Fármacos utilizados en el
tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer y otras demencias
Julián Bustin
Federico Rebok
Julián Bustin
Médico Especialista en Psiquiatría.
Jefe de Gerontopsiquiatría y Clínica de la Memoria, INECO.
Profesor Titular, Departamento de Salud Mental y Psiquiatría,
Universidad Favaloro.
Director de la Diplomatura de Neuropsiquiatría Clínica, Uni-
versidad Favaloro.
Miembro del Colegio Real de Psiquiatras del Reino Unido.
Integrante del Comité de Redacción de Vertex Revista Argen-
tina de Psiquiatría.
Federico Rebok
Médico Especialista en Psiquiatría y Medicina Legal.
Jefe del Servicio de Emergencia, Hospital “Dr. Braulio A.
Moyano”, GCBA.
Investigador independiente, Carrera de Investigador, Gobierno
de la Ciudad de Buenos Aires.
Profesor Titular, Cátedra de Urgencias Psiquiátricas, Facultad
de Medicina, USAL.
Co-Director de la Carrera de Especialización en Psiquiatría,
UCES.
Co-Director del Curso Centralizado de Psicofarmacología para
residentes (GCBA).
ÍNDICE
Coordinación de edición: Lic. Carolina Pangas - editorial@polemos.com.ar
Diseño y diagramación: D.I. Pilar Diez- mdpdiez@gmail.com
Imágen de tapa / interior: imagen generada con IA en www.freepik.es
3
4
7
20
29
Presentación
Introducción
Fármacos anticolinesterásicos
Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
Fármacos antagonistas del receptor NMDA
Memantina
Aducanumab
Bibliografía general
Este nuevo ebook reproduce el capítulo 6 dedicado a los Fármacos utiliza-
dos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias,
correspondiente a la quinta edición (2023) de Psicofarmacología Práctica de
la Dra. Jufe, una obra de referencia tanto para los profesionales en formación,
como de orientación clínica imprescindible para la prescripción psicofarmaco-
lógica racional.
Editorial Polemos agradece a la Dra. Gabriela Jufe, al Dr. Julián Bustin y al Dr.
Federico Rebok, por permitir la difusión de este nuevo y signicativo aporte.
PRESENTACIÓN
4
INTRODUCCIÓN
En los últimos años, la población mundial ha envejecido y con ella han crecido
exponencialmente las patologías dependientes de la edad. Tal es el caso de
las demencias o trastorno neurocognitivo mayor, como lo denomina el DSM-5
(se utilizarán ambos términos en forma intercambiable a lo largo del capítulo),
que se han transformado, quizás, en el problema de salud pública más im-
portante de esta década y representan una de las causas más frecuentes de
morbi-mortalidad e institucionalización en los adultos mayores.
Un trastorno neurocognitivo mayor se diagnostica ante la evidencia de un de-
terioro cognitivo progresivo desde un nivel previo de mayor desempeño en dos
o más de los dominios, y estos décits cognitivos son sucientes para interferir
con la funcionalidad (por ejemplo, requieren asistencia para las actividades ins-
trumentales de la vida diaria). Los síntomas no pueden ser explicados por un
síndrome confusional/delirium o un cuadro psiquiátrico. Los trastornos neuro-
cognitivos deben afectar al menos dos o más de los siguientes dominios:
■ atención,
■ función ejecutiva,
■ aprendizaje,
■ memoria,
■ lenguaje,
■ funciones visuoperceptivas,
■ visuoconstructivas,
■ cognición social,
■ síntomas psicológicos o conductuales.
5
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
El diagnóstico de demencia se realiza mediante una combinación de:
■ interrogatorio del paciente y un informante,
■ evaluación cognitiva objetiva,
■ estudios complementarios.
El trastorno neurocognitivo mayor debido a la enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Alzheimer (se utilizarán ambos términos en forma intercam-
biable a lo largo del capítulo) es la principal causa de demencia en la pobla-
ción general y representa aproximadamente el 70% de todas las demencias.
La edad es el factor de riesgo más importante y afecta aproximadamente a 1
de cada 8 personas mayores de 65 años y a casi el 45% de las personas mayo-
res de 85 años. Las otras demencias más frecuentes son la demencia vascular,
la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia frontotemporal. Los estudios
epidemiológicos e histopatológicos nos informan de la importancia de las
demencias denominadas “mixtas”, donde se combinan fundamentalmente as-
pectos de la demencia tipo Alzheimer y la demencia vascular.
Actualmente contamos con diversos modelos siopatológicos sobre la enfer-
medad de Alzheimer. Entre ellos se destacan la hipótesis de la cascada amiloi-
de y la consecuente hiperfosforilación de la proteína tau. Según la hipótesis de
la cascada amiloide, la acumulación extracelular de agregados de Aβ (proteína
β amiloide), también conocida como “placas neuríticas o placas amiloides”, se-
ría la principal causa de disfunción sináptica, neuroinamación, y la desenca-
denante de la patología tau y pérdida neuronal.
También existen diferentes hipótesis a nivel de los neurotransmisores que ex-
plican la signo-sintomatología que se presenta en el trastorno neurocognitivo
mayor debido a la enfermedad de Alzheimer. Las dos hipótesis que justican
los fármacos utilizados en la actualidad en Latinoamérica y los países de habla
hispana son la hipótesis colinérgica y la hipótesis glutamatérgica.
■ Hipótesis colinérgica: en la enfermedad de Alzheimer se produce una de-
generación del núcleo basal de Meynert, el cual contiene neuronas que
liberan acetilcolina. La destrucción de estas neuronas genera un décit en
la neurotransmisión colinérgica central, que desempeña un rol importante
en la función cognitiva que más frecuentemente se afecta en forma progre-
siva: la memoria.
Esta hipótesis aporta la base racional para el empleo de los inhibidores de
la acetilcolinesterasa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
■ Hipótesis glutamatérgica: la excitotoxicidad glutamatérgica mediada por
la activación excesiva de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) tam-
bién parecería contribuir en la muerte neuronal que se observa en la en-
fermedad de Alzheimer al incrementar los niveles de calcio intracelular, y,
de esta manera, disparar una cascada de eventos que, en última instancia,
conducen a la muerte neuronal.
6
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Esta hipótesis aporta la base racional para el empleo de los antagonistas
del receptor NMDA en esta enfermedad.
■ Afectación de otros neurotransmisores: en la enfermedad de Alzheimer
existe una atroa de los principales núcleos monoaminérgicos. Así como
se afecta el núcleo basal de Meynert (produciendo un décit colinérgico),
también existen alteraciones en el núcleo del rafe (productor de serotoni-
na) y en el locus coeruleus (productor de noradrenalina) que estarían rela-
cionadas con la depresión que puede observarse frecuentemente en esta
enfermedad.
Existen numerosos elementos a tener en cuenta durante el empleo de fár-
macos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en un paciente
con demencia:
■ evitar la polifarmacia,
■ evitar fármacos que produzcan efectos adversos cognitivos,
■ investigar y tratar problemas médicos comórbidos, especialmente el deli-
rium,
■ respetar el lema “Start low, go slow”: comenzar con dosis bajas (25 al 50%
de la dosis estándar para un adulto) e incrementarla lentamente mientras
se monitorean los efectos adversos, pero alcanzando las dosis terapéuticas,
■ tener siempre presente que los adultos mayores son más sensibles a ciertos
efectos adversos como la sedación, la hipotensión, los efectos extrapirami-
dales y los efectos anticolinérgicos, entre otros.
Si clasicamos los tipos de tratamientos farmacológicos en la enfermedad de
Alzheimer de una manera relacionada con la práctica clínica, los podríamos
distinguir en dos tipos: intervenciones sintomáticas de la enfermedad -que se
abordarán a continuación del punto 1-, e intervenciones modicadoras de la
enfermedad -que se desarrollarán a partir del punto 2 (ver pág. 24).
1. Intervenciones sintomáticas de la enfermedad: dirigidas a mejorar los
síntomas tanto cognitivos como conductuales y a enlentecer el deterioro
progresivo de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la
memantina (antagonista de los receptores NMDA) son los psicofármacos de
este grupo aprobados en la actualidad y son los únicos tratamientos con los
que contamos en Latinoamérica.
