiperactividad
Los agonistas α2 habitualmente se encuentran entre las drogas de segunda o
tercera línea para el tratamiento de esta patología, aunque se los suele preferir
cuando el paciente, además, presenta tics. Hubo reportes de toxicidad severa
cuando se combinó clonidina con metilfenidato. Hay datos limitados de eca-
cia de la buspirona y del pindolol en el trastorno por décit de atención con
hiperactividad.
Epilepsia
Por su importancia y por no ser una indicación psiquiátrica, no se revisará aquí
la utilización de los fármacos mencionados en este capítulo en la epilepsia.
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Ansiolíticos, sedantes e hipnóticos
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