Existen tres niveles importantes para evaluar su ecacia: a nivel de la cogni-
ción, de la funcionalidad en las actividades de la vida diaria y de los síntomas
conductuales y psiquiátricos asociados a la demencia (SCPD).
Volver al índice
7
FÁRMACOS
ANTICOLINESTERÁSICOS
Las drogas anticolinesterásicas son un grupo de fármacos que aumentan la
disponibilidad de acetilcolina en la corteza cerebral y el hipocampo al inhibir
la enzima que la degrada, la acetilcolinesterasa (AChE).
Existen actualmente tres fármacos anticolinesterásicos aprobados por la Food
and Drug Administration (FDA) para su empleo en la enfermedad de Alzhei-
mer: donepezilo, rivastigmina y galantamina.
La tacrina fue el primer anticolinesterásico aprobado por la FDA para el tra-
tamiento de la enfermedad de Alzheimer leve a moderada; sin embargo, ha
dejado de ser comercializada por la hepatotoxicidad que produce.
DONEPEZILO
NbN: Inhibidor enzimático (acetilcolinesterasa). Ach-EI.
Mecanismo de acción
El donepezilo es un derivado piperidínico que inhibe reversible y selectiva-
mente a la acetilcolinesterasa; impide que esta enzima hidrolice la acetilcolina
y de esta manera incrementa sus concentraciones, promoviendo así la neu-
rotransmisión colinérgica. El efecto del donepezilo puede decrecer a medida
que avanza la enfermedad ya que se produce una merma progresiva de la
cantidad de neuronas colinérgicas que se mantienen funcionalmente intactas.
Se ha demostrado que, comparado con placebo, el donepezilo produce una
mejoría de las funciones cognitivas y de las actividades de la vida diaria en
pacientes con enfermedad de Alzheimer. También parecería mejorar los sínto-
mas conductuales y psiquiátricos de la enfermedad de Alzheimer (SCPD) (por
8
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
ejemplo, síntomas psicóticos, afectivos, agitación, irritabilidad, apatía). Inclusi-
ve se postula que el donepezilo podría prevenir la aparición de ciertos SCPD.
El donepezilo actúa selectivamente sobre el SNC y presenta escasa actividad
periférica, lo que explicaría su perl favorable de efectos adversos, ya que no
incrementa de manera signicativa los niveles de acetilcolina en el aparato
gastrointestinal.
Farmacocinética
Absorción: el donepezilo se absorbe bien sin que la comida inuya signica-
tivamente sobre su absorción. Su biodisponibilidad oral es del 100%. Su pico
plasmático se produce 3 a 4 horas después de su administración. Luego de su
administración en dosis múltiples, alcanza un estado estacionario dentro de
los primeros 15 días.
Distribución: presenta una unión a proteínas plasmáticas del 96%.
Metabolismo: se metaboliza a través de las isoenzimas 2D6 y 3A4 del CYP450,
y se conjuga con ácido glucurónico. Genera cuatro metabolitos principales, de
los cuales dos son activos.
Excreción: se excreta por orina. Su vida media de eliminación es de aproxima-
damente 70 horas, lo cual permite la ventaja de administrarlo en una sola toma
diaria (nocturna, excepto en caso de provocar insomnio como efecto adverso).
Para un resumen de las características farmacocinéticas del donepezilo, véase
la Tabla 1 (pág. 27).
Efectos adversos
■ Frecuentes: pueden presentarse efectos adversos de la serie colinérgica:
náuseas, vómitos, diarrea, insomnio (hasta en un 18% de los pacientes, ma-
yor que con los otros anticolinesterásicos), cefaleas, calambres musculares,
fatiga y anorexia, pero suelen ser breves y limitados en el tiempo (duración
menor o igual a 2 días). De todas maneras, se recomienda realizar una titu-
lación lenta y gradual del fármaco para evitar, principalmente, la aparición
de los efectos adversos gastrointestinales.
■ Preocupantes: son menos frecuentes y también se derivan del efecto coli-
nérgico: bradicardia, empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstruc-
tiva crónica (EPOC), exacerbación de la obstrucción urinaria. Este compues-
to se debe utilizar con precaución y en conjunto con el médico clínico o
cardiólogo en pacientes con bradicardia sinusal.
■ Anecdóticos: se han reportado casos de empeoramiento del parkinsonis-
mo, movimientos anormales (piernas inquietas, tartamudeo) y pesadillas.
El donepezilo parecería producir menos efectos adversos y ser mejor tolerado
que otros anticolinesterásicos (rivastigmina, galantamina).
9
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. El efecto colinérgico del donepezilo puede potenciar el efecto relajante
muscular de la succinilcolina durante la anestesia. Por este motivo es im-
portante conversar con el anestesista antes de una cirugía para realizar un
plan conjunto de titulación.
2. Los fármacos con actividad anticolinérgica (biperideno, trihexifenidilo, di-
fenhidramina) pueden reducir los efectos terapéuticos del donepezilo (an-
tagonismo siológico o de efecto).
3. Los β bloqueantes pueden potenciar el efecto bradicardizante del done-
pezilo.
Farmacocinéticas
Puede presentar interacciones con todos aquellos fármacos que inhiben al
CYP450 2D6 (paroxetina, uoxetina) y 3A4 (por ejemplo, macrólidos, ketoco-
nazol, quinidina, cimetidina), los cuales incrementarán los niveles plasmáticos
de esta droga -con el consecuente riesgo de toxicidad colinérgica-, y con los
fármacos que inducen al CYP450 2D6 y 3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fe-
nitoína, fenobarbital, rifampicina, dexametasona), los cuales pueden producir
un decremento en la concentración plasmática del donepezilo y generar nive-
les subterapéuticos del mismo.
Intoxicación aguda
La intoxicación aguda con donepezilo puede desencadenar una crisis colinér-
gica: náuseas severas, vómitos, hipersalivación, sudoración profusa, diaforesis,
bradicardia, hipotensión, debilidad muscular progresiva con depresión respi-
ratoria, shock y convulsiones.
El tratamiento de la sobredosis consiste en la adopción de medidas de soporte
y el empleo de anticolinérgicos: sulfato de atropina 0,5 a1 mg IV como dosis
inicial, con dosis subsecuentes según la respuesta clínica.
Precauciones y contraindicaciones
El donepezilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conoci-
da al fármaco o a otros derivados piperidínicos.
Por su efecto vagotónico, el donepezilo puede producir alteraciones en el
nódulo sinusal o en el nódulo aurículo-ventricular, lo cual puede traducirse
en la presentación de bradicardia o bloqueo cardíaco. Por este motivo, debe
utilizarse con mucha precaución o no utilizarse en pacientes que presentan
arritmias supraventriculares. El donepezilo se ha asociado a la aparición de
episodios sincopales.
10
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Además, por idéntico mecanismo, incrementa la secreción ácida en el estóma-
go, factor a tener en cuenta en pacientes que presentan riesgo incrementado
de presentar úlceras (por ejemplo, pacientes que toman AINES y/o corticoi-
des) o pacientes con antecedentes de úlceras gastroduodenales.
Por el mismo mecanismo, se debe ser cauto en su administración en pacientes
que presentan asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
El efecto colinomimético puede traducirse, asimismo, en la aparición de con-
vulsiones, aunque estas también pueden aparecer como manifestación propia
de la enfermedad.
Síndrome de discontinuación
El donepezilo puede discontinuarse bruscamente sin que aparezcan síntomas
de deprivación, aunque se recomienda realizar una discontinuación gradual.
Como es de esperar, su discontinuación se asocia a una disminución progresi-
va de sus efectos beneciosos.
En pacientes que han discontinuado el tratamiento por varios días, este debe-
rá reiniciarse con la dosis diaria mínima para reducir el riesgo de aparición de
efectos adversos.
Forma de uso
El donepezilo está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
leve a moderada y moderada a severa.
El tratamiento se inicia con 5 mg en una sola toma diaria, preferentemente
nocturna (excepto en aquellos casos en los que produzca insomnio). Puede
administrarse con o sin comidas. La dosis se incrementa a 10 mg/día trans-
curridas 4 a 6 semanas de tratamiento. En la enfermedad de Alzheimer leve
a moderada se recomienda utilizar dosis de 10 mg/día. A partir del estadio
moderado de la enfermedad, el donepezilo se combina con la memantina ya
que se ve una ecacia mayor con la combinación de ambos fármacos que con
cada uno por separado.
En la última década, la FDA aprobó el donepezilo 23 mg de liberación prolonga-
da en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Se puede comenzar a uti-
lizar esta dosis luego de 3 meses de tratamiento con donepezilo 10 mg/día. Los
efectos adversos más frecuentes como náuseas, vómitos y diarrea aumentan
con esta dosis, pero tienden a desaparecer luego del primer mes de tratamiento.
Por ser una droga bien tolerada (recordar su selectividad cerebral con respecto
a la acción gastrointestinal) y fácil de administrar (única toma, gracias a su ex-
tensa vida media), el donepezilo se ha transformado en un fármaco de primera
línea en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El donepezilo también parece reportar benecios en la demencia mixta (vas-
11
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
cular asociada a la enfermedad de Alzheimer) y en la demencia por cuerpos de
Lewy. También se lo ha ensayado en la demencia asociada al síndrome de Down.
En la Tabla 2 (pág. 28) se resumen la posología y el mecanismo de acción de los
fármacos que se utilizan en el tratamiento de la demencia.
Situaciones especiales
Por tratarse de un capítulo dedicado a los fármacos empleados en una pa-
tología que se presenta en la vejez, no se tratará a esta como una “situación
especial”, ya que la farmacología descrita aquí y a lo largo del texto ya lo ha
tenido en cuenta.
Embarazo y lactancia: No se dispone de datos respecto de su perl de segu-
ridad durante el embarazo y la lactancia, motivo por el cual se desaconseja su
empleo en dichas situaciones.
Alteración de la función hepática o renal: No se producen cambios signica-
tivos en la farmacocinética del donepezilo en pacientes con función hepática
y renal alterada.
RIVASTIGMINA
NbN: Inhibidor enzimático (acetilcolinesterasa, butirilcolinestera-
sa. Ach-EI.
Mecanismo de acción
La rivastigmina es un derivado carbamato que inhibe en forma pseudoirrever-
sible a la acetilcolinesterasa y que también actúa sobre la butirilcolinesterasa
(o sea, inhibe ambas enzimas). Promueve la neurotransmisión colinérgica al
incrementar los niveles de acetilcolina (especialmente en corteza cerebral e
hipocampo), y su acción disminuye con el progreso de la enfermedad al dis-
minuir el número de neuronas colinérgicas que se mantienen funcionalmente
intactas. La inhibición de la butirilcolinesterasa podría tener implicancias clíni-
cas, ya que su actividad se vuelve mayor durante los estadios tardíos de la en-
fermedad de Alzheimer, cuando declina la actividad de la acetilcolinesterasa.
Esto haría que la rivastigmina se vuelva importante en el tratamiento de los
estadios más avanzados de esta demencia, aunque esta hipótesis todavía no
ha sido comprobada en los ensayos clínicos.
La rivastigmina enlentece la progresión de la enfermedad y, además, tiene
efectos beneciosos sobre la cognición y los SCPD, mejorando el nivel funcio-
nal del paciente y reduciendo el empleo de psicofármacos.
12
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Farmacocinética
La rivastigmina puede administrarse por vía oral o en parche transdérmico. El
parche transdérmico de rivastigmina se aplica una vez al día sobre piel limpia,
seca, libre de vello e intacta (sin irritación ni erosiones), en un lugar donde no
sea frotado por ropa ajustada. Se preere su aplicación en la espalda (don-
de es más difícil de ser removido por pacientes agitados), pero también se
lo puede aplicar en la parte superior del brazo o en el tórax. Se debe rotar el
sitio de aplicación en forma diaria a n de evitar irritaciones en la piel (no se
debería utilizar el mismo sitio por un lapso de 14 días). Esta vía disminuye los
picos plasmáticos ocasionados por la administración oral y mejora los niveles
estacionarios de la droga. El parche transdérmico de rivastigmina mejora la
tolerabilidad gastrointestinal del fármaco en comparación con la vía oral.
Absorción: la rivastigmina se absorbe en forma rápida y completa, y presenta
una biodisponibilidad del 40%. El alimento retrasa su absorción, disminuye
la concentración máxima de la droga e incrementa en un 25% el área bajo la
curva del fármaco. El pico plasmático se alcanza en aproximadamente 1 hora
tras su administración oral, y en 10 a 16 horas luego de la primera dosis de su
administración en parche.
Distribución: su unión a proteínas plasmáticas es del 40%.
Metabolización: es metabolizada (hidrolizada) en forma rápida y extensa por
la colinesterasa, de la cual es sustrato, y no es metabolizada por el CYP450,
motivo por el cual presenta escasas interacciones farmacocinéticas. Su vida
media de eliminación es de 1 a 2 horas cuando se la administra por vía oral y
se extiende a 3 horas tras la remoción del parche. Sus metabolitos se excre-
tan por orina en un 95%. A pesar de su vida media corta, el fármaco se une
covalentemente a la enzima, por lo que su duración de acción se incrementa
a 7-9 horas (”pseudoirreversible”). Es por ello que puede administrarse en dos
tomas diarias.
La cinética de eliminación de la rivastigmina es lineal en el rango de dosis ba-
jas (0 a 6 mg/día) y no lineal en el rango de dosis altas (6 a 12 mg/día).
Excreción: urinaria.
Para un resumen de las características farmacocinéticas de la rivastigmina,
véase Tabla 1 (pág. 27).
Efectos adversos
La rivastigmina se ha asociado a reacciones adversas gastrointestinales, sobre
todo náuseas y vómitos; también anorexia (con pérdida de peso, especialmen-
te en mujeres), diarrea y pérdida de peso. Estos efectos adversos se producen
principalmente durante el incremento de la dosis y disminuyen durante la fase
de mantenimiento. Mejoran cuando el fármaco se ingiere con las comidas o
13
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
con fármacos antieméticos, o cuando se utiliza la vía transdérmica (parches).
Por este motivo los parches transdérmicos son más utilizados que la vía oral.
Uno de los efectos adversos frecuentes de los parches transdérmicos son las
reacciones dermatológicas. Casi todas las reacciones cutáneas a los parches
de rivastigmina son de tipo irritativo; se caracterizan por prurito y eritema que
se limitan a la zona de aplicación del parche y que puede mejorar con cremas
dérmicas con o sin corticoides. En cambio las vesículas, el edema y el eritema
que se extienden más allá de la región del parche sugieren una reacción alér-
gica de contacto, y en esos casos se debe suspender el uso de los parches.
Algunos parches de rivastigmina pueden contener rastros de aluminio u otros
metales, que pueden precipitar quemaduras en caso de estar siendo utiliza-
dos durante la realización de una resonancia magnética. Por ello, se debe ins-
truir a pacientes y familiares para que declaren su uso cuando se les realice
este procedimiento diagnóstico.
La aparición de efectos adversos es más frecuente en las mujeres.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
1. Puede interactuar con fármacos anticolinérgicos (biperideno, trihexifenidi-
lo, difenhidramina, los cuales antagonizan los efectos de la rivastigmina),
colinomiméticos y otros inhibidores de la acetilcolinesterasa (los cuales po-
tencian su efecto).
2. También puede potenciar la relajación muscular por succinilcolina durante
la anestesia.
3. Los β bloqueantes pueden potenciar el efecto bradicardizante de la rivas-
tigmina.
Farmacocinéticas
1. La rivastigmina presenta escasas interacciones farmacocinéticas ya que: (i)
posee una escasa unión a proteínas plasmáticas; y (ii) no es metabolizada
por el CYP450 en forma extensa.
2. La nicotina puede incrementar el clearance de la rivastigmina en un 23%.
Intoxicación aguda
Se caracteriza por la presencia de náuseas severas, vómitos, diarrea, síncope,
incontinencia urinaria e intestinal, y fasciculaciones de la lengua. El tratamien-
to de la intoxicación aguda incluye medidas de soporte, uso de antieméticos
(para los vómitos intensos) y tratamiento sintomático. En casos graves, puede
utilizarse el sulfato de atropina como antídoto (0,5 a 2 mg IV, con dosis subse-
cuentes según respuesta clínica).
Si una sobredosis de rivastigmina presenta un curso asintomático, se deberá
14
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
suspender la administración del fármaco por 24 horas, y luego continuar con
el tratamiento (siempre que no hayan aparecido signos de toxicidad).
Precauciones y contraindicaciones
La rivastigmina se encuentra contraindicada en pacientes con antecedentes
de hipersensibilidad al fármaco o a derivados del carbamato.
Como ya se ha mencionado para el caso del donepezilo, por la acción colino-
mimética de la rivastigmina se debe ser cauto durante su administración a
pacientes con alteraciones cardiovasculares y respiratorias, úlceras, convulsio-
nes, o que reciban succinilcolina como relajante muscular durante la anestesia.
Síndrome de discontinuación
La discontinuación de la rivastigmina se asocia a una disminución progresiva
de sus efectos beneciosos alcanzados. Se recomienda realizar una disconti-
nuación gradual.
En pacientes que han discontinuado el tratamiento por varios días, este debe-
rá reiniciarse con la dosis diaria mínima para reducir el riesgo de aparición de
efectos adversos (de lo contrario, existe riesgo de aparición de vómitos seve-
ros con ruptura esofágica).
Forma de uso
La rivastigmina se encuentra indicada en la enfermedad de Alzheimer leve a
moderada y para la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson leve a
moderada. La rivastigmina es el inhibidor de la acetilcolinesterasa que cuenta
con mayor evidencia de ecacia en el tratamiento de la demencia con cuerpos
de Lewy.
Enfermedad de Alzheimer: se inicia el tratamiento con dos tomas de 1,5 mg
(con las comidas) y si es bien tolerada se incrementa cada cuatro semanas a 3
mg dos veces al día, 4,5 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día. Si el pa-
ciente presenta intolerancia a los efectos adversos (náuseas, vómitos, diarrea,
pérdida del apetito, etc.), se debe discontinuar el tratamiento durante varias
tomas y luego reiniciarlo a la misma dosis o a una dosis menor. Si el tratamien-
to es interrumpido durante varios días, se deberá reiniciarlo con la dosis inicial
y titularlo nuevamente como se describe arriba. La dosis máxima de rivastig-
mina es de 12 mg/día (distribuidos en dos tomas de 6 mg).
En los pacientes que no toleren dosis altas (12 mg/día) se deberá alcanzar al
menos una dosis mínima de 6 mg/día.
En caso de utilizarse el parche transdérmico, se comienza con el de 5 cm2, que
tiene una tasa de liberación de 4,6 mg/24 horas. Luego de 4 a 6 semanas se
15
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
inicia el parche de 10 cm2, que tiene una tasa de liberación de 9,5 mg/24 horas.
Si se decide pasar de la vía oral al parche, este se aplica al día siguiente de la
última toma oral. Dosis orales inferiores a 6 mg/día se corresponden con un
parche de 5 cm2, y dosis de 6 a 12 mg/día con un parche de 10 cm2.
En el año 2013, la ANMAT aprobó el parche de 15 cm2 que tiene una tasa de libe-
ración de 13,3 mg/24 horas en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Se
puede comenzar con esta dosis luego de haber realizado 1 mes de tratamiento
con rivastigmina en parche 10 cm2. Los efectos adversos más frecuentes como
náuseas, vómitos y diarrea pueden aumentar con esta dosis. La disminución del
apetito también es un efecto adverso más frecuente con esta dosis.
Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson: la dosis de rivastigmina
que ha probado ser efectiva por vía oral es de 3 a 12 mg/día (repartida en dos
tomas de 1,5 a 6 mg) y por vía transdérmica de 5 a 15 cm2. El tratamiento se
inicia con dos tomas diarias de 1,5 mg o el parche de 5 cm2, y se titula tal como
se describió para la enfermedad de Alzheimer.
En la Tabla 2 (pág. 28) se resume la posología y el mecanismo de acción de los
fármacos que se utilizan en el tratamiento de la demencia.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: No se ha establecido la seguridad de la rivastigmina en
el embarazo y solo debe administrarse a gestantes cuando el benecio poten-
cial supere el posible riesgo para el feto (categoría B de la FDA). Se desaconse-
ja el amamantamiento pues se desconoce si la rivastigmina se excreta por la
leche materna.
Alteración de la función hepática o renal: El clearance de rivastigmina dis-
minuye un 60% en pacientes con enfermedad hepática y un 65% en pacientes
con insuciencia renal moderada. Está contraindicado su uso en enfermedad
hepática o renal severa.
GALANTAMINA
NbN: MM; inhibidor enzimático (acetilcolinesterasa). Receptor
AMP (nicotínico). Ach-MM.
Mecanismo de acción
La galantamina es un alcaloide fenantreno que inhibe en forma competitiva y
reversible a la acetilcolinesterasa mejorando, de esta manera, la neurotransmi-
sión colinérgica. Además, actúa como modulador alostérico del receptor nico-
tínico: se une a un sitio diferente del de la acetilcolina, provocando un cambio
conformacional del mismo. Este último efecto podría ser de importancia, ya
que los receptores nicotínicos juegan un rol en la memoria y la atención; de
16
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
todas maneras, los benecios de dicho efecto aún no han sido probados.
La galantamina se encuentra indicada en la enfermedad de Alzheimer leve a
moderada. Distintos trabajos demuestran que retarda la evolución de la enfer-
medad, mejora los síntomas cognitivos, posterga el declive de la autonomía
funcional del paciente y mejora los síntomas conductuales de la demencia.
Farmacocinética
La galantamina se absorbe en forma rápida y completa. La forma de liberación
inmediata alcanza su pico plasmático en aproximadamente 1 hora y la de li-
beración prolongada en 4,5 a 5 horas. Su biodisponibilidad por vía oral es del
90%. La unión a proteínas plasmáticas es solo del 18%.
El hígado la metaboliza a través del CYP2D6 y 3A4, tras lo cual es conjugada
con ácido glucurónico y excretada por orina. Tiene una vida media de elimi-
nación de aproximadamente 7 horas. El clearance de galantamina es un 20%
menor en la mujer debido al menor peso corporal.
Para un resumen de las características farmacocinéticas de la galantamina,
véase la Tabla 1 (pág. 27).
Efectos adversos
Entre los efectos adversos más frecuentes se incluyen los gastrointestinales
(náuseas y vómitos -más frecuentes que con donepezilo-, dispepsia, diarrea,
dolor abdominal, pérdida del apetito), vértigo y síncope. Pueden ser aminora-
dos con una titulación lenta del fármaco.
Entre otros efectos adversos que aparecen en al menos el 3% de los tratados
se incluyen anemia, fatiga, depresión, descenso de peso, insomnio o somno-
lencia, cefaleas, temblor, rinitis, hematuria, e infección del tracto urinario.
Interacciones medicamentosas
Farmacodinámicas
Puede interactuar con fármacos anticolinérgicos, los cuales antagonizan su
acción farmacológica. Por otra parte, incrementa la acción colinomimética de
los fármacos colinérgicos. Puede aumentar el efecto bradicardizante de los β
bloqueantes y la digoxina. También puede incrementar la relajación muscular
de la succinilcolina durante la anestesia.
Farmacocinéticas
Los fármacos que inhiben al CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina y uoxetina)
pueden incrementar hasta un 40% la biodisponibilidad de la galantamina.
Asimismo, los inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, macrólidos, ketoconazol,
quinidina, cimetidina) incrementan entre un 12 y un 30% su biodisponibilidad.
17
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
En estos casos cabe esperar un incremento en los efectos adversos colinérgi-
cos (náuseas y vómitos fundamentalmente), por lo que deberá reducirse la
dosis de galantamina.
Los fármacos que inducen al CYP2D6 y 3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fe-
nobarbital, fenitoína, rifampicina, dexametasona), producen un decremento
en la concentración plasmática de la galantamina.
Intoxicación aguda
La intoxicación aguda se caracteriza por la presencia de síntomas de la serie
colinérgica: náuseas severas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación,
lagrimeo, debilidad muscular, fasciculaciones, incontinencia urinaria y fecal,
sudoración, bradicardia, hipotensión, shock y convulsiones.
Para su tratamiento se utilizan medidas de soporte, y en casos más graves se
emplean fármacos anticolinérgicos como el sulfato de atropina 0,5 a 1 mg por
vía IV, con dosis subsecuentes basadas en la respuesta clínica.
Precauciones y contraindicaciones
La galantamina se encuentra contraindicada en pacientes con antecedentes
de hipersensibilidad al fármaco y en insuciencia hepática o renal grave.
Por su efecto colinomimético/vagotónico, se deben tomar las mismas precau-
ciones que ya han sido señaladas para el donepezilo y la rivastigmina.
Síndrome de discontinuación
La discontinuación de la galantamina se asocia a una disminución progresiva
de sus efectos beneciosos. Se recomienda realizar una discontinuación gra-
dual.
En pacientes que han discontinuado el tratamiento por varios días, este debe-
rá reiniciarse con la dosis diaria mínima para reducir el riesgo de aparición de
efectos adversos.
Forma de uso
Enfermedad de Alzheimer: el tratamiento se inicia con una dosis de 8 mg/día
que, debido a su vida media corta, se debe repartir en dos tomas diarias de 4
mg, preferentemente por la mañana y por la noche, con leche o comidas a n
de minimizar los efectos adversos colinérgicos (principalmente las náuseas y
los vómitos). Transcurridas un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, se
incrementa la dosis a 8 mg dos veces al día (16 mg/día). Si no se aprecia mejo-
ría clínica, se puede elevar la dosis a 12 mg dos veces al día (24 mg/día) u 8 mg
18
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
tres veces al día. En los pacientes que no toleren una dosis mínima de 16 mg/
día, se debe rotar el fármaco.
Si el tratamiento ha sido discontinuado por varios días, el paciente debería reco-
menzarlo con la dosis mínima y titularlo nuevamente como se describiera arriba.
Las cápsulas de galantamina de liberación prolongada se administran una vez
al día, por la mañana, preferentemente con alimentos. Se recomienda como
dosis de inicio 8 mg/día durante cuatro semanas; luego 16 mg/día durante
otras cuatro semanas y nalmente 24 mg/día (según necesidad y perl de to-
lerabilidad). Aquellos pacientes que venían siendo tratados con galantamina
de liberación inmediata deben tomar su última dosis de liberación inmediata
durante la noche, e iniciar la galantamina de liberación prolongada una vez al
día a la mañana siguiente. La posología de una sola toma diaria de la galanta-
mina de liberación prolongada facilita la adherencia al tratamiento.
Para la galantamina también hay cierta evidencia de ecacia en la demencia
mixta que combina aspectos clínicos y siopatológicos de la enfermedad de
Alzheimer y la demencia vascular.
En la Tabla 2 (pág. 28) se resumen la posología y el mecanismo de acción de los
fármacos que se utilizan en el tratamiento de la demencia.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: Está desaconsejado el uso de galantamina en el emba-
razo, ya que no existen datos sobre su empleo en seres humanos. Se descono-
ce si la galantamina es excretada por leche materna, por lo que se desaconseja
su empleo durante la lactancia.
Alteración de la función hepática o renal: En la insuciencia hepática el clea-
rance de galantamina disminuye levemente, y en estos pacientes se desacon-
seja el empleo de dosis mayores a 16 mg/día. En pacientes con insuciencia
hepática severa (escala Child >9) el uso de galantamina está contraindicado.
En la insuciencia renal la depuración de la galantamina disminuye hasta dos
tercios. En pacientes con fallo renal la dosis diaria no debería exceder los 16
mg, y en pacientes con un clearance de creatinina <9 ml/min el empleo de este
fármaco está contraindicado.
En resumen, los inhibidores de la acetilcolinestarasa son la primera elección
en la demencia tipo Alzheimer leve a moderada. El donepezilo es el único in-
hibidor con indicación en la demencia tipo Alzheimer moderada a severa. La
ecacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa es dosis dependiente y si-
milar para los diferentes fármacos, pero tienen un perl diferente en cuanto
al mecanismo de acción, la farmacocinética y los efectos adversos. Cuando se
decide el cambio de un anticolinesterásico por otro, este debe realizarse se-
gún las siguientes pautas:
19
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
1. en caso de intolerancia, la introducción del segundo inhibidor solo debe
hacerse después de la resolución completa de los efectos secundarios que
ocasionaron la interrupción del agente inicial;
2. en caso de falta de ecacia, el cambio puede hacerse de un día al otro, con
un esquema de titulación rápido después.
Volver al índice
20
FÁRMACOS ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR NMDA
MEMANTINA
NbN: Receptor antagonista (NMDA). Glu-Ran
Mecanismo de acción
La activación persistente de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) por el
glutamato contribuiría a la producción de sintomatología en la enfermedad de
Alzheimer, ya que permitiría una entrada masiva de calcio activando los meca-
nismos de muerte neuronal y degeneración (excitotoxicidad). La memantina
es un análogo estructural de la amantadina que bloquea los receptores NMDA
(por antagonismo no competitivo), e inhibe, pues, la acción excitotóxica del
glutamato.
La memantina tiene un doble mecanismo de acción: cuando existe una re-
ducción de la liberación de glutamato produce una mejoría de la neurotrans-
misión, funcionando como agonista de los receptores AMPA, favoreciendo la
entrada de sodio y potasio y regulando las acciones siológicas del glutamato
sobre la memoria y el aprendizaje; mientras que en presencia de una libera-
ción patológica de glutamato inhibe su acción excitotóxica al bloquear los re-
ceptores NMDA. Esto es importante ya que, a diferencia de otros antagonistas
del receptor NMDA, la memantina es capaz de prevenir la activación patológi-
ca de estos receptores sin impedir, a la vez, su normal funcionamiento en rela-
ción con la plasticidad neuronal –la cual se halla involucrada en los procesos
de aprendizaje y memoria–. Es decir que la memantina bloquea la activación
patológica, pero no siológica de los receptores.
Este fármaco se encuentra indicado en el tratamiento de la enfermedad de
21
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Alzheimer moderada a severa. Mejora modestamente los síntomas cognitivos,
SCPD y las actividades de la vida diaria de los pacientes.
Además, la memantina (utilizada en dosis adecuadas) es bien tolerada en combi-
nación con los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Precisamente esta combina-
ción es actualmente el tratamiento de primera elección en la demencia modera-
da a severa (se logra la ventaja de combinar diferentes mecanismos de acción).
Farmacocinética
Absorción: la memantina se administra por vía oral; su absorción no se modi-
ca con los alimentos (ej., puré de manzana) y su biodisponibilidad por vía oral
es del 100%. Alcanza su pico plasmático en 3 a 7 horas.
Distribución: su unión a proteínas plasmáticas es baja (45%) y alcanza altas
concentraciones en el cerebro (región temporal e hipotálamo).
Metabolismo: es pobremente metabolizada y la mayoría de la dosis adminis-
trada (57 a 82%) se excreta sin cambios en orina; el resto se excreta por las
heces. Su vida media es de 60 a 80 horas.
Excreción: es principalmente renal. El clearance renal incluye la secreción tubu-
lar activa del fármaco. La alcalinización de la orina enlentece la excreción del
fármaco mientras que la acidicación de la misma la acelera.
Para un resumen de las características farmacocinéticas de la memantina, véa-
se la Tabla 1 (pág. 27).
Efectos adversos
La memantina es, en general, un fármaco bien tolerado, y presenta una baja
incidencia de efectos adversos. Entre los efectos adversos dosis dependientes
y más frecuentes con la titulación rápida se incluyen la sedación y la confusión,
además del insomnio o somnolencia, mareos, vértigos, fatiga, tos, dolor de
espalda, cefaleas, constipación, aumento de la actividad psicomotora e hipe-
rexcitabilidad. Menos frecuentemente se pueden presentar crisis epilépticas y
alucinaciones. La aparición de síntomas psicóticos es frecuente en pacientes
con enfermedad de Parkinson que reciben tratamiento combinado con fárma-
cos antiparkinsonianos.
Existen reportes anecdóticos de casos de insuciencia hepática, anemia aplá-
sica, pancreatitis e insuciencia renal.
Interacciones medicamentosas
La memantina presenta numerosas interacciones medicamentosas, las cuales
se pueden dividir en interacciones farmacodinámicas e interacciones farma-
cocinéticas.
22
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Farmacodinámicas
1. La memantina incrementa los efectos de la L-dopa y otros agentes dopa-
minérgicos y anticolinérgicos, y parece disminuir la ecacia de los fármacos
antipsicóticos y barbitúricos.
2. No se ha evaluado en forma sistemática el uso de la memantina con otros
antagonistas del receptor NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfa-
no). Por lo tanto, se los deberá utilizar con cuidado.
3. Se desaconseja el uso concomitante con amantadina.
Farmacocinéticas
1. Con fármacos que alcalinizan la orina: los fármacos que alcalinizan la orina
(por ejemplo, antiácidos, bicarbonato de sodio e inhibidores de la anhidra-
sa carbónica como la acetazolamida) pueden reducir el clearance de me-
mantina hasta en un 80% e incrementar sus niveles plasmáticos y efectos
adversos si el pH supera el valor de 8.
2. Con fármacos que utilizan el mismo sistema de transporte renal: cimeti-
dina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina, nicotina, trimetoprima,
metformina, hidroclorotiazida; los fármacos que emplean el mismo siste-
ma de transporte renal que la amantadina podrían incrementar los niveles
plasmáticos de la memantina.
3. Debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas, la memantina no despla-
za de su unión a fármacos como la warfarina.
Es de destacar que la memantina no presenta interacciones con los inhibido-
res de la acetilcolinesterasa.
Intoxicación aguda
No se han reportado casos fatales. La intoxicación aguda por memantina se
ha asociado a la presencia de cansancio, debilidad y/o diarrea. También se han
presentado náuseas, vómitos, somnolencia, vértigo, confusión, agitación, alu-
cinaciones visuales, alteraciones de la marcha y convulsiones. Si bien solo se
ha reportado un número reducido de casos de intoxicación con memantina
(sobredosicación), ninguno de ellos fue letal y todos resolvieron con medidas
de sostén y vigilancia, sin presentar secuelas.
El tratamiento de la intoxicación aguda por memantina es sintomático. No
existe antídoto especíco. Se deben emplear los procedimientos estándar
para la eliminación del principio activo: lavado gástrico, carbón activado, aci-
dicación de la orina, diuresis forzada.
Precauciones y contraindicaciones
Debido a su analogía estructural con la amantadina, la memantina está contra-
indicada en personas con antecedentes de hipersensibilidad a este fármaco.
23
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Debe emplearse con precaución en pacientes con insuciencia renal o hepáti-
ca y síndromes confusionales. En pacientes con insuciencia renal moderada
a severa se produce acumulación de memantina, y se requiere un ajuste de
dosis cuando el clearance de creatinina disminuye por debajo de 50 ml/min.
Se debe evitar su empleo en pacientes con insuciencia renal severa (clearan-
ce de creatinina < 9 ml/min).
La alcalinización de la orina (pH > 8; por ejemplo, por uso continuo de antiácidos
o por cambios drásticos en la dieta) puede reducir la eliminación renal e incre-
mentar los niveles plasmáticos de memantina. Es por ello que algunos autores
recomiendan monitorear el pH urinario mientras se utiliza este fármaco.
Forma de uso
Enfermedad de Alzheimer: la única indicación aprobada por la FDA para la me-
mantina es el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa.
El metanálisis realizado por el grupo Cochrane concluye que la memantina
presenta un pequeño efecto benecioso al cabo de 6 meses de tratamiento,
en los estadíos moderado-severo de la enfermedad de Alzheimer (en los esta-
díos leve-moderado, el efecto clínico fue indetectable).
A pesar de su larga vida media, generalmente se divide la dosis de memantina
de liberación inmediata (IR) en dos tomas, aunque ya hay evidencia suciente
que su administración en toma única es segura y tolerable. De todas maneras,
ahora existe también la memantina de liberación prolongada, que se admi-
nistra una vez al día facilitando la adherencia. La memantina de liberación
prolongada proporciona un mayor área bajo la curva que el régimen de me-
mantina IR indicando una mayor exposición con esta formulación, pero las
implicaciones clínicas de esto no son claras, ya que las dos formulaciones no
se han evaluado en ensayos clínico comparativos.
El tratamiento con memantina de liberación inmediata se inicia con una dosis
de 5 mg una vez al día. El fármaco puede ser ingerido con o sin alimentos. La
dosis puede incrementarse de a 5 mg en intervalos semanales, primero a 10
mg/día (distribuidos en dos tomas de 5 mg), luego a 15 mg/día (5 mg y 10
mg en dosis separadas) y nalmente a 20 mg/día (distribuidos en dos tomas
de 10 mg). La dosis máxima recomendada es de 20 mg/día. Con esta dosis se
aprecia una mejoría en los síntomas cognitivos, conductuales y la autonomía
funcional de estos pacientes.
En el caso de la memantina de liberación prolongada, la dosis inicial recomen-
dada es de 7 mg/día. Esta dosis podrá aumentarse semanalmente de a 7 mg/
semana en función de la tolerabilidad del paciente. La dosis máxima recomen-
dada es de 28 mg/día.
Si un paciente estaba en tratamiento con 10 mg/día de memantina de libera-
ción inmediata, podrá cambiar según indicación médica a 14 mg/día de me-
24
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
mantina de liberación prolongada; mientras que, si recibía 20 mg/día de me-
mantina de liberación inmediata, podrá cambiar a 28 mg/día de memantina
de liberación prolongada.
Demencia vascular: estudios a doble ciego han reportado ciertos benecios
sobre la función cognitiva de pacientes con demencia vascular sometidos a
tratamiento con memantina.
En la Tabla 2 (pág. 28) se resume la posología y el mecanismo de acción de los
fármacos que se utilizan en el tratamiento de la demencia.
Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: Debe evitarse el empleo de memantina durante el em-
barazo pues no existen estudios que avalen su seguridad. Tampoco debe utili-
zarse durante la lactancia ya que probablemente se excreta por leche materna.
Alteración de la función hepática y renal: Como la memantina se elimina
parcialmente por glucuronización hepática, se recomienda disminuir la dosis
en pacientes con enfermedad hepática moderada a severa.
El fármaco se acumula en pacientes con insuciencia renal, por lo que se re-
quiere una reducción de la dosis en pacientes con un clearance de creatinina
menor a 50 ml/min (insuciencia renal moderada) y se desaconseja su empleo
en la insuciencia renal grave.
2. Intervenciones modicadoras de la enfermedad: Este tipo de tratamien-
tos tendrían como objetivo actuar sobre las alteraciones siopatológicas de la
enfermedad, con el n de revertir el daño causado por la misma. En este con-
texto, en los últimos 25 años, las investigaciones sobre terapéutica en EA estu-
vieron centradas en encontrar fármacos de este tipo. Finalmente, en junio del
2021, casi 20 años después de haber salido al mercado la memantina, la FDA
aprobó el primer fármaco de esta categoría: un anticuerpo monoclonal llama-
do aducanumab. Su aprobación aún es muy controversial y hay muchas dudas
sobre su verdadera ecacia clínica. Está disponible solo en Estados Unidos.
ADUCANUMAB
Mecanismo de acción
Aducanumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma 1
(IgG1) completamente humano. Forma parte de una nueva generación de an-
ticuerpos monoclonales anti-Aβ, que por su buena penetrancia en el SNC ejer-
ce su mecanismo de acción atravesando la barrera hematoencefálica y unién-
dose selectivamente a agregados Aβ. Estos agregados, fundamentalmente los
25
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
oligómeros solubles, serían las formas más neurotóxicas de Aβ, mientras que
se ha postulado que el Aβ monomérico tendría un papel neuroprotector. En
relación con esto, se ha demostrado que el aducanumab discrimina entre los
monómeros de Aβ y los agregados oligoméricos o brilares, siendo selectivo a
estos últimos. Esta alta selectividad de aducanumab constituye una diferencia
y una ventaja sobre los anticuerpos anti-Aβ anteriores. Los estudios demos-
traron que la unión de aducanumab promueve el clearence de los agregados
de Aβ mediante la activación de la fagocitosis microglial. Además, el aducanu-
mab es el único anticuerpo que interrumpe la agregación de Aβ por inhibición
de la nucleación secundaria (formación de oligómeros en la supercie de la
brilla) debido a su anidad y estequiometría de unión a los agregados de Aβ.
Farmacocinética
El aducanumab se administra en forma de infusión intravenosa. Alcanza su
concentración máxima a las 3 hs (Tmax). Luego de su administración en dosis
repetidas, alcanza un estado estacionario a las 16 semanas. Se elimina después
de descomponerse en oligopéptidos y aminoácidos más pequeños y tiene un
tiempo de vida media estimado en 21 días. El peso corporal, la edad, el sexo
y la raza no parecen tener un impacto clínicamente signicativo en la exposi-
ción al fármaco.
Efectos adversos
En base al resultado de los estudios clínicos disponibles hasta la fecha, los
efectos adversos más frecuentes observados en pacientes tratados con adu-
canumab, son los denominados ARIA (Anormalidades radiológicas relacio-
nadas con el amiloide). Estos son hallazgos anormales que se detectan en la
resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral, y pueden presentarse como
edema cerebral o derrames en los surcos (ARIA-E), o como micro hemorragias
intracerebrales, que pueden estar acompañadas de depósitos de hemosideri-
na (ARIA-H). Se teoriza que su mecanismo de producción sería el daño en la
pared de los vasos secundario a la eliminación de Aβ, y que incrementaría la
permeabilidad cerebrovascular y el riesgo de hemorragia.
La mayoría de los pacientes que presentaron ARIA en los estudios clínicos
fueron asintomáticos, aunque un porcentaje pequeño experimentó síntomas
como cefaleas, mareos, alteraciones visuales o náuseas. Estos efectos adversos
se resuelven en 4 a 16 semanas y menos del 1% de los pacientes presentó
consecuencias graves debido a ARIA en los estudios clínicos. En relación a su
frecuencia, el ARIA-E fue el evento adverso más frecuente (35%), con una ma-
yor incidencia a dosis mayores y en portadores del gen ApoE4.
Otros efectos adversos reportados son cefalea (21%), caídas (15%) y diarrea
(9%).
26
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Contraindicaciones
No existen reportadas hasta la fecha.
Interacciones
No existen reportadas hasta la fecha.
Indicaciones y forma de uso
Actualmente el aducanumab está indicado en pacientes con deterioro cogni-
tivo leve y demencia leve, ambos debido a enfermedad de Alzheimer. Para que
el paciente sea candidato a tratamiento con aducanumab, además debe cum-
plir con los siguientes requisitos: tener un PET scan cerebral con PIB (marcador
de proteína Aβ) positivo o biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR)
compatibles; una puntuación mayor o igual a 21 en el Mini mental State Exa-
mination (MMSE) o mayor o igual a 17 en el Montreal Cognitive Assessment
(MoCA); no debe estar presentando condiciones cardio o cerebrovasculares
agudas, cáncer activo, ni debe estar anticoagulado o presentar una coagulo-
patía y debe estar psiquiátricamente estable.
La administración de aducanumab se realiza en forma de infusiones endove-
nosas mensuales que se realizan a lo largo de 1 hora. Su titulación se inicia
con una dosis de 1 mg/kg los primeros dos meses, 3 mg/kg los meses tres y
cuatro, 6 mg/kg los meses quinto y sexto, llegando a 10 mg/kg que es la dosis
recomendada a partir del séptimo mes. Esta titulación apunta a minimizar el
riesgo de ARIA.
Monitoreo y precauciones
El monitoreo recomendado incluye: RMN de cerebro un año antes de la prime-
ra infusión, antes de la 5ta (previo a iniciar 6 mg/kg), 7ma (previo a iniciar 10
mg/kg) y 12va infusión (luego de 6 dosis de 10 mg/kg). Se puede considerar
una RMN adicional antes de la 10ma infusión, en especial en portadores de
ApoE4. Además, se debe indicar una RMN adicional en cualquier momento del
tratamiento ante síntomas sugestivos de ARIA, tales como cefalea, vómitos/
náuseas, confusión, mareos, alteraciones visuales, alteraciones en la marcha,
pérdida de la coordinación, temblor, convulsiones o deterioro cognitivo signi-
cativo de inicio agudo.
Si el paciente presenta ARIA sintomático, o asintomático moderado o severo,
se debe interrumpir el tratamiento. El mismo puede reiniciarse luego de la re-
solución de ARIA, solo si los síntomas presentados no fueron severos.
27
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Controversias
Si bien el aducanumab demostró ecacia en la remoción de placas Aβ, los es-
tudios clínicos realizados hasta la fecha no lograron vericar una clara corre-
lación entre ese mecanismo y una mejoría clínica. Por otro lado, los estudios
de fase 3 realizados (ENGAGE, EMERGE) arrojaron resultados contradictorios
sobre la ecacia clínica del aducanumab.
Los resultados opuestos de estos ensayos son la principal controversia sobre
la aprobación de aducanumab, a la que se le suma la preocupación por su alto
costo y su seguridad, por la frecuente y ya mencionada incidencia de ARIA.
En este contexto, aducanumab recibió la aprobación acelerada de la FDA, una
aprobación provisional para medicamentos dirigidos a enfermedades graves
que parecen tener ventajas considerables sobre el tratamiento actual, criti-
cada por muchos expertos. Este tipo de aprobaciones requiere un ensayo de
conrmación para vericar su ecacia.
Actualmente se están llevando a cabo estudios clínicos de fase 3b y fase 4, con el
objetivo de evaluar la seguridad y ecacia de aducanumab en la práctica clínica.
En el momento de terminar de escribir este capítulo, se acaba de emitir un
comunicado de prensa mostrando resultados positivos en un estudio de fase
3 del lecanemab, un medicamento modicador de la enfermedad basado en
la hipótesis amiloide, que retrasó la progresión de la enfermedad en un 30%
de los pacientes en comparación con placebo. ¿Terminará siendo aprobado
por los entes regulatorios? ¿Terminará siendo clínicamente efectivo y seguro?
¿Terminará demostrando ser costo-efectivo? El tiempo y la ciencia nos darán
la respuesta en la próxima edición de este libro.
Tabla 1. Características farmacocinéticas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa y
de la memantina
Fármaco Unión
a proteínas Metabolismo Vida media
(horas)
Donepezilo 96% CYP 2D6 y 3A4CYP 2D6 y 3A4 70
Rivastigmina (vía oral) 40% Hidrólisis 1,5
Rivastigmina (parche) 40% Hidrólisis 1-2
Galantamina 18% CYP 2D6 y 3A4 7
Galantamina
(liberación prolongada) 18% CYP 2D6 y 3A4 7
Memantina 45% Escaso MTB hepático
Excreción renal inalterada (57-82%) 60-80
Memantina
(liberación prolongada) 45% Escaso MTB hepático
Excreción renal inalterada (57-82%) 60-80
MTB: metabolismo
28
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
Volver al índice
Tabla 2. Posología de los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina
Fármaco Dosis
inicial
Cada cuánto
aumentar
Dosis
terapéutica
Dosis
máxima Posología Mecanismo
de acción
Donepezilo 5
mg/día 4 semanas 10 mg/día 10
mg/día
1 toma
diaria (noc-
turna, con o
sin alimento)
Inhibición de
AChE
Rivastigmina
(vía oral)
1.5
mg/día 4 semanas 3 mg/día 6 mg/día
2 tomas
diarias (con
alimento) 1
vez al día
Inhibición de
AChE
Inhibición de
BuCE
Rivastigmina
(parche) 5 cm24 semanas 10 cm215 cm21 parche
diario
Inhibición
de AChE
Inhibición de
BuCE
Galantamina 4 mg/día 4 semanas 8 mg/día 12 mg/día
2 tomas
diarias (con
alimento)
Inhibición de
AChE
Modulación
nicotínica
Galantamina
(liberación
prolongada)
8 mg/día 4 semanas 16 mg/día 24 mg/día
1 toma
diaria (con
alimento)
Inhibición de
AChE
Modulación
nicotínica
Memantina 5 mg/día 1 semana 10 mg/día 20 mg/día
1 o 2 tomas
diarias*
(con o sin
alimentos)
Antagonismo
NMDA
Memantina
(liberación
prolongada)
7 mg/día 1 semana 14 mg/día 28 mg/día 1 toma
diaria
Antagonismo
NMDA
ACE: Acetilcolinesterasa; BuCE: Butirilcolinesterasa; NMDA: N-metil-D-aspartato
* excepto para la dosis inicial de 5 mg, que se administra en única toma.
29
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
1. American Psychiatric Association. DSM-5. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales. Edi-
torial Panamericana; 2014.
2. Anderson IM, McAllister-Williams RH. Fundamentals of clinical psychopharmacology. 4ta edición. CRC Press,
Taylor & Francis Group; 2016.
3. Benkert O, Hippius H. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 11 Auage. Springer; 2017.
4. Berk C, Sabbagh M. Broader considerations of higher doses of donepezil in the treatment of mild, mode-
rate, and severe Alzheimer's disease. Int J Alzheimers Dis. 2012:707468.
5. Beshir SA, Aadithsoorya AM, Parveen A, Goh SSL, Hussain N, Menon VB. Aducanumab Therapy to Treat
Alzheimer's Disease: A Narrative Review. Int J Alzheimers Dis. 2022 Mar 9;2022:9343514.
doi: 10.1155/2022/9343514. PMID: 35308835; PMCID: PMC8926483
6. Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M & Holt FE: Rivastigmine for Alzheimer's disease. Cochrane
Database Syst Rev. 2009; CD001191.
7. Birks J & Harvey RJ: Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009;
CD001190.
8. Bleich S, Römer K, Wiltfang J, Kornhuber J. Glutamate and the glutamate receptor system: a target for drug
action. Int J Geriatr Psychiatry. 2003; 18 (Suppl 1): S33-40.
9. Corey-Bloom J, Anand R, et al. A randomized trial evaluating the ecacy and safety of ENA 713 (rivastig-
mine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer´s
disease. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998; 1: 55-65.
10. Coey CE, Cummings JL. Textbook of Geriatric Neuropsychiatry. 2da edición. Washington: American Psy-
chiatric Press; 2000.
11. Cummings JL, Back C. The cholinergic hypothesis of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer´s disease.
Am J Geriatr Psychiatry. 1988; 6 (2 Suppl 1): S64-78.
12. Cummings JL, Mega MS. Neuropsychiatry and Behavioural Neuroscience. Oxford: Oxford University Press;
2003.
13. Cummings J, Aisen P, Apostolova LG, Atri A, Salloway S, Weiner M. Aducanumab: Appropriate Use Re-
commendations. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):398-410.
doi: 10.14283/jpad.2021.41. PMID: 34585212; PMCID: PMC8835345
14. Drug Facts and Comparisons. Pocket version - Central Nervous System Agents. St. Louis, Missouri: Wol-
ters Kluwer Health; 2009.
15. Erkinjuntti T, Kurz A, et al. Ecacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer´s disease
combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002; 359: 1283-1290.
16. Farlow M. Do cholinesterase inhibitors slow progression of Alzheimer´s disease? Int J Clin Pract. 2002;
(suppl. 127): 37-44.
17. Gortelmeyer R, Erbler H. Memantine in the treatment of mild to moderate dementia syndrome. Drug
Research. 1992; 42 (II): 904-913.
18. Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA. Alzheimer disease in the US population: preva-
lence estimates using the 2000 census. Arch Neurol. 2003; 60 (8): 1119-22.
19. Huang F y Fu Y. A review of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of galantamine, a reversi-
ble acetylcholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease, in healthy subjects and patients.
Curr Clin Pharmacol. 2010 May;5(2):115-24.
20. Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer´s
disease. Neurochem Int. 2004; 45 (5): 583-595.
21. Jacobson SA. Clinical Manual of Geriatric Psychopharmacology. 2da edición. American Psychiatric Publi-
shing; 2014.
30
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
22. Janicak PG, Marder SR, Pavuluri MN. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. 5ta edición. Lip-
pincott Williams & Wilkins; 2011.
23. Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR, Pendlebury WW, Davis CS, Gracon SI. A 30-week randomized con-
trolled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer´s disease. JAMA. 1994; 271 (1): 985-991.
24. Labbate LA, Fava M, Rosenbaum JF, Arana GW. Handbook of Psychiatric Drug Therapy. 6ta edición. Phila-
delphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
25. Lockhart IA, Mitchell SA & Kelly S: Safety and tolerability of donepezil, rivastigmine and galantamine
for patients with Alzheimer's disease: systematic review of the 'real-world' evidence. Dement Geriatr Cogn
Disord. 2009; 28:389-403.
26. Loy C & Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Cochrane
Database Syst Rev. 2006; CD001747.
27. Massoud F & Gauthier S. Update on the Pharmacological Treatment of Alzheimer´s Disease. Current
Neuropharmacology. 2010; 8: 69-80.
28. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of
dementia with Lewy bodies: Third report of the DLB consortium. Neurology. 2005; 65 (12): 1863-1872.
29. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of demen-
tia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Associa-
tion Workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer´s disease. Alzheimers Dement. 2011; 7 (3): 263-269.
30. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic
Reviews. 2006; 2: CD003154. DOI: 10.1002/14651858. CD003154.pub5
31. Mesulam M, Geula C. Butyrilcholinesterase reactivity dierentiates the amyloid plaques of aging from
those of dementia. Ann Neurol. 1994; 36: 722-727.
32. Patel L, Grossberg GT. Combination therapy for Alzheimer's disease. Drugs Aging. 2011 Jul 1;28(7):539-46.
33. Procyshyn RM, Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeries JJ. Clinical handbook of Psychotropic Drugs. 21ta edición
revisada. Hogrefe & Huber Publishers; 2015.
34. Richly P, Manes F, Bustin J. Depression in Alzheimer´s disease. En: Kanner AM, editor. Depression in Neuro-
logic Disorders. Diagnosis and Management. EE. UU.: Willey-Blackwell; 2012.
35. Robert P. Understanding and Managing Behavioural Symptoms in Alzheimer´s Disease and Related De-
mentias: Focus on Rivastigmine. Curr Med Res Opinion. 2002; 18 (3): 156-171.
36. Rogers SL, Friedho LT. The ecacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer´s disease: result
of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. The Donepezil Study Group. De-
mentia. 1996; 7 (6): 293-303.
37. Rogers SL, Farlow MR, et al. A 24-week, double-bind, placebo-controlled trial of Aricept in patients with
Alzheimer´s disease. Neurology. 1998; 50: 136-145.
38. Schatzberg AF, DeBattista Ch. Manual of Clinical Psychopharmacology. 8a edición. American Psychiatric
Publishing; 2015.
39. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: the prescriber’s guide. 4ta edición. Nueva York: Cambridge
University Press; 2011.
40. Tariot PN, Solomon PR, et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD.
Neurology. 2000; 54: 2269-2276.
41. Tisher A & Arash S. “A comprehensive update on treatment of dementia”. Seminars in neurology. Vol. 39.
No. 02. Thieme Medical Publishers; 2019.
42. Vaz, Miguel, et al. "Role of Aducanumab in the Treatment of Alzheimer’s Disease: Challenges and Oppor-
tunities". Clinical Interventions in Aging 17 (2022): 797.
43. Watkins PB, Zimmerman HJ, Knapp MJ, Gracon SI, Lewis KW. Hepatotoxic eects of tacrine administra-
tion in patients with Alzheimer´s disease. JAMA. 1994; 271 (13): 992-998.
31
Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
44. Wilcock G, Mobius HJ, Stoer A, the MMM 500 group. A double-blind, placebo-controlled multicentre
study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol. 2002; 17:
297-305.
45. Winblad B, Poritis N. Memantine in Severe Dementia: Results of the M-Best Study Benet and Ecacy in
Severely Demented Patients During Treatment With Memantine. Int J Geriatr Psychiatry. 1999; 14: 135-146.
Volver al índice
